孫小龍

【摘要】 目的：探討托吡酯結(jié)合丙戊酸鈉治療小兒癲癇的近期效果。方法：選取2019年7月-2021年7月丹東市中心醫(yī)院婦兒院區(qū)收治的60例癲癇患兒，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為對(duì)照組和研究組，各30例。對(duì)照組采用丙戊酸鈉治療，研究組采用托吡酯結(jié)合丙戊酸鈉治療。比較兩組患者的近期療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況、瘦素、BMI、血清S100B、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、膠質(zhì)酸性纖維蛋白（GFAP）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、生活質(zhì)量。結(jié)果：與對(duì)照組相比，研究組近期總有效率較高（P<0.05）。與對(duì)照組相比，研究組不良反應(yīng)發(fā)生率較低（P<0.05）。與對(duì)照組相比，研究組治療后的瘦素、BMI、S100B、TNF-α、GFAP及NSE水平均較低（P<0.05）。與對(duì)照組相比，研究組治療后的生活質(zhì)量各項(xiàng)評(píng)分均較高（P<0.05）。結(jié)論：與單一丙戊酸鈉治療相比，丙戊酸鈉聯(lián)合托吡酯治療癲癇患兒的效果更為明顯，不良反應(yīng)少，可有效改善其體重，降低血清指標(biāo)，顯著改善生活質(zhì)量，值得臨床應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 托吡酯 丙戊酸鈉 癲癇

Short-term Effect of Topiramate Combined with Sodium Valproate in the Treatment of Pediatric Epilepsy/SUN Xiaolong. //Medical Innovation of China， 2021， 18（36）： 0-039

[Abstract] Objective： To investigate the short-term effect of Topiramate combined with Sodium Valproate in the treatment of pediatric epilepsy. Method： A total of 60 children with epilepsy admitted to Women’s and Children’s Hospital Area of Dandong Central Hospital from July 2019 to July 2021 were selected and divided into control group and study group by random number table method， with 30 cases in each group. The control group was treated with Sodium Valproate， and the study group was treated with Topiramate combined with Sodium Valproate.The short-term efficacy， incidence of adverse reactions， leptin， BMI， serum S100B， tumor necrosis factor-α （TNF-α）， glial acidic fibrin （GFAP）， neuron specific enolase （NSE） and quality of life were compared between two groups. Result： Compared with the control group， the total effective rate in the study group was higher （P<0.05）. Compared with the control group， the incidence of adverse reactions was lower in the study group （P<0.05）. Compared with the control group， the levels of leptin， BMI， S100B， TNF-α， GFAP and NSE in the study group were lower after treatment （P<0.05）. Compared with the control group， the scores of quality of life after treatment in the study group were higher （P<0.05）. Conclusion： Compared with the single treatment of Sodium Valproate， Sodium Valproate combined with Topiramate in the treatment of children with epilepsy has more obvious effect， less adverse reactions， can effectively improve their body weight， reduce serum indicators， significantly improve the quality of life， worthy of clinical application.

[Key words] Topiramate Sodium Valproate Epilepsy

First-author’s address： Women’s and Children’s Hospital Area of Dandong Central Hospital， Liaoning Province， Dandong 118000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.36.009

