逯麗麗,韓 溦,郝 芳

0 引言

糖尿病是心血管疾病(Cardiovascular disease,CVD)的獨立危險因素,約65%的糖尿病患者死于CVD。2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者進行降糖藥物治療的同時，易出現(xiàn)動脈粥樣硬化性心血管疾病(Atherosclerotic CVD,ASCVD)、心力衰竭(Heart failure,HF)、腎臟疾病等，從而增加了發(fā)生主要不良心血管事件(Major adverse cardiovascular events,MACE)的風險。因此，目前降糖治療都會進行心血管風險的評估試驗,以確保不會增加T2DM患者的心血管風險。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白-2(Sodium-glucose cotransporter 2,SGLT-2)抑制劑類藥物是較為新型的治療T2DM的藥物,為糖尿病患者提供了新的選擇,近年臨床研究顯示,SGLT-2抑制劑對CVD有良好的預防作用[1],可降低腎病風險,給T2DM患者帶來了新的希望。本文詳細梳理了目前在我國批準上市并進入國家醫(yī)保目錄的3種SGLT-2抑制劑(恩格列凈、卡格列凈和達格列凈)的臨床數(shù)據(jù),對SGLT-2抑制劑預防T2DM患者CVD和腎病的臨床療效和安全性,以及不同的SGLT-2抑制劑對心血管收益和風險之間的異同進行綜述,為臨床全面了解并合理使用此類藥物提供參考。

1 SGLT-2抑制劑的作用機制

SGLT-2抑制劑通過抑制腎臟近端小管中的SGLT-2共轉(zhuǎn)運體，阻止葡萄糖在腎臟被重吸收,促進腎臟排出葡萄糖,導致血糖水平降低。SGLT-2抑制劑不通過刺激胰腺B細胞功能起作用,因此即使B細胞功能降低或喪失后,SGLT-2抑制劑類藥物依然能夠起到降糖作用[2]。

SGLT-2抑制劑類藥物減少MACE的確切機制目前尚不完全清楚,有研究顯示，SGLT-2抑制劑類藥物通過滲透利尿,能適度降低血壓,減少心臟前、后負荷,有效緩解甚至逆轉(zhuǎn)左心室肥厚,降低心臟左心室整體縱向應變,從而起到心血管保護作用。此外,通過抑制SGLT-2共轉(zhuǎn)運體,SGLT-2抑制劑每天通過腎臟排出60～100 g葡萄糖,導致體重減輕[3],改善肥胖,從而起到降低心血管疾病風險的保護作用。

2 3種SGLT-2抑制劑的心血管保護作用

多項研究結(jié)果顯示,SGLT-2抑制劑類藥物在降糖同時有心血管保護作用,顯著減低T2DM患者的MACE發(fā)生率,同時SGLT-2抑制劑使心衰患者的住院率降低[4-6],這是目前其他種類降糖藥物都不具備的獨特藥理作用。

恩格列凈于2019年11月8日獲批在我國上市使用,用于改善T2DM患者的血糖控制。評估恩格列凈降低心血管疾病風險的EMPA-REG OUTCOME研究，最先發(fā)現(xiàn)該類藥物可以帶來心血管保護的作用,能夠顯著降低心血管疾病死亡風險。EMPA-REG OUTCOME研究歷時3.1年,納入了7 028例糖尿病合并CVD的受試者，評估了對非致命性心肌梗死(Myocardial infarction,MI)或非致命性腦卒中患者心血管疾病發(fā)病率和死亡率的影響[4]。

卡格列凈于2018年7月12日獲批在我國上市使用,用于改善成人T2DM患者的血糖控制。評估卡格列凈降低心血管疾病風險的CANVAS(Canaglifozin Cardiovascular Assessment Study)研究的結(jié)果指出，卡格列凈能降低T2DM患者的MACE(心血管死亡、非致命性MI和非致命性中風)的風險。CANVAS方案包括2009年的CANVAS試驗和2014年的CANVAS-R試驗，共有10 142例T2DM和高心血管疾病風險患者(其中72.2%的患者有ASCVD病史,14.1%的患者存在既往HF史)，進行了至少188.2周的評估觀察[5],旨在評價卡格列凈治療T2DM和HbA1c≥7%的患者時，在復合心血管死亡、非致命性MI或非致命性腦卒中的安全性和有效性。

