張亦超 胡航 錢群 丁召

Debray等[1]于1964年報(bào)道了1例反復(fù)腸梗阻、小腸多發(fā)潰瘍性狹窄、激素治療有效的病例，并排除了克羅恩病或其他炎癥性腸病的可能性，首次將該疾病命名為隱源性多灶性潰瘍性狹窄性小腸炎(CMUSE)。Jeffries等[2]納入了4例癥狀相似的病人，手術(shù)治療后病檢發(fā)現(xiàn)均為慢性潰瘍性非肉芽腫性炎癥。此后，該類疾病的報(bào)道逐漸增多，以法國(guó)、美國(guó)、韓國(guó)、日本為主，發(fā)病人群年齡集中于20～40歲，潰瘍位置通常位于空腸和回腸近端[3]。目前，雙氣囊電子小腸鏡檢查及術(shù)后病檢相較于其他輔助檢查更為準(zhǔn)確，但該疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍不明確，常存在誤診或漏診情況，迄今為止全世界關(guān)于CMUSE的報(bào)道不足百例。我院收治CMUSE病人8例，結(jié)合文獻(xiàn)，從臨床癥狀、輔助檢查及治療方式等方面對(duì)該病進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、分析。

圖1 A 距回盲部30～70 cm處回腸腸管3處狹窄病變，系膜完整，未見明顯腫大淋巴結(jié)；B 40 cm回腸組織，腸管直徑粗細(xì)不均，最大徑約4 cm，最小徑約2 cm，可見環(huán)形狹窄；C 縱行切開腸管，可見腸管黏膜明顯粗糙，狹窄處附著白色淺潰瘍面

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

2018年1月～2019年12月我院我院收治CMUSE病人8例，男性6例，女性2例。觀察指標(biāo)包括臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)或內(nèi)鏡(小腸鏡/膠囊內(nèi)鏡)、病理檢查、治療效果。本研究采用描述病例系列研究方法，通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(審批號(hào)：2019011)，病人及家屬術(shù)前均簽署手術(shù)知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)初步遵循Perlemuter等[4]及本中心的臨床經(jīng)驗(yàn)：(1)不明原因的反復(fù)小腸梗阻；(2)無(wú)明顯造血系統(tǒng)疾病或肝臟疾病而出現(xiàn)的貧血、低蛋白血癥；(3)內(nèi)鏡檢查可見小腸節(jié)段性環(huán)形狹窄，以空腸及回腸近端為主；(4)病理檢查發(fā)現(xiàn)淺表性(黏膜和黏膜下層)潰瘍，無(wú)透壁炎及肉芽腫，潰瘍周邊正常黏膜呈慢性缺血性改變；(5)無(wú)全身炎癥改變，表現(xiàn)為發(fā)熱、血沉(ESR)或C-反應(yīng)蛋白明顯升高；(6)激素治療癥狀可改善；(7)病程較長(zhǎng)或反復(fù)發(fā)作，即使已行手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：具有明顯可引起小腸狹窄的疾病，如克羅恩病或其他炎癥性腸病、結(jié)核；伴有明顯的消化道以外的癥狀，如葡萄膜炎、鞏膜炎、結(jié)節(jié)紅斑等；服用損傷消化道藥物病史，如非甾體抗炎藥。

二、治療方法

1.保守治療：8例病人均禁食，予以全腸外營(yíng)養(yǎng)，2～3天后病人排氣排便正常，立即輔助營(yíng)養(yǎng)素混懸液沖服；其中1例病人血紅蛋白59.1 g/L，輸注懸浮紅細(xì)胞1 U/天，3天后復(fù)查血紅蛋白70 g/L。并予以潑尼松片8片/天，該病人癥狀明顯好轉(zhuǎn)，不伴腹痛腹脹及便血癥狀后出院。1個(gè)月后減至7片/天，之后每周減1片，減至4片后每2周減1片，直至停藥。

2.手術(shù)治療：7例病人激素治療未見明顯改善，反復(fù)出現(xiàn)梗阻/便血癥狀，行剖腹探查+回腸部分切除+腸吻合術(shù)(側(cè)側(cè)吻合)。

3.隨訪：根據(jù)激素減量治療時(shí)間節(jié)點(diǎn)，分別為出院后1個(gè)月、2個(gè)月、4個(gè)月，采用門診和電話方式進(jìn)行隨訪。隨訪截至?xí)r間為2020年4月。

三、結(jié)果

1.臨床特點(diǎn)：8例例病人中，7例行手術(shù)治療，1例行保守治療。實(shí)驗(yàn)室檢查均有不同程度的貧血及潛血陽(yáng)性，平均血沉值為12.38 mm/h(正常參考范圍：0～15)，中位血沉值為12.50 mm/h。腹部CT增強(qiáng)/MRI提示病變腸壁節(jié)段增厚明顯，梗阻病人增厚腸管近端可出現(xiàn)擴(kuò)張，腸系膜增厚，淋巴結(jié)增多、增大，部分腸系膜血管稍增粗。小腸鏡/膠囊內(nèi)鏡下可見腸腔局部充血，回腸末端多發(fā)性潰瘍面，手術(shù)治療組均可見明顯環(huán)形狹窄(圖1)，其中1例病人于狹窄終末端可見一穿孔。術(shù)后病理檢查顯示多發(fā)性淺潰瘍面，無(wú)縱行或鵝卵石樣改變，未見肉芽腫樣組織(圖2)。

