馮澤豪，柴燁子，蘇 璇，孫寶航行，劉啟明，姜 萌，卜 軍

上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院心內科，上海200127

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種常見于女性的自身免疫性疾病，可造成身體內多個臟器損傷，其中心肌纖維化是SLE 患者常見的心臟損傷，與快速性心律失常、猝死等心血管不良事件密切相關［1-2］。心臟累及導致的心源性死亡也是SLE 患者的主要死因之一［3］。體質量指數（body mass index，BMI）是衡量體質量狀態(tài)的指標。肥胖（BMI≥30.00 kg/m2）與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭等的發(fā)生密切相關［4-6］。其他研究［7］也發(fā)現了BMI 與腫瘤、代謝性疾病等預后的相關性。除了心臟超聲［8］，近年來心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）逐漸用于診斷多種類型的心肌病。由于CMR 的敏感度高并且可以通過結合多種序列分析組織特征，因此對發(fā)現SLE 患者的早期心臟累及非常重要［2］。既往研究［9］認為BMI升高并非SLE 致病的主要危險因素，但肥胖及腰圍增加在國外人群的長病程SLE 患者中十分普遍，并與動脈粥樣硬化密切相關［9-11］。結合CMR 技術研究不同BMI 水平的SLE 患者的心臟受累情況目前尚無報道。本研究旨在用CMR 技術探索不同BMI 水平的SLE 患者心臟累及程度，尤其是心肌纖維化水平的差異。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2014 年7 月—2016 年11 月于上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院心內科收治的SLE 患者61 例（觀察組），招募的健康志愿者24 例（對照組）。納入標準：符合2012 年系統性紅斑狼瘡國際臨床協作組（Systemic Lupus International Collaborating Clinics，SLICC）制定的臨床分類標準［12］。排除標準：①年齡小于18 周歲或大于75 周歲。②合并有其他心臟疾病，如肥厚型心肌病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等。③美國紐約心臟病學會（New York Heart Association，NYHA）心力衰竭程度分級大于Ⅳ級。④CMR 檢查禁忌證：嚴重肝腎功能不全、幽閉恐懼、妊娠等。對照組納入標準：①年齡18～75歲。②經心臟超聲及實驗室檢查未發(fā)現心血管相關疾病。③CMR 增強檢查未見明顯異常。研究獲上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院倫理委員會批準（審批號：仁濟倫審［2015］015K 號），并于臨床試驗數據庫注冊（注冊號：NCT04297371）。所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 臨床資料收集

入組后收集所有受試者的基線資料，包括身高、體質量等。參考Gallagher 等［13］的研究，BMI≤18.50 kg/m2為低體質量，18.51～24.99 kg/m2為正常，≥25.00 kg/m2為超重，≥30.00 kg/m2為肥胖。采用系統性紅斑狼瘡疾病活動 指 數2000 （Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index，SLEDAI-2000）［14］對SLE 組患者的疾病活動性進行評分：≥5 分為狼瘡活動期，<4 分為狼瘡非活動期。抽取受試者血液，檢查血常規(guī)、肝腎功能、心肌受損指標肌鈣蛋白I（troponin I，TnI）、心力衰竭指標腦利鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）。

1.3 儀器與方法

1.3.1 CMR 檢查 使用Ingenia 3.0T MR （Philips，荷蘭）完成所有受試者的CMR 檢查。圖像采集使用心電門控及呼吸門控。

（1）電影序列。評估受試者的心臟運動功能和形態(tài)，采集受試者的兩腔、三腔、四腔長軸及覆蓋心底至心尖的多層面短軸圖像。序列參數：視野300 mm×300 mm，體 素0.875 mm×0.875 mm×7 mm，重復時間（time of repetition，TR）=3.0 ms，回波時間（time of echo，TE）=1.5 ms，翻轉角45°。

（2）T2 加權圖像。心電門控觸發(fā)的短時間反轉恢復T2 加權多層自旋回波序列（T2 short inversion-time inversion recovery，T2-STIR）。序列參數：TR=2×RR 間期；TE=83 ms，翻轉角160°，層厚7 mm。

（3）延遲釓增強序列。局灶性心肌纖維化評估，在靜脈內注入0.15 mmol/kg 馬根維顯（Bayer Healthcare，加拿大）后10～15 min，在短軸層面下進行掃描。采用舒張中期IR 的二維梯度回波序列。序列參數：視野300 mm×300 mm，體素0.875 mm×0.875 mm×7 mm，TE=1.13 ms，TR=3.3 ms，翻轉角25°。

