焦云 靜廣建 孫明月 王倩倩 劉愛(ài)娜 王耀岐

【摘要】 卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）是成人最常見(jiàn)的心臟結(jié)構(gòu)性病變，其在偏頭痛（migraine）尤其是先兆性偏頭痛中有較高的發(fā)生率，部分偏頭痛患者在卵圓孔未閉封堵術(shù)后癥狀得到緩解。本研究就卵圓孔未閉與偏頭痛的關(guān)系、可能的發(fā)生機(jī)制及封堵治療的現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 卵圓孔未閉 偏頭痛 相關(guān)性 安全性 封堵

Research Progress of Patent Foramen Ovale and Migraine/JIAO Yun， JING Guangjian， SUN Mingyue， WANG Qianqian， LIU Aina， WANG Yaoqi. //Medical Innovation of China， 2021， 18（30）： -188

[Abstract] Patent foramen ovale （PFO） is the most common cardiac structural lesion in adults， which has a high incidence in migraine， especially in migraine with aura. The symptoms of some migraine patients are relieved after the closure of patent foramen ovale. In this review， the relationship between patent foramen ovale and migraine， the possible mechanism of occurrence as well as the current status of closure would be described.

[Key words] Patent foramen ovale Migraine Correlation Safety Closure

First-author’s address： Binzhou Medical University Hospital， Binzhou 256600， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.30.044

卵圓孔是胚胎時(shí)期心房原發(fā)隔與繼發(fā)隔之間的裂隙樣結(jié)構(gòu)，允許來(lái)自母體含氧量高的臍靜脈血由右心房進(jìn)入左心房。出生之后，由于肺小動(dòng)脈因肺泡充滿氧氣而開放，右心壓和肺血管阻力下降，左房壓也可能隨著從肺部返回的血液量的增加而升高，卵圓孔實(shí)現(xiàn)功能性閉合[1]，1年后實(shí)現(xiàn)解剖閉合，3歲以上仍未閉合者稱卵圓孔未閉[2]。尸檢得出卵圓孔未閉患病率約為27%，且每10年其發(fā)病率會(huì)呈現(xiàn)下降趨勢(shì)[1]。

偏頭痛是一種慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其特征是中或重度單側(cè)分布頭痛發(fā)作及可逆的神經(jīng)系統(tǒng)及全身癥狀[3]。典型的偏頭痛發(fā)作包括單側(cè)搏動(dòng)性頭痛，伴有畏光、畏聲、惡心和殘疾，30%的患者在偏頭痛之前會(huì)出現(xiàn)局灶性神經(jīng)癥狀，稱為“先兆”[4]。最常見(jiàn)的癥狀是視覺(jué)癥狀，但也包括感覺(jué)癥狀和運(yùn)動(dòng)癥狀。一般認(rèn)為偏頭痛的先兆發(fā)生在頭痛發(fā)作之前，但對(duì)于多數(shù)偏頭痛患者，這兩者同時(shí)發(fā)生。在2015年的全球疾病負(fù)擔(dān)研究中，偏頭痛是全球所有年齡層中致殘的第七大常見(jiàn)原因，特別是在50歲以下的人群中[5]。正因如此，近年來(lái)偏頭痛引起了越來(lái)越多研究者的關(guān)注，目前較為公認(rèn)和完善的發(fā)病機(jī)制主要是三叉神經(jīng)血管反射學(xué)說(shuō)和皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制學(xué)說(shuō)（cortical spreading depression，CSD）[6]。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究顯示，在偏頭痛患者中，尤其是在有先兆的偏頭痛患者中卵圓孔未閉（PFO）更為常見(jiàn)[7-9]。本研究擬對(duì)卵圓孔未閉與偏頭痛的關(guān)系、可能的發(fā)生機(jī)制及封堵治療進(jìn)展進(jìn)行概述，以期為今后的試驗(yàn)方向及臨床治療提供新的方向。