達格列凈于2017年3月13日獲批在我國上市使用,評估達格列凈降低心血管疾病風險的DECLARE-TIMI58研究指出達格列凈能明顯降低心血管疾病死亡、非致命性MI或非致命性腦卒中的風險[6]。該研究觀察時間的中位數(shù)為4.2年。研究納入了17 160例患者,針對主要的安全結(jié)果復合MACE(心血管死亡、MI或缺血性腦卒中)和有效性結(jié)果下的復合MACE。

因此，很多糖尿病的臨床指南都將SGLT-2抑制劑類降糖藥列為糖尿病治療的一線藥物,糖尿病合并心血管疾病高危因素患者的首選用藥,糖尿病合并腎臟疾病的推薦用藥。

3 3種SGLT-2抑制劑在防治CVD疾病作用的異同

研究表明,3種SGLT-2抑制劑都可以降低心血管原因的復合死亡率[4],其中恩格列凈組心血管原因的復合死亡率降低了14%(P<0.001),絕對率為10.5%,而安慰劑組為12.1%(HR=0.86,95%CI:0.74～0.99)?？ǜ窳袃襞c安慰劑相比,能明顯降低心血管死亡、非致命性MI或非致命性腦卒中的風險(HR=0.86,P<0.001),在T2DM合并CVD的受試者中,服用卡格列凈與安慰劑相比,能使心血管死亡、非致命性MI和非致命性腦卒中的風險下降18%[5]。達格列凈組MACE的絕對風險比安慰劑組降低了2.6%(15.2%vs.17.8%,P=0.039),心血管死亡風險降低18%(P=0.029 4)[6]。

雖然3種SGLT-2抑制劑使整體MACE風險降低,但對MACE的單獨指標評估中,3種SGLT-2抑制劑顯示的結(jié)果并不一致,恩格列凈(4.8%)與安慰劑(5.4%)相比，對MI的降低沒有統(tǒng)計學意義[4],發(fā)生致命性腦卒中的差異無統(tǒng)計學意義(0.3%vs.0.5%,HR=0.72,95%CI:0.33～1.55,P=0.40),在預防短暫性腦缺血發(fā)作上也沒有統(tǒng)計學意義(HR=1.05,95%CI:0.82～1.35,P=0.87)[7],在有T2DM和冠狀動脈旁路移植術(shù)病史的受試者中[8],與安慰劑相比,沒有觀察到對MI或中風風險相關(guān)的差異(HR=0.50,95%CI:0.32～0.77)?？ǜ窳袃舻腃ANVAS 研究發(fā)現(xiàn)，卡格列凈使出血性腦卒中風險(HR=0.43,95%CI:0.20～0.89)明顯減少,但是對缺血性腦卒中(HR=0.95,95%CI:0.74～1.22)[9]則無明顯減少。而達格列凈未對MACE的單獨指標進行評估。

恩格列凈組T2DM合并HF受試者HF風險和HF住院率(Hospitalization for heart failure,HHF)得到顯著改善,受試者HHF降低了35%(P<0.002),而T2DM合并冠狀動脈旁路移植術(shù)的受試者服用恩格列凈后[8-10],心血管死亡風險降低了48%(HR=0.52,95%CI:0.32～0.84),HF的風險降低了50%?？ǜ窳袃舻腃ANVAS試驗也揭示了在T2DM合并HF患者中對HF的獲益[11],與安慰劑相比,卡格列凈能降低T2DM合并HF患者HHF的發(fā)生率(4.9%vs.5.8%,P=0.005),使HF的絕對風險降低了1.9%(8.6%vs.10.5%,P=0.046)[12]。研究顯示，HHF風險的下降與卡格列凈的劑量無關(guān)(100 mg與安慰劑:HR=0.82,95%CI:0.65～1.03;300 mg與安慰劑:HR=0.82,95%CI:0.65～1.03)。達格列凈的DAPA-HF研究首次發(fā)表關(guān)于SGLT-2抑制劑在無糖尿病的HF患者中使用的結(jié)果,達格列凈導致HF的風險降低30%(P<0.000 1)[13],并可以減少HF患者的死亡和住院率,達格列凈降低心血管疾病風險的作用與是否存在T2DM史無關(guān)。同時,T2DM合并HF患者心血管死亡或HF比例降低了26%(P<0.000 1)。

