梁斌，李蘭，魏東

(成都市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，四川 成都 610000)

2019年國際糖尿病聯(lián)盟公布目前中國糖尿病患者約1.164億，是全世界糖尿病患者最多的國家[1]，其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)占95%以上[2]。肥胖和超重人群的糖尿病患病率顯著增加，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)<25 kg/m2、25 kg/m2≤BMI<30 kg/m2、BMI≥30 kg/m2人群的糖尿病患病率分別為7.8%、的15.4%、21.2%[2]。目前，糖尿病患者血糖達標(biāo)率仍較低，部分降糖藥物存在體重增加、低血糖等副作用，會促進代謝綜合征的進展進而導(dǎo)致心血管疾病風(fēng)險增加[3]。胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1RA)通過促進胰島素分泌，抑制胰高血糖素發(fā)揮降糖作用，且這種降糖作用具有血糖依賴性，使低血糖風(fēng)險減小，同時還具有減緩胃排空、降低體重、降低心血管及腎臟的負擔(dān)等優(yōu)勢[4-7]。聚乙二醇洛塞那肽(PEX-168)是江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司自主研制的原創(chuàng)藥物，是在一種隸屬于GLP-1RA的艾塞那肽的化學(xué)結(jié)構(gòu)上進行氨基酸改造并經(jīng)聚乙二醇化修飾而成[8]。經(jīng)修飾后的PEX-168在體內(nèi)與GLP-1RA有相似的降糖療效及降糖機制，并且降解減慢，作用時間及給藥間隔均延長，給藥次數(shù)減少，患者依從性增加[9]。本研究擬觀察連續(xù)注射PEX-168 聯(lián)合二甲雙胍治療36周的療效和安全性，為臨床注射該藥提供更多的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2018年6月至2019年3月于成都市第二人民醫(yī)院門診及住院的2型糖尿病患者124例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)符合2017年版《中國2型糖尿病防治指南》糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；(3)入組前降糖方案為：口服多種降糖藥(兩種及以上)或口服藥聯(lián)合胰島素，治療方案持續(xù)3個月以上；(4)入組時6.5%≦糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)≦8.0%；(5)19 kg/m2≦BMI≦35 kg/m2；(6)自愿參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1型及其他特殊類型糖尿?。?2)孕婦或哺乳期婦女；(3)合并有嚴重心腦血管疾??；(4)肝腎功異常，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)或谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)≥2倍正常上限、腎小球濾過率估算值(estimated glomerular filtration rate，eGFR)≦30 mL/min)；(5)甲狀腺髓樣癌，甲狀腺髓樣癌家族史，多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征2型；(6)急性胰腺炎及病史者。經(jīng)知情同意后，研究對象自愿參與研究，并簽署知情同意書，研究過程中可隨時退出。退出標(biāo)準(zhǔn)：(1)出于安全性考慮，研究者認為患者不宜繼續(xù)參加研究，如患者懷孕、發(fā)生嚴重不良事件、血糖控制不良等；(2)患者主動要求退出；(3)患者違背試驗方案(包括依從性差)；(4)失訪者。

1.2 研究方法

研究分組：入組患者通過隨機數(shù)字表法隨機分為實驗組和對照組，每組各62例。研究藥物：PEX-168(0.2 mg/支)，孚來美江蘇豪生藥業(yè)集團有限公司)。干預(yù)方法：(1)實驗組：若原方案中有二甲雙胍，保留二甲雙胍，停用其他降糖藥物，加用0.2 mg PEX-168，每周1次，腹部皮下注射；(2)對照組：繼續(xù)原有方案。隨訪周期：入組時，干預(yù)后4周、12周、36周。

1.3 評價指標(biāo)

(1)人口學(xué)資料：入組時登記患者年齡(歲)、性別、糖尿病病程(年)，詳細降糖治療方案，每次隨訪測量身高、體重、腰圍，計算BMI。(2)療效指標(biāo)：每次隨訪檢測空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、餐后2小時血糖(2 h postprandial plasma glucose，2 h PPG)、甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)；分別于入組時、干預(yù)后12周、干預(yù)后36周檢測HbA1C。(3)安全性及耐受性指標(biāo)：每次隨訪檢測肝腎功能[ALT、AST、肌酐(creatinine，Cr)、eGFR]，記錄用藥過程中患者的胃腸道反應(yīng)、過敏情況、低血糖情況。胃腸道反應(yīng)包括：惡心、嘔吐、腹瀉、納差、胃部不適/胃脹、腹部不適/腹脹、呃逆等，出現(xiàn)上述癥狀中1種及以上，即記錄為存在胃腸道反應(yīng)。低血糖診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：血糖水平≤3.9 mmol/L。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

實驗組完成隨訪56例，其中2例失訪，2例因血糖控制欠佳退出，2例因無法耐受胃腸道反應(yīng)退出；對照組完成隨訪58例，4例均為失訪。

2.1 基線資料比較

實驗組和對照組在年齡、性別構(gòu)成比、糖尿病病程、血糖、BMI、腰圍、血脂、肝功、腎功及降糖藥種類、二甲雙胍用量、胰島素用量上比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 兩組治療前后療效指標(biāo)比較