1.3.2 CMR 圖像后期處理 所有圖像采集均由3 位具有3 年以上CMR 工作經驗的心內科及放射科醫(yī)師完成，信息經過脫敏處理后由2名經過培訓的醫(yī)師處理。采用專業(yè)CMR 圖像后期處理軟件（Circle Cardiovascular Imaging?5.5.6.1，美國）進行分析。左室容積測量使用短軸電影序列，選取心底至心尖多層面的收縮末期及舒張末期，勾畫心內膜及心外膜，乳頭肌納入心肌中計算心肌質量。右室厚度測量在短軸電影序列中完成，測量方法為選取右室游離壁最厚處并選取最長垂直距離，右室肥厚定義與超聲心動圖一致［15］，心肌厚度≥4 mm 診斷為右室心肌肥厚（right ventricular hypertrophy，RVH）。

1.3.3 二維經胸超聲心動圖 超聲心動圖在CMR 開始前1～2 d 完成，使用彩色多普勒超聲診斷儀（LOGIQ E9；GE Healthcare，美國）采集和定量分析患者左室、右室功能以及肺動脈壓。 測量肺動脈平均壓（mean pulmonary artery pressure，PAPm），在胸骨旁大動脈短軸切面使用連續(xù)多普勒取樣肺動脈返流頻譜，測量舒張早期肺動脈瓣最大返流壓差。靜息狀態(tài)下PAPm≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa） 時定義為肺高血壓（pulmonary hypertension，PH）。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0及R 3.4.1 軟件進行數據處理和統計學分析。使用Shapiro-Wilk test 進行正態(tài)性檢驗。符合正態(tài)分布的定量資料用x±s表示，不符合正態(tài)分布的定量資料用M（Q1，Q3）表示。使用One-way ANOVA 方差分析、Kruskal-Wallis 非參數秩和檢驗和Nemenyi 檢驗比較多組間差異。使用協方差分析校正基線指標（年齡、疾病病程）對不同BMI 組間心臟指標差異的影響。定性資料用n（%）表示，使用χ2檢驗。T2-STIR 陽性率、RVH、PH發(fā)生率的BMI 分布特征，使用秩和檢驗及線性趨勢χ2檢驗。變量間相關性檢驗使用Pearson 相關分析。使用分段線性回歸及逐步回歸對影響細胞外容積分數（extracellular volume fraction，ECV）升高的指標進行單因素及多因素分析。為明確活動及非活動期SLE 患者與正常人群的基線差異，以及進一步探究不同BMI 時SLE的心臟累積程度，采用以下分組進行研究：①健康對照組與SLE組。②SLE組內疾病活動組與非活動組。③SLE組內以BMI 的25%（18.72 kg/m2）、75%（23.00 kg/m2）百分位數為界分為3 組。④SLE 組內以BMI的25%、50%（20.20 kg/m2）及75%百分位數為界分為4 組。所有假設檢驗使用雙尾檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料及臨床指標比較

2 組情況如表1 所示。SLE 組61 例，對照組54 例，2組人群的年齡、性別比較差異無統計學意義，但對照組的BMI 中位數大于SLE 組患者，且差異有統計學意義（P=0.000）。SLE 組患者的TnI（P=0.000）及BNP（P=0.018）明顯高于對照組，臨床特征如吸煙、高血壓及心功能分級與對照組相比，差異無統計學意義。61 例SLE患者中，27例為新發(fā)患者未用藥，其余34例用藥。

2.2 心臟影像學指標比較

2 組的心臟影像學指標比較見表2。與對照組比較，SLE 組左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF） 及 右 室 射 血 分 數（right ventricular ejection fraction，RVEF）明顯降低（P=0.006，P=0.000），同時左室ECV 明顯升高（P=0.000）。SLE 組左室心肌質量比對照組大，且差異有統計學意義（P=0.000），其他左室形態(tài)指標差異無統計學意義。SLE 組的右室形態(tài)指標與對照組相比有較大差異，主要為右室收縮末期容積增加，且差異有統計學意義（P=0.000）。

表1 SLE組及對照組人口學資料及臨床指標比較Tab 1 Comparison of demographic data and clinical indicators between SLE group and control group