癲癇患兒的病因比較復(fù)雜，是因暫時(shí)的腦功能異常所引起的驚厥，其癥狀為肢體抽動(dòng)及喪失神智等。其多見于兒童時(shí)期，男性患兒數(shù)量高于女性，而且遺傳率比較高[1]。癲癇疾病極易反復(fù)發(fā)作，進(jìn)而導(dǎo)致患兒出現(xiàn)腦細(xì)胞缺氧，并對(duì)其器官功能造成不利影響，制約其生長(zhǎng)發(fā)育成熟?，F(xiàn)階段，臨床愈發(fā)關(guān)注抗癲癇藥物的安全性，其安全性則表現(xiàn)在神經(jīng)損傷方面，臨床治療小兒癲癇多應(yīng)用藥物，其中托吡酯以及丙戊酸鈉等都是比較常見藥物，但是單純使用一種藥物治療效果不理想[2]。丙戊酸鈉雖然具有較好的臨床效果，但是極易增加患兒體重，而托吡酯作為新的抗癲癇藥物，其存在多種作用機(jī)制，而且該藥物在保護(hù)神經(jīng)方面也具有顯著效果[3]。因此本文特此分析小兒癲癇使用托吡酯與丙戊酸鈉聯(lián)合治療的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年7月-2021年7月本院收治的60例癲癇患兒，（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①《臨床診療指南（癲癇病分冊(cè)）》有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)符合者[4];②近半年內(nèi)未服用過其他藥物;③每月發(fā)作次數(shù)超過3次。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①惡性腫瘤疾病;②視力障礙;③過敏體質(zhì);④自身免疫性疾病;⑤中途退出者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為對(duì)照組和研究組，各30例。患兒家屬均同意本研究，且本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 對(duì)照組給予丙戊酸鈉[生產(chǎn)廠家：賽諾菲（杭州）制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20010595，規(guī)格：0.5 g]溫水口服，早期服用劑量10 mg/（kg·次），3次/d，后期根據(jù)患兒的實(shí)際情況調(diào)整劑量，20 mg/（kg·次），3次/d，連續(xù)治療2個(gè)月。研究組給予托吡酯（生產(chǎn)廠家：浙江華海藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20213269，規(guī)格：25 mg）溫水口服，早期劑量0.5 mg/（kg·d），2次/d，后期按患兒情況調(diào)整，5 mg/（kg·d），2次/d，維持其劑量，連續(xù)治療2個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組的近期療效。顯效：治療后，患兒的發(fā)作次數(shù)減少75%及以上;有效：治療后，發(fā)作次數(shù)減少超過50%，且低于75%;無(wú)效：治療后，發(fā)作次數(shù)沒有減少，或者出現(xiàn)加重[5]?？傆行?顯效+有效。（2）比較兩組的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括倦怠乏力、行為異常、睡眠障礙及認(rèn)知減退。（3）比較兩組的瘦素和BMI。應(yīng)用放射免疫分析法檢測(cè)瘦素;應(yīng)用體重和身高計(jì)算BMI[6]。（4）比較兩組的血清指標(biāo)。抽取患者2 mL空腹靜脈血，以3 000 r/min的速度離心10 min，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定血清S100B、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、膠質(zhì)酸性纖維蛋白（GFAP）以及神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）[7]。（5）比較兩組的生活質(zhì)量。采用本院自制生活量表，包含家庭生活、自我認(rèn)知、同伴交往及學(xué)校生活4項(xiàng)，每項(xiàng)為100分，分值與生活質(zhì)量呈正比。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 18.0進(jìn)行分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 研究組男17例，女13例;年齡5～13歲，平均（9.1±0.7）歲;患病時(shí)間2～

7年，平均（4.5±1.1）年;21例原發(fā)性癲癇，9例繼發(fā)性癲癇。對(duì)照組男19例，女11例;年齡6～

11歲，平均（8.5±0.8）歲;患病時(shí)間3～6年，平均（4.6±1.0）年。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組近期療效比較 與對(duì)照組相比，研究組近期總有效率較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=5.394，P<0.05），見表1。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 與對(duì)照組相比，研究組不良反應(yīng)發(fā)生率較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.563，P<0.05），見表2。

2.4 兩組的瘦素和BMI比較 治療前，兩組的瘦素和BMI比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;與對(duì)照組相比，研究組治療后的瘦素及BMI均較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組血清指標(biāo)比較 治療前，兩組的血清指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;與對(duì)照組相比，研究組治療后S100B、TNF-α、GFAP及NSE水平均較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.6 兩組生活質(zhì)量比較 治療前，兩組的生活質(zhì)量各項(xiàng)評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;與對(duì)照組相比，研究組治療后生活質(zhì)量各項(xiàng)評(píng)分均較高（P<0.05）。見表5。

