馬東輝，劉存存，黃小盼，王 敏，謝 超，王 紅

1新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院影像中心，新疆 烏魯木齊830000；2新疆醫(yī)科大學(xué)第七附屬醫(yī)院影像中心，新疆烏魯木齊830000

帕金森?。≒D）屬于人類α-突觸核?。?］，其特征是神經(jīng)變性和α-突觸核蛋白的廣泛聚集，傳統(tǒng)上被認(rèn)為是一種“經(jīng)典”的基底節(jié)疾病，因?yàn)楹谫|(zhì)致密部的多巴胺能細(xì)胞最明顯的病理表現(xiàn)部位［2］。而近期研究提示小腦也存在PD樣病理改變［3-4］，在小腦深核和鄰近白質(zhì)束有中到重度的聚集病理［5］，小葉的受累較輕。

彌散磁共振成像在微米尺度上探測組織結(jié)構(gòu)的獨(dú)特能力已被證明在臨床診斷和研究的許多領(lǐng)域都是有用的。在臨床研究中，擴(kuò)散張量成像（DTI）長期以來一直是一種重要的工具，在廣泛的神經(jīng)和心理疾病中產(chǎn)生了許多見解［6］。之前有學(xué)者應(yīng)用DTI 技術(shù)測量PD患者齒狀核的相關(guān)參數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PD組病灶側(cè)小腦齒狀核FA值減低、ADC值升高［7］，因此證明PD患者齒狀核產(chǎn)生了一定的改變。然而，解釋DTI參數(shù)估計(jì)，例如反映神經(jīng)元密度、纖維定向分散、軸突直徑和髓鞘形成程度的FA是困難的［8］。因FA變化是非特異性的，故使用此參數(shù)來推斷病理變化是有限的?，F(xiàn)代掃描儀具有比常規(guī)DTI方案更強(qiáng)的彌散加權(quán)的數(shù)據(jù)采集（b值達(dá)2000～3000 s/mm2），目前在臨床環(huán)境中是可行的。近年來，以臨床上可行的數(shù)據(jù)獲取為明確目標(biāo)的生物物理模型顯著增加［9］，軸突定向彌散和密度成像（NODDI）［10］就是此類生物物理模型之一，是目前比較流行的模型。NODDI技術(shù)被提出用來克服DTI參數(shù)非特異性變化的限制［11］，該技術(shù)能夠提供特異性更強(qiáng)的指標(biāo)來反應(yīng)神經(jīng)元樹突與軸突的變化，在國外已被廣泛應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究［8］，但目前并無針對帕金森小腦具體微結(jié)構(gòu)變化的研究。本研究運(yùn)用NODDI技術(shù)來量化分析PD患者齒狀核微結(jié)構(gòu)的變化來研究NODDI對PD患者的臨床診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年12月～2020年6月經(jīng)我院確診為PD、且行NODDI檢查的35例患者為PD組，同時(shí)選擇健康者20例為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《帕金森治療指南（2018年版）》［12］診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)常規(guī)掃描未發(fā)現(xiàn)腦水腫、血腫、梗塞灶等異常者。排除標(biāo)準(zhǔn)：MRI檢查禁忌者；合并有其他顱內(nèi)疾病者。PD組男性21例，女性14例，年齡67.79±10.00 歲；對照組男性12 例，女性8 例，年齡65.52±11.87歲。本研究受試者均在評估之前簽署知情同意書，且通過倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

1.2 檢查方法

所有MR圖像都是在3.0 T系統(tǒng)上獲得的。自旋回波平面成像擴(kuò)散加權(quán)方案由2 個(gè)b 值（1000 s/mm2和2000 s/mm2）沿前后相位編碼方向的32個(gè)均勻分布方向組成。序列參數(shù)如下：重復(fù)時(shí)間3000 ms，回波時(shí)間90 ms，矩陣128×128，視野200 mm×231 mm×119 mm，層厚2.43 mm，間隔5 mm，總掃描時(shí)間8.96 min，掃描后自動(dòng)生產(chǎn)校成序列。將切片定位以覆蓋整個(gè)小腦齒狀核核和白質(zhì)區(qū)域，在全部3個(gè)正交視圖（軸向、矢狀和冠狀）中目視檢查所有數(shù)據(jù)集。沒有數(shù)據(jù)集有嚴(yán)重的偽影。