(1)治療4周后：實驗組的2 h PPG、TG、LDL-C較基線明顯下降低(P<0.05)，實驗組的2 h PPG、TG、TC、LDL-C低于對照組(P<0.05)。實驗組的FPG、BMI、腰圍、TC、HDL-C較基線無明顯變化(P>0.05)，實驗組的FPG、BMI、腰圍、HDL-C與對照組無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。對照組各項指標(biāo)較基線均無明顯變化(P>0.05)。(2)治療12周后：實驗組的HbA1C、FPG、2 h PPG、BMI、腰圍、TG、TC、LDL-C較基線明顯降低(P<0.05)，實驗組的HbA1C、FPG、2 h PPG、BMI、腰圍、TG、TC、LDL-C低于對照組(P<0.05)。實驗組的HDL-C較基線無變化(P>0.05)。實驗組的HDL-C與對照組無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。對照組各項指標(biāo)較基線均無明顯變化(P>0.05)。(3)治療36周后：實驗組的HbA1C、FPG、2 h PPG、BMI、腰圍、TG、TC、LDL-C較基線下降低(P<0.05)，實驗組的HbA1C、FPG、2 h PPG、BMI、腰圍、TG、TC、LDL-C低于對照組(P<0.05)。實驗組的HDL-C較基線無變化(P>0.05)。實驗組的HDL-C與對照組無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。對照組各項指標(biāo)較基線均無明顯變化(P>0.05)。見表2。

2.3 兩組治療前后安全性指標(biāo)及耐受性比較

實驗組與對照組治療前與治療后肝腎功能未見明顯改變(P>0.05)。實驗組最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)(15例)，其中2例不能耐受退出研究，其余患者未經(jīng)特殊處理，癥狀隨用藥時間延長自行改善。實驗組2例發(fā)生輕微局部皮膚過敏，隨治療時間延長，自行緩解。實驗組未出現(xiàn)低血糖。對照組出現(xiàn)低血糖的患者，降糖方案均為口服藥聯(lián)合胰島素。見表3。

表1 兩組基線資料比較

表2 兩組治療前后療效指標(biāo)比較

表3 兩組治療前后安全性指標(biāo)及耐受性比較

3 討論

人體進餐后回腸和結(jié)腸的L細胞會分泌一種腸促胰素胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)，可促進胰島素分泌，而T2DM患者GLP-1分泌明顯受損[10]。GLP-1RA的氨基酸序列與內(nèi)源性GLP-1相似，但降解更慢，作用時間延長，可有效控制血糖水平[11]。同時既往研究[12-13]已證實，GLP-1RA可通過增加葡萄糖依賴性胰島素分泌，減少胰高血糖素分泌、肝糖原輸出和食物吸收，減重后改善胰島素敏感性等多方面降糖。本研究發(fā)現(xiàn)，PEX-168聯(lián)合二甲雙胍與多種口服藥或聯(lián)合胰島素的降糖方案相比，治療4周后，2 h PPG實驗組較對照組明顯下降，治療12周及36周后，HbA1C、FFG及2 h PPG較對照組均明顯下降，且無低血糖發(fā)生，提示0.2 mg每周1次的PEX-168聯(lián)合二甲雙胍能安全有效降糖，且方案更簡單，患者依從性更好，與既往研究結(jié)果一致[14-15]。

GLP-1RA作用于下丘腦攝食中樞及胃腸道迷走神經(jīng)，可抑制食欲、減緩胃排空，從而減輕體重[16-17]。本研究發(fā)現(xiàn)PEX-168聯(lián)合二甲雙胍治療12周及36周后，患者BMI及腰圍較基線及對照組明顯下降，提示PEX-168可改善肥胖，尤其是腹型肥胖。一項隨機雙盲試驗[14]發(fā)現(xiàn)0.2 mg PEX-168聯(lián)合二甲雙胍治療12周后可分別降低糖尿病患者的TG和LDL-C 0.77 mmol/L和0.51 mmol/L。本研究發(fā)現(xiàn)，PEX-168聯(lián)合二甲雙胍治療4周后TG和LDL-C較基線明顯下降，治療12周及36周后TG、TC和LDL-C較基線及對照組均明顯下降，提示PEX-168聯(lián)合二甲雙胍可有效地改善T2DM患者的血脂譜。PEX-168減輕體重、改善血脂異常，能在降糖獲益以外，有效地改善T2DM的代謝綜合征，從而降低T2DM心腦血管事件的風(fēng)險。

用藥早期最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，隨著用藥時間的延長，胃腸道反應(yīng)逐漸減輕，并且胃腸道不良反應(yīng)呈明顯劑量依賴性[14，18]，但本研究為單劑量用藥，未觀察不同劑量的副反應(yīng)情況。GLP-1RA降糖作用具有血糖依賴性，單用幾乎不會出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，與磺脲類藥物聯(lián)用，低血糖發(fā)生率為0%～14.5%[19]。本研究中，PEX-168與二甲雙胍聯(lián)合降糖，無低血糖發(fā)生。但既往報道[20]指出GLP-1RA會出現(xiàn)注射部位反應(yīng)，常見于阿必魯肽和艾塞那肽緩釋劑。本研究發(fā)現(xiàn)注射PEX-168后，2例病人出現(xiàn)注射部位過敏，但隨治療時間延長，自行緩解。整體而言，注射PEX-168的安全性及耐受性較良好。

綜上，對于降糖方案復(fù)雜且存在代謝綜合征的T2DM患者，PEX-168聯(lián)合二甲雙胍可安全且有效地控制血糖，同時可減輕體重、改善血脂譜，且PEX-168僅需每周皮下注射一次，患者依從性較好。