3 討論

癲癇患兒在發(fā)作過程中表現(xiàn)為意識(shí)障礙，并伴隨抽搐，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)杳?，但是一般?lái)說(shuō)持續(xù)時(shí)間比較短（1 min左右）[8-9]。如果患兒的臨床癥狀比較輕，其意識(shí)相對(duì)清晰，若其癥狀嚴(yán)重，則反之。臨床對(duì)癲癇病有了一個(gè)相對(duì)準(zhǔn)確的認(rèn)知，其是一種多見病，也能夠治愈，但是與成年人相比，小兒發(fā)病率是其10倍左右[10]。目前，在臨床治療中癲癇所涉及的種類較多，且患者病情復(fù)雜，但是這種疾病通過科學(xué)治療可以完全治愈。研究顯示，經(jīng)科學(xué)治療后，患兒疾病控制率可達(dá)70%左右，少數(shù)患兒可能存在不良反應(yīng)，降低其治療效果[11]。所以選取合適的藥物對(duì)治療癲癇患兒具有十分重要的作用。

癲癇對(duì)小兒身體產(chǎn)生較大危害，極有可能會(huì)影響患兒的生長(zhǎng)發(fā)育，臨床控制癲癇發(fā)作關(guān)鍵為準(zhǔn)確診斷、正確合理選擇藥物和用藥。丙戊酸鈉的藥物作用會(huì)在一定程度上受到濃度的影響，其水平越高則表示抗癲癇效果越好。托吡酯通過提高γ氨基丁酸（GABA）活性，改善其由其介導(dǎo)的神經(jīng)抑制效果，其可促進(jìn)大腦內(nèi)部聚集大量GABA，以提高GABA作用，而且這種藥物在治療難治性癲癇方面也具有較好效果[12-13]。本研究通過將上述兩種藥物聯(lián)合治療癲癇，讓托吡酯在丙戊酸鈉基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)多種作用機(jī)制。同時(shí)托吡酯通過阻斷Na離子通道的電壓，抑制其放電，調(diào)節(jié)高電壓激活的鈣離子通道，存在穩(wěn)定神經(jīng)效果。這種藥物在改善神經(jīng)元中，可以直接影響鈉離子和鈣離子通路，選擇性抑制工酶活性和樹突的興奮性，具有良好的抗癲癇作用。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，研究組近期總有效率較高（P<0.05），不良反應(yīng)發(fā)生率較低（P<0.05）。表示聯(lián)合治療近期效果顯著，不良反應(yīng)少。

瘦素作為機(jī)體內(nèi)的蛋白激素，其可以有效抑制食欲，還可促使機(jī)體能量消耗。所以簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，若機(jī)體瘦素水平較低則極易引起肥胖，但是臨床發(fā)現(xiàn)該水平與體重存在密切聯(lián)系，而且大部分肥胖人群會(huì)檢測(cè)出瘦素[14]。分析原因可能是機(jī)體對(duì)瘦素敏感性比較低，這就極易導(dǎo)致通過負(fù)反饋機(jī)制提高瘦素水平。體重指數(shù)不受身高的影響，可以正確反映出肥胖程度，因此本研究選取BMI作為評(píng)估肥胖指標(biāo)[15]。丙戊酸鈉是一種傳統(tǒng)抗癲癇藥物，其作用機(jī)制為提高大腦內(nèi)部的抑制性遞質(zhì)水平，主要是其作為轉(zhuǎn)氨酶等的抑制劑，常常會(huì)與一些合成或者降解有關(guān)的酶作用所造成的。當(dāng)這種藥物呈高水平時(shí)，這些酶才可以提高突觸后膜的反應(yīng)，直接作用在神經(jīng)元膜中[16]。臨床研究表明，托吡酯可以降低患兒的體內(nèi)的瘦素水平，并且隨著藥物劑量的提高，其瘦素水平也會(huì)出現(xiàn)明顯降低，但是整體來(lái)說(shuō)還在正常范圍內(nèi)[17]。托吡酯可以促進(jìn)患兒機(jī)體對(duì)瘦素蛋白敏感性，加快能量消耗，并借助負(fù)反饋減輕瘦素水平。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，研究組治療后的瘦素及BMI均較低（P<0.05）。表示聯(lián)合應(yīng)用可以顯著降低瘦素水平，改善BMI指數(shù)。