對血壓與體重的影響:與安慰劑比較,服用卡格列凈的患者HbA1c平均降低0.58%,體重平均降低1.60 kg,收縮壓、舒張壓平均降低3.93、1.39 mmHg(P<0.001)[5]。達格列凈使HbA1c降低了0.42%(95%CI:0.40～0.45),體重減輕1.8 kg(95%CI:1.7～2.0),收縮壓、舒張壓平均降低2.7、0.7 mmHg(95%CI=2.4～3.0、0.6～0.9)[6]。恩格列凈未顯示相關(guān)數(shù)據(jù)。

4 3種SGLT-2抑制劑在防治腎臟疾病之間的異同

有報道，1 020例T2DM合并腎臟疾病患者中，服用恩格列凈的受試者降低腎臟終點事件風險達39%,心血管疾病死亡風險降低了29%(HR=0.71,95%CI:0.52～0.98),全因死亡風險降低了24%(HR=0.76,95%CI:0.59～0.99),HHF風險降低了39%(HR=0.61,95%CI:0.42～0.87),全因住院風險降低了19%(HR=0.81,95%CI:0.82～0.92),證明了恩格列凈在腎病患者中的臨床應用潛力[10]。

卡格列凈的CANVAS研究結(jié)果表明,服用卡格列凈的T2DM合并腎臟疾病患者出現(xiàn)蛋白尿的比例也有所下降(HR=1.70，95%CI:1.51～1.91)[9]。2019年關(guān)于卡格列凈的CREDENCE 研究顯示，卡格列凈具有腎臟保護作用，可縮短血清肌酐加倍的時間,降低T2DM和糖尿病腎病患者終末期腎病(End-stage renal disease,ESRD)、心血管死亡和HF的風險[14-15]。該項研究推動了2019世界腎臟病大會將SGLT-2抑制劑類降糖藥推薦為治療糖尿病合并慢性腎臟病的最有效的藥物和首選用藥。該研究納入了4 401例患有T2DM、慢性腎臟疾病及出現(xiàn)蛋白尿的受試者,結(jié)果顯示,服用卡格列凈的患者終末期腎病發(fā)生時間、血清肌酐加倍時間、腎或CVD死亡的主要復合結(jié)果比接受安慰劑的患者低30%(HR=0.10,95%CI:0.59～0.82,P<0.001),主要復合結(jié)果的相對風險比接受安慰劑者低34%(HR=0.66,95%CI:0.53～0.81,P<0.001),ESRD的相對風險降低32%(HR=0.68,95%CI:0.54～0.86,P=0.002)。同時該研究還顯示，卡格列凈組受試者心血管死亡、MI或中風的風險較低(HR=0.80,95%CI:0.67～0.95,P=0.01),HHF也較低(HR=0.61,95%CI:0.47～0.80,P<0.001)。因此,卡格列凈獲批用于治療T2DM和糖尿病腎病合并白蛋白尿的患者,可降低ESRD、心血管死亡、HHF和血清肌酐加倍的風險。