1.3 數(shù)據(jù)處理

將掃描的原始圖像傳入后處理工作臺，將彌散峰度成像序列的圖像通過Spin及dcm2nigui軟件進(jìn)行分離、格式轉(zhuǎn)換，接下來，使用NODDI Matlab R2013a執(zhí)行圖像分析得到細(xì)胞內(nèi)體積分?jǐn)?shù)（VIC）圖、取向彌散指數(shù)（ODI）圖和各向同性隔室體積分?jǐn)?shù)（VISO）圖。

1.4 感興趣區(qū)（ROI）的分析

ROI的選取由2名神經(jīng)放射科醫(yī)師共同測量，他們對受試者的病情狀況不了解。在雙側(cè)齒狀核、雙側(cè)小腦半球白質(zhì)顯示最清晰、最大部分層面取大小一致、雙側(cè)對稱的圓形ROI，避免偽影干擾測量值，同側(cè)齒狀核取3個(gè)ROI計(jì)算平均值為該側(cè)測量值，小腦白質(zhì)同層面ROI測量3次取平均值為該側(cè)測量值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料中，符合正態(tài)性分布的用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述；組間比較時(shí)，對滿足正態(tài)性、方差齊的資料行兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，對不滿足方差齊的則行矯正t檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)數(shù)資料以率表示。用接受者操作特征（ROC）曲線評估診斷價(jià)值，曲線下面積越接近1.0，檢測方法真實(shí)性越高；等于0.5時(shí)，真實(shí)性最低，無應(yīng)用價(jià)值。

2 結(jié)果

2.1 PD組與健康對照組各參數(shù)之間比較

PD組小腦齒狀核雙側(cè)VIC值、ODI值、小腦白質(zhì)雙側(cè)VIC值與對照組相比顯示減?。≒＜0.05，表1），小腦白質(zhì)雙側(cè)ODI值與對照組相比顯示增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 NODDI參數(shù)齒狀核VIC及ODI對PD患者的診斷價(jià)值比較

ROC曲線分析顯示，齒狀核左、右側(cè)VIC診斷PD患者的AUC為0.743、0.767，齒狀核左、右側(cè)ODI診斷PD患者的AUC為0.891、0.694（圖1、表2）。

2.3 后處理圖像

雙齒狀核、白質(zhì)感興趣區(qū)（圖2A～C）、雙側(cè)齒狀核、白質(zhì)Vic圖（圖2D）、雙側(cè)齒狀核、白質(zhì)ODI圖（圖2E）、雙側(cè)齒狀核、白質(zhì)Viso圖（圖2F）。

3 討論

人們對能夠更準(zhǔn)確地描述人腦中潛在的生物微結(jié)構(gòu)的新型多間隔擴(kuò)散成像模型的興趣與日俱增［13］。NODDI是一種通過模擬腦組織的3個(gè)分區(qū)來探測軸突(即軸突和樹突)的微觀結(jié)構(gòu)的擴(kuò)散磁共振成像技術(shù)，產(chǎn)生了3個(gè)指標(biāo)來量化細(xì)胞外液的體積分?jǐn)?shù)（VISO），以及描述在細(xì)胞外液的影響被去除后的ODI和VIC［14］。

NODDI可以用來了解PD中發(fā)生的特異性神經(jīng)變性，具有良好的前途。在應(yīng)該增加細(xì)胞外液的神經(jīng)退行性變的情況下，VISO預(yù)計(jì)會(huì)增加［15］。白質(zhì)中ODI的增加對應(yīng)于軸突分散程度的增加，這可能表明白質(zhì)束中的軸突組織紊亂，而灰質(zhì)中ODI的減少可能表明樹突變薄。同樣地，VIC在灰質(zhì)中較低，在白質(zhì)中較高，并能檢測到神經(jīng)突起密度的變化。這種細(xì)胞內(nèi)組織分裂成軸突的分散和密度是NODDI所獨(dú)有的。