2.3 SLE患者疾病活動狀態(tài)與心肌損傷的關系

SLE 組中，長病程患者與新發(fā)患者不同疾病活動狀態(tài)下各指標的比較結果見表3。處于疾病活動期及非活動期的臨床與心臟影像指標差異無統計學意義。新發(fā)SLE患者，活動期的肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB） 及BNP 比非活動期明顯升高（P=0.023，P=0.043），活動期的右室心肌整體徑向應變比非活動期明顯降低（P=0.027），提示亞臨床狀態(tài)右心功能受損。

表2 SLE組及對照組的心臟影像學指標比較Tab 2 Comparison of cardiac imaging indexes between SLE group and control group

2.4 不同BMI的SLE患者CMR及實驗室指標比較

將61例SLE患者以BMI的百分位數25%（18.72 kg/m2）和75%（23.00 kg/m2）為界分為3 組：≤18.72 kg/m2為低BMI 組（low BMI group，n=15），18.73～23.00 kg/m2為正常BMI組（normal BMI group，n=31），>23.00 kg/m2為高BMI 組（high BMI group，n=15），進行組間比較，結果見表4。高BMI 組中BMI≥25.00 kg/m2的超重及肥胖患者7 例。校正年齡及疾病病程因素后，組間的新發(fā)病例數、左室增強前心肌T1 值和BNP 比較，差異有統計學意義（P=0.021，P=0.030，P=0.042）。在心肌應變指標中，3組SLE 患者的差異在右室，其中正常BMI 組的右室心肌應變最佳（P=0.015），而左室心肌應變3組間比較差異無統計學意義。

表3 SLE患者疾病不同活動狀態(tài)的臨床及影像指標比較Tab 3 Comparison of clinical and imaging parameters in different SLE disease activities

表4 3組不同BMI水平的SLE患者CMR指標比較Tab 4 Clinical and CMR characteristics of patients with SLE in the three BMI groups

Continued Tab

2.5 不同BMI 的SLE 患者PH、RVH 及心肌水腫發(fā)生率的比較

將61 例SLE 患者以BMI 的百分位數25%、50%（20.20 kg/m2）、75%為界分為4 組：≤18.72 kg/m2為低BMI 組（low BMI group，n=15），18.73～20.20 kg/m2為正 常 低 值BMI 組（low normal BMI group， n=15），20.21～23.00 kg/m2為正常高值BMI 組（high normal BMI group，n=16），>23.00 kg/m2為 高BMI 組（high BMI group，n=15），組間比較結果見圖1。RVH 的發(fā)生率比較差異有統計學意義（P=0.013）；隨著BMI 的升高，RVH 的發(fā)生率逐漸升高（P=0.014）；4 組SLE 患者的PH發(fā)生率比較差異無統計學意義，但在BMI>18.72 kg/m2的3 組患者中PH 發(fā)生率隨著BMI 的升高而逐漸升高，且差異有統計學意義（P=0.011）；心肌水腫發(fā)生率在4 組中的差異無統計學意義，且心肌水腫的發(fā)生率未隨著BMI 的升高而升高。

圖1 不同BMI的SLE患者組間肺高血壓、右室心肌肥厚及心肌水腫發(fā)生率比較Fig 1 Comparison of incidence of PH, RVH and myocardium edema of SLE patients in different BMI groups

2.6 SLE患者BMI與ECV的相關性

健康對照組的BMI 與LVEF、LVESV 及ECV 未見明顯的線性關系，只與LVEDV 存在弱線性相關關系（r=0.366，P=0.007），結果見圖2A。在SLE 患者中，長病程SLE 患者及新發(fā)SLE 患者的BMI 與ECV 分布差異：在長病程SLE 患者中，BMI≤23.00 kg/m2時，BMI與ECV 存在強負線性相關關系（r=?0.597，P=0.009）；BMI>23.00 kg/m2時，BMI 與ECV 存在強正線性相關關系（r=0.739，P=0.023）。在新發(fā)SLE 患者中未發(fā)現ECV 與BMI 的線性相關關系，結果見圖2B。

圖2 健康對照組及SLE組BMI與ECV的相關性Fig 2 Correlation between BMI and ECV in control and SLE group

2.7 影響SLE患者左室ECV改變的單因素及多因素線性回歸分析

使用分段回歸以BMI=23.00 kg/m2為界值將SLE 組分為2 組。對于BMI≤23.00 kg/m2的患者，在多因素線性回歸分析中，將ECV 作為因變量，校正年齡、性別、疾病病程、免疫抑制劑使用及肺動脈壓后，發(fā)現BMI 是ECV升高的獨立預測因素（β=-0.457，P=0.006），隨著BMI升高ECV逐漸降低。對于BMI>23.00 kg/m2的患者，隨著BMI 升高ECV 也逐漸升高（β=0.766，P=0.001）。同時免疫抑制劑的使用在BMI>23.00 kg/m2的患者中與ECV 升高密切相關（β=0.534，P=0.004），結果見表5。