達格列凈的DECLARE腎終點研究是迄今規(guī)模最大、入組人群中腎功能接近正常比例最高(93%)的研究。研究結(jié)果顯示，達格列凈可降低腎臟終點事件風險達47%(HR=0.53,95%CI:0.43～0.66)。即使在腎功能正常的人群[eGFR≥90 ml/(min·1.73 m2)],依然能看到腎臟保護終點的顯著獲益,有效降低腎臟事件風險達50%,是迄今唯一以正常腎功能為主要人群實現(xiàn)腎臟事件風險降低的SGLT2抑制劑。因此，對于糖尿病合并高血壓患者，應盡早聯(lián)用達格列凈,盡早使心腎獲益。無論是在伴有動脈粥樣硬化性心血管疾病還是心血管危險因素的人群中,達格列凈均能顯著降低腎臟事件風險,分別為45%和49%。WCN2019公布的研究結(jié)果顯示，達格列凈單藥或者聯(lián)合沙格列汀使用,即使使用了RASI,依然能顯著降低尿白蛋白/肌酐(21%/38%),延緩eGFR下降2.35、2.44 ml/(min·1.73 m2)，提示達格列凈不僅可以有效降低腎臟終點事件,也可以有效降低尿白蛋白這個中間終點。

DAPA-CKD研究評估了達格列凈對慢性腎臟疾病、心血管或腎死亡進展的影響,由于研究結(jié)果具有非常顯著的療效,獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會決定可以提前終止研究[16],2019年8月,美國FDA為達格列凈延緩慢性腎臟病患者腎衰竭進展和預防心血管或腎臟死亡的研發(fā)授予了快速審批通道資格。DAPA-CKD研究結(jié)論一旦獲批,達格列凈將成為不限于糖尿病的治療慢性腎臟病的有效藥物,也將成為首個治療各種慢性腎臟病的降糖藥。DAPA-CKD研究也會成為慢性腎臟病和糖尿病臨床研究歷史上一個里程碑式的研究,因為這個研究,將直接推動慢性腎臟病指南的重新修訂。長期以來慢性腎臟病患者的治療選擇有限,尤其是不合并2型糖尿病的患者,達格列凈為慢性腎臟病患者的疾病管理帶來了希望。

5 正在進行的相關(guān)研究

SGLT-2抑制劑對心血管和腎臟展現(xiàn)出來的巨大潛力,促使研究人員開展了更多的研究,以揭示其對疾病單指標的作用。目前仍然有很多針對SGLT-2抑制劑對心血管作用的臨床試驗正在進行,以揭示其對各類不同的心血管疾病指標的作用,同時也有新的SGLT-2抑制劑上市。

有4個大型Ⅲ期臨床研究對恩格列凈在HF患者中的作用進行臨床評估。包括EMPERIAL-reduced對10 mg/d恩格列凈在312例HF射血分數(shù)降低的心衰(Heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)(EF≤40%)的患者進行為期12周的評估;EMPERIAL-preserved評估了納入315例EF>40%的HF患者，評估10 mg/d恩格列凈對運動能力的影響;對5 750例Ⅱ～Ⅳ級HF患者發(fā)生心血管死亡或HHF等心血管事件進行評估;對3 600例EF≤40%的患者和NT-proBNP升高的HF患者發(fā)生心血管死亡或HHF等心血管事件進行評估。

達格列凈的Ⅳ期臨床ELUCIDATE 研究(預計2020年7月完成),將測量90例T2DM和正常LVEF患者服用10 mg的達格列凈對24周內(nèi)心臟的影響。DELIVER研究(預計2021年6月完成)納入4 700例存在NT-proBNP水平升高的Ⅱ～Ⅳ級HFrEF患者,評估1次/d服用10 mg的達格列凈對心血管死亡或HHF的影響。DETERMINE-preserved 研究(預計2020年7月完成)納入400例有結(jié)構(gòu)性心臟病及NT-proBNP水平升高的患者,以評估服用10 mg達格列凈在第16周內(nèi)對6分鐘步行距離試驗的影響。研究達格列凈1次/d 10 mg的劑量是否能使血壓正常的T2DM合并LVH患者的LVH功能恢復正常的DAPA-LVH研究結(jié)果尚未公布。DEFINE-HF研究登記了263例Ⅱ～Ⅲ級HFrEF和NT-proBNP或BNP升高的患者,正在評估接受達格列凈或安慰劑的患者在改善NT-proBNP指標和生活質(zhì)量方面的平均差異。