2.隨訪情況：8例病人均獲得隨訪，中位隨訪時(shí)間8個(gè)月(4～26個(gè)月)。保守治療病人此間無(wú)明顯腹痛腹瀉癥狀及藥物治療不良反應(yīng)。手術(shù)病人術(shù)后恢復(fù)可，未見明顯近期并發(fā)癥，無(wú)明顯腹瀉及便血癥狀。

討論

根據(jù)腸系膜血管造影判斷是否存在血管炎，將CMUSE分為兩個(gè)亞型：MUSE-I(Idiopathic MUSE，特發(fā)性MUSE)和MUSE-V(Vasculitis-related MUSE，血管炎相關(guān)的MUSE)[5]，其發(fā)生可能與腸內(nèi)所表達(dá)的血管炎或結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎相關(guān)，常表現(xiàn)為多系統(tǒng)損害，除腹痛、腹瀉、便血等消化道癥狀外，可能存在肌肉關(guān)節(jié)疼痛、皮損、血尿、蛋白尿等癥狀[4]，以MUSE-V的病人為主要受累對(duì)象，因此MUSE-V病人的全身炎癥改變對(duì)皮質(zhì)類固醇藥物治療敏感[6]。Brooke等[7]將一對(duì)患有CMUSE的兄妹進(jìn)行全基因組分析，發(fā)現(xiàn)4個(gè)堿基對(duì)的缺失并導(dǎo)致了胞質(zhì)磷酸酯酶A2-α活性喪失。研究顯示，該酶可促進(jìn)花生四烯酸釋放，成為環(huán)氧合酶-2(COX-2)與脂氧合酶的底物。而COX-2和脂氧合酶催化產(chǎn)物脂氧素在機(jī)體抗炎中起到重要作用，因此脂質(zhì)磷酸酶A2-α的缺失會(huì)引起抗炎因子的缺失和炎癥反應(yīng)，最終形成小腸潰瘍及狹窄。Umeno等[8]對(duì)5例CMUSE病人及其家族進(jìn)行全外顯子測(cè)序，通過用dbSNP135過濾數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)2 406個(gè)變異點(diǎn)位于1 578個(gè)基因中。通過其中的純合變異研究，發(fā)現(xiàn)變異集中于9個(gè)候選基因PCSK9、ASPM、DAG1、SLCO2A1、MCPH1、EFEMP2、DDHD1、PKD1L3和SYNGR1，并最終將SLCO2A1鎖定為優(yōu)先級(jí)候選基因。該基因功能缺失性突變會(huì)導(dǎo)致前列腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體在小腸黏膜血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)缺失，從而影響前列腺素E2的攝取及清除，無(wú)法通過抗炎作用保護(hù)腸道黏膜。但是該機(jī)制是否能夠代表CMUSE的全部發(fā)病機(jī)制尚不清楚，且通過家族譜分析發(fā)現(xiàn)該病無(wú)明顯家族易感性，因此CMUSE的發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

圖2 病理：送檢小腸見多處淺潰瘍，局部隱窩結(jié)構(gòu)不規(guī)則、扭曲、幽門腺化生、絨毛萎縮變鈍。潰瘍底部纖維、平滑肌及神經(jīng)纖維增生，淋巴組織增生。未見肉芽腫性炎、透壁性炎及血管病變(HE，×100)

CMUSE首先要與克羅恩病相鑒別，韓國(guó)報(bào)道的20例CMUSE，其中90%誤診為克羅思病[9]。僅累及小腸的克羅恩病表現(xiàn)與CMUSE相似，早期小腸鏡下均表現(xiàn)為淺表性潰瘍，腸腔狹窄范圍不連續(xù)，好發(fā)于回腸末端。區(qū)別于克羅恩病的重要特征包括以下幾點(diǎn)：(1)炎癥指標(biāo)通常不高或輕度升高，以ESR和CRP為主要指標(biāo)。(2)小腸間斷反復(fù)梗阻，病程較長(zhǎng)而癥狀較克羅恩病更輕。(3)CT僅顯示黏膜層強(qiáng)化，腸壁不增厚或輕微增厚，病變腸管節(jié)段較克羅恩病短，總體表現(xiàn)為多發(fā)性、短節(jié)段小腸狹窄[10]。(4)大體標(biāo)本可見狹窄處的淺表潰瘍面，侵及黏膜或黏膜下層，環(huán)形分布，無(wú)縱行潰瘍或鵝卵石樣改變。若病變腸管較多，偶可見病變腸管成串珠樣改變。(5)病理檢查未見明顯肉芽腫和血管病變。(6)少見克羅恩病相關(guān)的典型腸外表現(xiàn)，如肛周病變、葡萄膜炎、關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)性紅斑壞疽性膿皮病等。(7)編碼前列腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體的SLCO2A1基因功能缺失性病變。