1 卵圓孔未閉與偏頭痛的相關(guān)性

1998年，Sette等[10]首次描述了先兆性偏頭痛與PFO之間的聯(lián)系，該病例對(duì)照研究了44例先兆性偏頭痛（MA）患者與50例無(wú)腦血管疾病、無(wú)偏頭痛病史人群，研究顯示MA患者右至左分流率為41%（18/44），而正常對(duì)照組為16%（8/50）（P<0.005）。1999年，Anzola等[11]比較了113例MA患者、53例無(wú)先兆偏頭痛（MO）患者和25例年齡匹配的對(duì)照組，其研究發(fā)現(xiàn)MA受試者中有48%存在PFO，但MO患者（23%）與沒(méi)有偏頭痛的對(duì)照組（20%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。2008年Schwedt等[12]進(jìn)行了包含1 517名偏頭痛患者的系統(tǒng)回顧，并得出結(jié)論：PFO和偏頭痛有雙向聯(lián)系。MA患者在PFO患者中比在普通人群中更常見(jiàn)，而PFO患者在MA患者中比在普通人群中更普遍。2017年，基于中國(guó)人群的一項(xiàng)多中心、大樣本病例對(duì)照研究顯示，偏頭痛（包括MA和MO）、MA、MO和健康對(duì)照組卵圓孔未閉的發(fā)生率分別為46.08%（429/931）、63.75%（153/240）、39.94%（276/691）和29.43%（83/282），組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）[13]。與上述研究結(jié)果相反，2008年Rundek等[14]進(jìn)行了一項(xiàng)基于人群的研究，評(píng)估了1 101名有偏頭痛病史的患者PFO的發(fā)生率，其中有偏頭痛的受試者與沒(méi)有偏頭痛的受試者比較（14.6% vs 15%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.900），但其采用的檢測(cè)手段為TTE，其假陰性率為40%，準(zhǔn)確性遠(yuǎn)低于TCD。類似地，一項(xiàng)共288名參與者的病例對(duì)照研究得出結(jié)論：與對(duì)照組相比，偏頭痛患者的PFO患病率（經(jīng)TTE和TCD評(píng)估）沒(méi)有增加[15]。綜上所述，目前多數(shù)研究支持PFO在偏頭痛尤其是先兆性偏頭痛中發(fā)病率較高。

2 PFO誘發(fā)偏頭痛可能的發(fā)生機(jī)制

2.1 血管活性物質(zhì)假說(shuō) 在咳嗽、情緒緊張等情況下患者肺動(dòng)脈壓短暫性升高，繼而右心房壓力升高，卵圓孔的原發(fā)隔與繼發(fā)隔分離出現(xiàn)裂隙，允許存在靜脈系統(tǒng)的代謝產(chǎn)物如5-羥色胺等避開肺循環(huán)的代謝而直接進(jìn)入體循環(huán)從而誘發(fā)易感人群偏頭痛發(fā)作[16]。有研究表明，動(dòng)脈血中5-羥色胺的峰值水平與偏頭痛的發(fā)作有關(guān)[17]。研究表明，PFO封堵術(shù)后患者隨訪期間外周血5-羥色胺水平降低27.27%，與僅行單純藥物治療者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003 4）[18]。

2.2 微栓子假說(shuō) 來(lái)自靜脈系統(tǒng)的微栓子，在右心房壓力短暫性升高的情況下經(jīng)過(guò)未閉的卵圓孔直接進(jìn)入動(dòng)脈系統(tǒng)，這些“矛盾栓塞”導(dǎo)致微小的腦梗死，觸發(fā)低灌注或皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制（cortical spreading depression，CSD），導(dǎo)致偏頭痛發(fā)作，這是PFO導(dǎo)致偏頭痛發(fā)作最可能的病理生理學(xué)基礎(chǔ)[19]。研究表明，在試驗(yàn)?zāi)Ｐ痛笫箢i內(nèi)動(dòng)脈注入空氣微栓子會(huì)誘發(fā)其皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制[20]。