癲癇的發(fā)作程度可能與神經(jīng)元功能損傷和代謝異常存在密切聯(lián)系，所以測(cè)定神經(jīng)元受損指標(biāo)能夠有效反映癲癇患兒的病情[18]。其中S100B作為一種低分子量的鈣結(jié)合蛋白，其多見于神經(jīng)角質(zhì)等細(xì)胞中，其能夠參與鈣傳感和神經(jīng)細(xì)胞能量代謝等過程中，而且還能夠修復(fù)神經(jīng)損傷[19]。NSE主要見于神經(jīng)及其內(nèi)分泌組織中，一般來(lái)說(shuō)S100B和NSE水平比較低，一旦神經(jīng)細(xì)胞受到損傷后，S100B和NSE指標(biāo)就會(huì)大量釋放并進(jìn)入到血液中，使得兩者水平在血清中出現(xiàn)顯著上升[20]。所以這兩項(xiàng)指標(biāo)可以在一定程度上反映出神經(jīng)細(xì)胞損傷程度。TNF-α作為一種促炎因子，其與神經(jīng)元炎性損傷存在密切聯(lián)系。GFAP能夠參與到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的各個(gè)過程，而且與認(rèn)知功能存在密切聯(lián)系。若其水平較高時(shí)，調(diào)節(jié)鈉離子和鉀離子的穩(wěn)態(tài)功能就會(huì)出現(xiàn)異常，使得神經(jīng)元出現(xiàn)異常放電，引起癲癇發(fā)作。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，研究組治療后的S100B、TNF-α、GFAP及NSE水平均較低（P<0.05）。表示聯(lián)合治療可以顯著降低血清指標(biāo)。

臨床研究表明，丙戊酸鈉經(jīng)過溫水口服后可以快速被腸胃吸收，經(jīng)2 h左右其血藥濃度能夠達(dá)到峰值，其利用度也比較高，效果明顯[21]。托吡酯能夠抑制大腦內(nèi)部的電壓鈉通道，防止神經(jīng)元出現(xiàn)異常放電的情況，通過促使GABA的合成，以提升γ-GABA水平，進(jìn)而發(fā)揮神經(jīng)抑制效果。同時(shí)這種藥物還可以通過控制谷氨酸來(lái)抑制神經(jīng)的興奮性，避免癲癇反復(fù)發(fā)作。托吡酯作用機(jī)制有以下幾方面：（1）能夠顯著縮短癇樣放電時(shí)間，減少異常放電頻率[22]。（2）可以提高氨基丁酸對(duì)患兒神經(jīng)產(chǎn)生的抑制效果，降低其神經(jīng)的興奮性，達(dá)到保護(hù)神經(jīng)元的目的[23]。本研究通過將上述兩種藥物聯(lián)合治療，可發(fā)揮協(xié)同作用，顯著提高抗癲癇作用，減輕臨床癥狀，樹立患者治療的信心，可顯著改善其生活質(zhì)量。本研究顯示，與對(duì)照組相比，研究組治療后生活質(zhì)量各項(xiàng)評(píng)分均較高（P<0.05）。表示聯(lián)合治療可以提高患兒生活質(zhì)量。

綜上所述，與單一丙戊酸鈉藥物治療相比而言，其與托吡酯聯(lián)合治療癲癇患兒的效果更為明顯，不良反應(yīng)少，可有效改善其體重，降低血清指標(biāo)，具有較高的耐受性，顯著改善生活質(zhì)量，值得應(yīng)用。

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（收稿日期：2021-11-05） （本文編輯：張爽）