在排他性診斷時(shí)，藥物性腸病如非甾體類消炎藥(NSAIDs)累及小腸較為常見，與CMUSE在病理表現(xiàn)上相似。因此，詳細(xì)詢問用藥史能夠幫助鑒別診斷，使用NSAIDs的病人一般病史較短，且停藥后腸病癥狀可明顯改善，腸鏡下可見潰瘍面呈現(xiàn)愈合趨勢(shì)。另外，單純因腸管缺血所致的小腸潰瘍性疾病需要注意，如白塞病、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。該類疾病首發(fā)表現(xiàn)大多數(shù)為腸外多系統(tǒng)表現(xiàn)，如皮疹紅斑、關(guān)節(jié)的疼痛、蛋白尿等。血檢可能出現(xiàn)抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)、抗雙鏈DNA抗體陽(yáng)性，形成的血管炎會(huì)導(dǎo)致腸管缺血，潰瘍面深大，而非單純的淺潰瘍。

CMUSE病人全身炎癥較克羅恩病病人而言更加輕微，其他癥狀相似，以營(yíng)養(yǎng)狀況差、貧血為主要特征。結(jié)合我院內(nèi)外科診療經(jīng)驗(yàn)，提出以下幾點(diǎn)建議：(1)以腸梗阻入院的病人，在急性期/早期腸蠕動(dòng)和分泌功能障礙造成“沖洗”機(jī)制失效，細(xì)菌滯留，一定程度的損傷了腸黏膜屏障，甚至引發(fā)腸源性感染。應(yīng)立即予以禁食、靜脈營(yíng)養(yǎng)輸注，同時(shí)輔助抗感染治療。梗阻解除后(禁食2～3天)，建議盡快恢復(fù)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，減少因靜脈營(yíng)養(yǎng)導(dǎo)致的腸黏膜損害，初期為提高腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的耐受性，建議選擇短肽制劑而非整蛋白制劑。(2)無(wú)明顯梗阻的病人入院后建議常規(guī)行小腸鏡或膠囊內(nèi)鏡檢查，結(jié)合腹部CT明確病變腸管位置及潰瘍出血點(diǎn)，出血較為嚴(yán)重時(shí)可在操作時(shí)行止血處理，并輸注懸浮紅細(xì)胞糾正貧血。(3)大劑量激素沖擊療法初期可能掩蓋系由血管炎或常見炎癥性腸病引發(fā)的腸炎，產(chǎn)生激素依賴/抵抗。小劑量或口服制劑并聯(lián)合免疫抑制劑在緩解癥狀的同時(shí)具有一定的鑒別診斷的意義。(4)免疫指標(biāo)檢如ANCA有一定的排他意義，但仍需以術(shù)后病理檢查作為最終診斷標(biāo)準(zhǔn)。(5)研究提示CMUSE病人多數(shù)可出現(xiàn)激素依賴，少數(shù)為激素抵抗型，激素減量或停止后出現(xiàn)病情反復(fù)[11]。我們考慮本研究中保守治療有效的病人系青年，且病程短，以便血及間斷腹痛為主要癥狀。因此建議癥狀較輕病人仍優(yōu)先考慮激素治療，必要時(shí)可考慮聯(lián)合使用免疫抑制劑如甲氨蝶呤、沙利度胺等[12]。(6)為改善病人營(yíng)養(yǎng)狀況，術(shù)前建議使用人血白蛋白生物制劑3～5天，無(wú)明顯梗阻及可耐受者進(jìn)食首選腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，瑞能、瑞代、復(fù)方營(yíng)養(yǎng)混懸劑等。(7)反復(fù)出血導(dǎo)致貧血難以糾正、反復(fù)腸梗阻、激素治療未見明顯好轉(zhuǎn)的病人建議行腸部分切除術(shù)。(8)術(shù)中腸切緣以狹窄近遠(yuǎn)端2 cm為界限，無(wú)需過度游離系膜，交叉重疊縫扎血管后沿腸管游離切除。(9)吻合方式推薦順蠕動(dòng)側(cè)側(cè)吻合，吻合口寬大，吻合線均在對(duì)系膜緣，牢固且不易狹窄、出血。(10)術(shù)中關(guān)閉系膜的裂孔，避免內(nèi)疝的形成。

目前，CMUSE的誤診率較高，為初步排除潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩病，可診斷性使用美沙拉嗪等制劑觀察病人癥狀是否改善。同時(shí)結(jié)合炎癥指標(biāo)的改變，推薦無(wú)梗阻病人常規(guī)行小腸鏡或膠囊內(nèi)鏡檢查，確診后予以激素治療或選擇合適的手術(shù)時(shí)機(jī)。CMUSE的發(fā)病機(jī)制尚不清晰，但早期診斷及治療對(duì)改善病人的生存質(zhì)量大有裨益。