2.3 短暫性低氧血癥 PFO患者由于右向左分流的存在，未經(jīng)氧合的靜脈血直接進(jìn)入體循環(huán)后可造成短暫性低氧血癥，從而直接觸發(fā)偏頭痛的發(fā)生[21]。另外有研究發(fā)現(xiàn)，卵圓孔未閉導(dǎo)致偏頭痛及隱源性腦卒中與其分流大小有直接關(guān)系，提示動(dòng)靜脈血混合是導(dǎo)致偏頭痛發(fā)作的機(jī)制之一[22]。

2.4 遺傳因素 2004年Wilmshurst等[23]通過(guò)追蹤調(diào)查20名有明顯房缺或卵圓孔未閉患者的71名親屬后得出結(jié)論，心房分流的發(fā)生符合常染色體顯性遺傳，同時(shí)發(fā)現(xiàn)PFO合并MA患者其一級(jí)親屬患病概率為70%。有研究表明NOTCH3基因在卵圓孔閉合期間有著至關(guān)重要的作用，該基因突變也會(huì)引起常染色體遺傳動(dòng)脈梗死性癡呆，而以偏頭痛為主要癥狀的伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體遺傳動(dòng)脈梗死性癡呆的患者有71%存在右向左分流，從側(cè)面反映了偏頭痛與卵圓孔未閉可能存在基因相關(guān)性[24]。

3 卵圓孔未閉診斷

PFO主要通過(guò)超聲診斷，目前檢查手段主要包括經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖（transthoracic echocardiography，TTE）、經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖（transesophageal echocardiography，TEE）及對(duì)比增強(qiáng)經(jīng)顱多普勒超聲聲學(xué)造影（transcranial Doppler，TCD）[25-26]。TTE是最常用的檢測(cè)PFO的無(wú)創(chuàng)方法，特異度為99%，但其與TEE相比主要的局限性為靈敏度低（46%），不能提供房間隔形態(tài)的詳細(xì)信息[26]。TEE被認(rèn)為是診斷PFO的“金標(biāo)準(zhǔn)”（敏感度為89%，特異度為92%）[26]，因其能夠清晰的呈現(xiàn)房間隔的形態(tài)結(jié)構(gòu)、PFO的大小、形態(tài)等，可以借助靜注生理鹽水同時(shí)配合瓦氏動(dòng)作或下腔靜脈加壓的方法，通過(guò)評(píng)估左心房是否在5個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)出現(xiàn)微氣泡判斷是否存在心外分流，也可區(qū)分肺內(nèi)分流導(dǎo)致的RSL[27]。TEE屬于半侵入性檢查，患者需鎮(zhèn)靜，其學(xué)習(xí)周期長(zhǎng)，對(duì)操作者要求較高。TCD是一種高度敏感的檢查方法，其敏感度（96%）甚至超過(guò)TEE。目前TCD發(fā)泡試驗(yàn)是臨床上篩查PFO的首選方法，同時(shí)可以根據(jù)微泡數(shù)量對(duì)PFO導(dǎo)致的分流進(jìn)行分級(jí)[28]，指導(dǎo)臨床醫(yī)師進(jìn)行干預(yù)治療。