表5 SLE組各指標與左室ECV的單因素及多因素線性回歸分析Tab 5 Univariable and multivariable linear regression analysis of clinical features and ECV

3 討論

本研究結果提示，低體質量SLE 患者ECV、增強前心肌T1 值及實驗室指標高于正常及超重SLE 患者。不同BMI 水平的SLE 患者PH、RVH 及心肌水腫發(fā)生率不同，發(fā)生率整體隨BMI 升高而升高；當BMI 介于18.73～20.20 kg/m2時，SLE 患者3 種常見心血管疾病及損傷發(fā)生率最低。長病程SLE 患者的ECV 與BMI 指數存在強相關性，但在新發(fā)患者中未觀察到相關性。在校正混雜因素后，BMI≤23.00 kg/m2時SLE 患者的ECV 隨BMI 升高而降低，BMI>23.00 kg/m2時SLE患者的ECV隨BMI升高而升高。

從目前結果可知低體質量相比于超重及肥胖在SLE患者中更為常見。雖然目前BMI 與心血管相關風險的研究多集中于Ⅰ～Ⅱ級肥胖［5，11，16］，但在自身免疫性疾病患者中低體質量的危害同超重及肥胖一樣值得重視。本研究中低體質量SLE 患者的PH、RVH 及心肌水腫的發(fā)生率都明顯高于正常體質量患者。而BMI為18.73～20.20 kg/m2患者的RVH發(fā)生率最低，雖然PH及心肌水腫發(fā)生率差異無統計學意義，但仍可以看到存在明顯的升高趨勢，考慮可能與樣本量較小有關。進一步分析可以發(fā)現BMI≤18.72 kg/m2組的多是新發(fā)患者，BMI>18.72 kg/m2組的多為經過治療的長病程患者；新發(fā)患者大多處于SLE活動期，較差的機體指標及營養(yǎng)水平可表現為較低的BMI 水平。然而隨著治療尤其是激素的使用，患者病情趨于穩(wěn)定，BMI逐步回升，在一定程度上有益于心臟影像學指標的好轉。然而疾病的轉歸以及藥物的使用都在不斷損傷包括心臟在內的多個靶器官，因此BMI 升高成為了宏觀的心肌纖維化危險因素。但是，本研究針對ECV 這一常見的心肌纖維化指標在校正了年齡、疾病病程等混雜因素后，在長病程SLE 患者中仍可見到不同BMI 組間的ECV 差異，提示心肌纖維化與疾病是否新發(fā)及病程長短無關，存在著一種與BMI 相關的獨立心肌損傷機制，同時心肌纖維化損傷和BMI并不是簡單的線性關系。SLE患者中BMI對不同心血管累及（如心肌纖維化、心肌肥厚等）從保護因素到危險因素的轉變受到了多種協變量的影響。干預BMI 是否會逆轉或者延緩心肌損傷還需要進一步探究。

在心衰患者中也存在類似的“肥胖矛盾”改變［16］，即在已經發(fā)生心血管事件的患者中，BMI的升高是心力衰竭的保護因素。Powell-Wiley 等［17］的研究發(fā)現，在射血分數保留的患者中，當BMI逐步升高到30 kg/m2時對患者30 d 內全因死亡是一種保護性因素（HR=0.96），超過30 kg/m2時則成為小的危險因素（HR=1.01），而在射血分數降低的患者中則沒有這種U型增長趨勢。既往對于SLE的心臟累及研究［11］大多集中于吸煙、肥胖等對SLE 患者的影響，忽視了對極低BMI、BMI變化趨勢以及是否為新發(fā)病例的進一步討論。但是近期已有研究者［2］發(fā)現未用藥的SLE新發(fā)患者的BMI水平較低且出現了早期心臟改變。

本研究的局限：①樣本量過小。②缺少對于SLE 合并Ⅱ～Ⅲ級肥胖癥的患者的心臟累及的進一步分析。③新發(fā)病例數較少，缺少對新發(fā)病例及BMI 關系的進一步探究。④缺少SLE中不同BMI的預后結果。

綜上所述，低BMI SLE 患者的心臟損傷需要被倍加關注，積極的體質量管理將BMI 維持于正常水平并避免超重能有助于患者的心肌保護，但其與預后的關系需要進一步研究。