既往有研究運(yùn)用DTI觀察PD患者小腦白質(zhì)破壞情況［16］；也有研究使用與任務(wù)相關(guān)的功能磁共振成像發(fā)現(xiàn)PD患者的小腦活動(dòng)或連接異常［17］。本研究顯示，雙側(cè)小腦齒狀核、白質(zhì)VIC及ODI均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），PD組雙側(cè)小腦齒狀核、白質(zhì)VIC與對照組相比均較減低，表明軸突變薄和神經(jīng)變性。PD組白質(zhì)ODI值增加，可能與小腦白質(zhì)束中的軸突組織紊亂、變性和分散，增加了組織結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性有關(guān)。本研究結(jié)果與既往研究結(jié)果相一致，都證實(shí)PD 患者小腦的結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化。神經(jīng)元的丟失及組織結(jié)構(gòu)的破壞會(huì)促使膠質(zhì)的增生造成纖維束結(jié)構(gòu)發(fā)生紊亂及水分子擴(kuò)散傾向于各向異性［18］，因此FA值會(huì)有所降低，而ODI的減少被認(rèn)為反映了樹突長度和棘突數(shù)量的減少。取向離散度是決定FA值的最重要因素，軸突密度起著不可忽視的作用，反映神經(jīng)元密度、纖維定向分散、軸突直徑和髓鞘形成程度，進(jìn)一步提示軸突密度可能是比FA更敏感的病理標(biāo)志，并可能在FA之前突出脫髓鞘的早期跡象。盡管PD 患者表現(xiàn)出DTI 參數(shù)（FA 和MD）異常，但與用NODDI參數(shù)識別出的更廣泛的異常相比，缺陷更多地受到限制。因此，與高階NODDI參數(shù)相比，DTI似乎提供的靈敏度較低［19］。NODDI通過模擬腦組織的三個(gè)分區(qū)來探測小腦的微結(jié)構(gòu)變化，擴(kuò)展了傳統(tǒng)的DTI措施。此外，NODDI可以表征齒狀核和白質(zhì)中樹突和軸突的微觀結(jié)構(gòu)［20］，因此，提供了有關(guān)病理變化的信息，這些變化比常規(guī)齒狀核測量所提供的更為具體。因此，使用這些高階擴(kuò)散模型進(jìn)行準(zhǔn)確的組織估計(jì)可以檢測到齒狀核中神經(jīng)元丟失之前的神經(jīng)突結(jié)構(gòu)變化。ROC曲線分析顯示，雙側(cè)齒狀核VIC值、左側(cè)齒狀核ODI值的AUC曲線下面積分別為0.743，0.767，0.891，均大于0.7且小于0.9，提示對PD具有一定的診斷準(zhǔn)確性（P＜0.05），且可以得出診斷價(jià)值大?。糊X左ODI＞齒右VIC＞齒左VIC。對于檢測PD中的齒狀核異常，NODDI似乎比DTI參數(shù)更敏感。ROC曲線分析的結(jié)果進(jìn)一步證明了這一點(diǎn)，該結(jié)果表明ODI及VIC使診斷的預(yù)測準(zhǔn)確性最大化。

表1 PD 患者與對照組小腦齒狀核及白質(zhì)擴(kuò)散參數(shù)的比較Tab.1 Comparison of cerebellar dentate nucleus and white matter diffusion parameters between patients with PD and control group(Mean±SD)

圖1 PD患者雙側(cè)齒狀核的VIC、ODI的ROC曲線圖Fig.1 ROC curves of VIC and ODI of bilateral dentate nucleus in patients with PD.

表2 齒狀核診斷PD的ROC診斷Tab.2 Diagnosis of dentate nucleus ROC diagnosis of PD

圖2 男，57歲，PD患者，左上肢不自主抖動(dòng)2年余Fig.2 A 57-year-old male PD patient,The left upper limb has been shaking involuntarily for more than 2 years.

很可能小腦在PD中起的作用，包括病理和代償作用［21］。然而，目前的結(jié)果是非常有限的；需進(jìn)行進(jìn)一步的研究來澄清小腦具體所發(fā)生的病理改變。本研究存在一些不足之處。首先，選取的樣本量數(shù)量有限，使用NODDI建立轉(zhuǎn)基因變性的證據(jù)需要大規(guī)模的多中心研究。第二，本研究沒有評估PD的臨床亞型和非運(yùn)動(dòng)癥狀。此外，PD患者可能同時(shí)存在另一種神經(jīng)退行性病變，如阿爾茨海默病。這些發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致PD的臨床異質(zhì)性。因此，未來的MRI研究應(yīng)該評估PD的臨床亞型和非運(yùn)動(dòng)癥狀，并將結(jié)果與其他生物標(biāo)志物的結(jié)果結(jié)合起來。第三，有必要對人類PD患者進(jìn)行尸檢，以了解NODDI參數(shù)與病理數(shù)據(jù)之間的關(guān)系。

綜上，NODDI可以比傳統(tǒng)的DTI更敏感地檢測PD患者的小腦微觀結(jié)構(gòu)變化。異?？赡芊从陈芬紫嚓P(guān)的病理，這是PD的一個(gè)標(biāo)志，如果有敏感的檢測方法，可以作為早期診斷和客觀評估其后續(xù)進(jìn)展的生物標(biāo)志物。