4 PFO封堵術(shù)治療偏頭痛

2000年，Wilmshurst等[29]首次報(bào)導(dǎo)了21例偏頭痛患者（16例MA、5例MO）經(jīng)PFO封堵治療后的臨床效果，術(shù)后長(zhǎng)期隨訪（平均17個(gè)月）結(jié)果顯示，10例偏頭痛患者（7例MA、3例MO）癥狀完全停止，8例患者的發(fā)作程度及頻率有不同程度的減輕，僅3例患者（1例MA，2例MO）無(wú)明顯改善。表明右向左分流與先兆性偏頭痛可能存在因果關(guān)系且關(guān)閉PFO可能改善或消除伴有大量右向左分流的難治性偏頭痛。2017年一項(xiàng)meta分析對(duì)546例（379例MA及167例MO）PFO封堵患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示306例MA患者（81%）和105例MO患者（63%）在PFO封堵術(shù)后癥狀得到改善[30]。2019年我國(guó)的一項(xiàng)觀察性研究顯示，對(duì)PFO伴有偏頭痛患者進(jìn)行的1～5年的長(zhǎng)期隨訪中，PFO封堵組頭痛影響評(píng)分（HIT-6）均顯著低于對(duì)照組，而且在患者年齡小于45歲且存在大量右向左分流時(shí)尤為顯著[31]。另外，PFO封堵術(shù)的安全性也得到了證實(shí)，2016年基于中國(guó)人群的一項(xiàng)非隨機(jī)臨床試驗(yàn)納入了241名伴有嚴(yán)重偏頭痛的右向左分流患者，隨機(jī)分為封堵組（125名）及對(duì)照組（116名），研究結(jié)果顯示只有1例患者出現(xiàn)心臟填塞，無(wú)患者出現(xiàn)如冠狀動(dòng)脈空氣栓塞、植入裝置血栓形成、心律失常、心臟穿孔、感染性心內(nèi)膜炎等嚴(yán)重并發(fā)癥[32]。Haris等[33]在2018年對(duì)5個(gè)RCT試驗(yàn)共3 630例隱源性腦卒中患者進(jìn)行了匯總分析，研究結(jié)果顯示，與藥物治療相比，封堵組卒中癥狀顯著降低[RR=0.3，95%CI（0.02，0.57）]，治療后出血[RR=0.8，95%CI（0.5，1.4）]、死亡[RR=0.76，95%CI（0.3，1.99）]及“任何不良事件”[RR=1.02，95%CI（0.85，1.23）]無(wú)顯著增加。