5.1 埃格列凈 埃格列凈于2017年12月被FDA批準上市,用于改善T2DM成人血糖控制的飲食和運動輔助藥物。埃格列凈的主要心血管結(jié)果試驗是VERTIS-CV研究,該研究于2013年11月啟動,目前結(jié)果尚未公布。只有1項較?、蚱谂R床研究(MK-8835-042)顯示,埃格列凈使24 h平均收縮壓顯著下降,1 mg的埃格列凈平均下降2.71 mmHg,5 mg的埃格列凈平均下降3.73 mmHg,10 mg埃格列凈平均下降3.42 mmHg，與對照藥物氫氯噻嗪平均下降2.95 mmHg相比,差異無統(tǒng)計學意義(P=0.034,P=0.010,P=0.012,P=0.024)[17],并不優(yōu)于目前在我國已上市的3個藥物。

5.2 索格列凈 索格列凈是SGLT-1和SGLT-2的雙重抑制劑，目前相關(guān)的研究結(jié)果不多。許多研究正在評估索格列凈對CVD的影響,包括SOLOIST-WHF(預計2021年1月完成),SCORED(目標完成日期2022年3月),以及“Safety,tolerability and pharmacodynamic activity of sotaglifozin in hemodynamically stable patients with worsening heart failure”研究(預期2020年11月完成)。

6 討論

SGLT-2抑制劑是一種新型降糖藥物,不僅降糖效果顯著,而且對心血管結(jié)果也有良好的影響。因此，ADA指南建議使用SGLT-2抑制劑作為糖尿病患者降低心血管并發(fā)癥的降糖藥物。在2018年的ADA指南中,除了利拉魯肽之外,SGLT-2抑制劑推薦作為T2DM合并ASCVD患者單用二甲雙胍未達到足夠血糖控制的首選替代治療藥物。在2019年美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會指南建議使用SGLT-2抑制劑和二甲雙胍治療患有T2DM和ASCVD的成年人。

SGLT-2抑制劑能延緩CVD風險和腎臟疾病進展,減少MACE的影響,大部分此類藥物都有類似效果,但對諸如MI、中風等單指標的影響，只有在卡格列凈的CANVAS試驗中這些結(jié)果具有統(tǒng)計學意義。SGLT-2抑制劑的一個重要發(fā)現(xiàn)是，無論之前是否存在HF既往史,SGLT-2抑制劑都可以降低HHF風險,減少HHF。但目前缺乏對HF各功能指標、腎臟功能各指標的影響評估,這也是目前大部分臨床試驗正在試圖揭示的數(shù)據(jù),充分了解SGLT-2抑制劑對HF和腎臟功能單指標的影響,有利于醫(yī)生針對患者的不同疾病狀態(tài)實現(xiàn)精準用藥和個體化用藥。

SGLT-2抑制劑耐受性良好,但可能會增加生殖器真菌感染和糖尿病酮癥酸中毒的風險。雖然真菌感染風險增加,但目前臨床研究發(fā)現(xiàn)其患病率很低,而且可以通過宣教和有效預防來減少生殖器真菌感染的風險。糖尿病酮癥酸中毒是SGLT-2抑制劑的另一個主要的不良反應。 SGLT-2抑制劑可以通過增加胰高血糖素的分泌、降低胰島素濃度和促進脂解來增加內(nèi)源性酮生成。對糖尿病酮癥酸中毒的預防可以通過加強患者對糖尿病酮癥酸中毒相關(guān)的體征和癥狀的認知教育來避免。

SGLT-2抑制劑的大型臨床數(shù)據(jù)表明,此類藥物具有不同于其他類降糖藥物的優(yōu)勢,目前研究也顯示,其對非T2DM患者的心血管結(jié)果有益。目前正在進行中的臨床研究有望提供更多的數(shù)據(jù),以進一步支持這些藥物在T2DM或非T2DM患者中的應用,以降低心血管風險。