現(xiàn)有的大量臨床試驗(yàn)為非隨機(jī)、非盲的研究。MIST試驗(yàn)是全球首例前瞻性、雙盲、多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其納入了頻繁發(fā)作先兆性偏頭痛患者，至少2種以上藥物治療無(wú)效同時(shí)伴有中到大量右向左分流的PFO，隨機(jī)分為PFO封堵組和假手術(shù)組，主要療效終點(diǎn)是術(shù)后91～180 d偏頭痛癥狀完全緩解。MIST試驗(yàn)納入了163例受試者，最終147例被隨機(jī)分為封堵術(shù)組（74例）和對(duì)照組（73例），最終兩組各有3例達(dá)到療效終點(diǎn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（4.05% vs 4.11%，P=0.510），次要療效終點(diǎn)也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;但在探索性分析中，封堵術(shù)組中偏頭痛發(fā)作減少的總天數(shù)高于對(duì)照組（P=0.027）。MIST試驗(yàn)有其不足之處：（1）觀察性研究中通常包括卒中或減壓病的患者，而MIST試驗(yàn)中僅包括嚴(yán)重頻發(fā)的難治性偏頭痛;（2）MIST試驗(yàn)未達(dá)到其預(yù)期的療效終點(diǎn)，即使是設(shè)計(jì)最好的預(yù)防性藥物研究，其有效率也只有50%;（3）選擇術(shù)后3～6個(gè)月評(píng)估手術(shù)療效，可能將氯吡格雷干擾、缺損不完全閉合、伴隨肺內(nèi)分流及封堵器置入早期不良反應(yīng)相混淆[34]。PRIMA研究是多中心、前瞻性、開放標(biāo)簽、盲法終點(diǎn)、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，由于受試者招募緩慢該試驗(yàn)最終納入50歲以下先兆性偏頭痛患者83例，隨機(jī)分為封堵術(shù)組（40例）和對(duì)照組（43例），兩組均于試驗(yàn)前服用阿司匹林（75～100 mg/d）6個(gè)月和氯吡格雷（75 mg/d）3個(gè)月。PRIMA試驗(yàn)術(shù)后12個(gè)月隨訪結(jié)果顯示，封堵術(shù)組術(shù)后每月偏頭痛減少天數(shù)較對(duì)照組多1.2 d，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（-2.9 d vs -1.7 d，P=0.17），未達(dá)到主要療效終點(diǎn)。大多數(shù)也未達(dá)到次要終點(diǎn)，封堵術(shù)組偏頭痛發(fā)作平均減少次數(shù)大于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（-2.1 vs -1.3，P=0.097）。在封堵術(shù)組中，40例患者中有15例（38%）偏頭痛天數(shù)緩解50%甚至更多，明顯高于對(duì)照組（P=0.018 9），表明在合并有先兆性偏頭痛的PFO中，封堵術(shù)未能有效減少偏頭痛發(fā)作天數(shù)[35]。PREMIUM研究是隨機(jī)對(duì)照雙盲臨床試驗(yàn)，納入標(biāo)準(zhǔn)為偏頭痛每月發(fā)作6～14次，至少3種以上藥物治療無(wú)效且經(jīng)顱多普勒診斷為明顯的右向左分流的受試者。最終受試者被隨機(jī)分為封堵組（117例）和假手術(shù)組（103例），其術(shù)后10～12個(gè)月封堵組和假手術(shù)組偏頭痛發(fā)作次數(shù)減少50%差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（38.5% vs 32.0%，P=0.32），未到達(dá)其主要療效終點(diǎn)。但其次要終點(diǎn)，封堵術(shù)組每月偏頭痛減少天數(shù)明顯大于假手術(shù)組[（-3.4±4.4）d vs （-2.0±5.0）d，P=0.025]，兩組在偏頭痛完全緩解率上存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（8.5% vs 1.0%，P=0.01）[36]。2018年一項(xiàng)針對(duì)三項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析顯示，雖然兩組在偏頭痛完全緩解方面無(wú)明顯差異（P=0.14），但偏頭痛平均發(fā)作次數(shù)及每月發(fā)作天數(shù)顯著減少[37]。此外，盡管封堵組新發(fā)房顫例數(shù)相對(duì)較高，但總體來(lái)說(shuō)兩組無(wú)顯著差異[29]。2021年Mahmoud等[38]對(duì)PRIMA和PREMIUM臨床試驗(yàn)的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行了匯總分析，在12個(gè)月的術(shù)后隨訪中，達(dá)到了4個(gè)療效終點(diǎn)中的3個(gè)，即平均每月偏頭痛減少天數(shù)（-3.1 d vs -1.9 d，P=0.02）、平均每月偏頭痛發(fā)作次數(shù)（-2.0 vs -1.4，P=0.01）、偏頭痛完全緩解的人數(shù)[14例（9%） vs 1例（0.7%），P<0.001];在安全性分析中，最終接受封堵的245例受試者中發(fā)生了9例手術(shù)相關(guān)、4例器械相關(guān)的不良事件，其中手術(shù)相關(guān)的均為短暫性，包括局部血腫及短暫性低血壓，最常見(jiàn)的器械相關(guān)的不良事件為陣發(fā)性房顫，均無(wú)永久性后遺癥發(fā)生。

綜上所述，卵圓孔未閉可增加偏頭痛發(fā)病率。雖然目前多數(shù)研究支持卵圓孔未閉封堵術(shù)可使偏頭痛尤其是先兆性偏頭痛患者受益，但循證醫(yī)學(xué)研究尚存爭(zhēng)議。筆者認(rèn)為，卵圓孔未閉封堵術(shù)可使部分偏頭痛患者受益，尤其是合并房間隔膨出瘤、PFO>4 mm、分流顯著的先兆性偏頭痛患者。在之后的研究中，應(yīng)積極尋求大樣本、多中心、隨機(jī)、雙盲、前瞻性臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步探索卵圓孔未閉與偏頭痛的關(guān)系及使患者精準(zhǔn)受益的治療方法。

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（收稿日期：2021-09-28） （本文編輯：姬思雨）