王 慧，田 霞

河南科技大學(xué)附屬許昌市中心醫(yī)院(河南 許昌 461000)

川崎病(Kawasaki’s Disease，KD)即黏膜皮膚淋巴結(jié)綜合征，是一種表現(xiàn)為全身性血管性炎癥病變的小兒急性疾病，多發(fā)于5歲以下兒童，男性多于女性[1]。該病患兒臨床癥狀一般表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、口腔粘膜彌漫充血等，發(fā)病率逐年增加。研究表明[2]KD是導(dǎo)致兒童發(fā)生心血管并發(fā)癥和獲得性心臟病的主要原因。KD主要損傷患兒冠狀動脈，當(dāng)患兒未接受及時有效地治療時，累及冠狀動脈，發(fā)生心血管損傷的風(fēng)險可高達25%，隨著病情加重，可能發(fā)生冠狀動脈瘤破裂，進而導(dǎo)致患兒死亡[3]。因此是否發(fā)生冠狀動脈損傷及病情的嚴重程度是影響預(yù)后的關(guān)鍵。由于KD缺乏典型的臨床表現(xiàn)，從而增加了臨床鑒別診斷難度，導(dǎo)致一部分患兒在確診時冠狀動脈已發(fā)生損傷，錯過了最佳治療時間，影響預(yù)后[4]，因此需要尋找靈敏性、特異性良好的新指標。腫瘤發(fā)生抑制蛋白2(Suppression of Tumorigenicity 2,ST2)是由于心肌細胞受到生物機械性作用力后產(chǎn)生的一種心肌蛋白，參與炎性反應(yīng)、心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程[5]。N末端B型腦鈉肽原(N-terminal Pro-brain Natriuretic Peptide,NT-proBNP)是由于心臟受到外界刺激，主要由心室心肌細胞合成和分泌的多肽，可以有效反映心臟功能，作為心衰及嚴重程度的判斷指標之一[6]。有文獻表明[7]ST2配體與白介素-33(IL-33)結(jié)合，能激活下游信號傳導(dǎo)通路，調(diào)節(jié)心肌細胞與心肌成纖維細胞負荷的免疫應(yīng)答，繼而降低心肌纖維化、心肌細胞凋亡風(fēng)險。而可溶性ST2(Soluble ST2,sST2)可與ST2配體競爭性結(jié)合IL-33，從而抑制IL-33與ST2配體結(jié)合，降低IL-33/ST2配體信號傳導(dǎo)通路對心血管的保護作用。既往關(guān)于NT-proBNP、sST2的研究主要集中在心衰和心臟功能方面，但是關(guān)于兩者在KD患兒心血管損傷方面的研究尚少?；诖耍狙芯客ㄟ^分析KD患兒發(fā)生心血管損傷的影響因素及血漿NT-proBNP、sST2預(yù)測KD患兒是否發(fā)生心血管損傷，為臨床診斷和治療KD合并心血管損傷患兒提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2016年6月-2019年6月許昌市中心醫(yī)院診治的KD患兒42例，納入標準：①符合《川崎病診斷、治療及長期處理指南》中KD診斷標準[8]；②病情處于急性期。排除標準：①合并肝、腎及心臟功能障礙；②入院前使用阿司匹林等藥物治療者；③近1個月內(nèi)接受丙種球蛋白(IVIG)，或IVIG聯(lián)合激素，以及阿司匹林等治療者；④腺病毒、皰疹病毒等感染患兒。參照《川崎病冠狀動脈病變的臨床處理建議》[9]提出的冠狀動脈病變臨床分級標準，根據(jù)入院時超聲心動圖顯示的圖體表面積校正后的冠狀動脈管腔內(nèi)徑Z值，將患兒分成心血管損傷組(n=12)和心血管未損傷組(n=30)。其中，心血管損傷組中男性7例、女性5例；年齡1～6歲，平均(2.15±0.63)歲；發(fā)熱病程5～13 d，平均(8.92±1.85)d。心血管未損傷組中男性22例、女性8例；年齡1～7歲，平均(2.64±0.72)歲；發(fā)熱病程4～13 d，平均值(8.87±1.81)d。

1.2方法入院時采集所有患兒血液樣本2 mL，使用EDTA-K2進行抗凝處理，1 500 r/min離心15 min，獲得的血漿置于EP管中，-80 ℃冰箱中保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測血漿sST2、IL-33水平，試劑盒購自長瑞森醫(yī)療科技有限公司，檢測方法嚴格按照試劑盒說明書進行。采用mini-VIDAS全自動酶聯(lián)熒光分析儀檢測血漿NT-proBNP水平，試劑盒及配套試劑購自上海朗頓生物科技有限公司，所有步驟嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.3觀察指標記錄兩組患兒一般情況，包括年齡、性別、靜脈是否注射免疫球蛋白(IVIG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、白蛋白、球蛋白、C反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細胞沉降率(ESR)、白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、血漿sST2、IL-33、NT-proBNP水平等。

2 結(jié)果

2.1一般資料比較兩組患兒在性別、熱程、皮膚改變、結(jié)膜充血、唇及口腔改變、頸部淋巴結(jié)腫大、手足硬腫、白細胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、ESR、球蛋白等比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；心血管損傷組的年齡、HDL-C、白蛋白低于心血管未損傷組，而注射IVIG時間、CRP大于對照組(P<0.05),見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2入院時血漿sST2、IL-33、NT-proBNP水平比較心血管損傷組的血漿sST2、IL-33、NT-proBNP水平顯著高于心血管未損傷組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者入院時血漿sST2、IL-33、NT-proBNP水平比較

2.3KD患兒發(fā)生心血管損傷的多因素Logistic回歸分析以并發(fā)心血管損傷情況為因變量(并發(fā)=1，未并發(fā)=0)，以“年齡、注射IVIG時間、CRP、HDL-C、白蛋白、sST2、IL-33、NT-proBNP”為自變量；經(jīng)多因素Logistic回歸分析顯示，CRP、HDL-C、白蛋白、sST2、IL-33及NT-proBNP是KD患兒發(fā)生心血管損傷的獨立影響因素，見表3。

2.4入院時血漿sST2、NT-proBNP對KD患兒發(fā)生心血管損傷的預(yù)測評估價值ROC曲線分析顯示，sST2、NT-proBNP在兩組KD患者中表達水平差異。其中，血漿sST2、NT-proBNP及兩者聯(lián)合的曲線下面積分別為0.810、0.941、0.950，最佳臨界值分別為68.855、1 382.500、149.666 μg/L，敏感度分別為83.6%、89.3%、89.4%，特異度分別為98.6%、100.0%、100.0%，見表4及圖1。

表3 KD患兒發(fā)生心血管損傷的多因素Logistic回歸分析

表4 入院時血漿sST2、NT-proBNP對KD患兒發(fā)生心血管損傷的預(yù)測評估價值

圖1 血漿sST2、NT-proBNP預(yù)測KD患兒發(fā)生心血管損傷的ROC曲線

3 討論

KD是一種病因未明的急性炎癥疾病，多表現(xiàn)為發(fā)熱、口唇發(fā)紺、淋巴結(jié)腫大等癥狀，可能與遺傳、感染、免疫細胞及炎癥介質(zhì)等有關(guān)。在臨床上，冠狀動脈損傷作為KD患兒最嚴重的并發(fā)癥之一，嚴重影響患兒的身體健康。因此是否發(fā)生冠狀動脈損傷及病情的嚴重程度是影響患兒預(yù)后的關(guān)鍵所在。

ST2作為重要的白介素受體，主要在炎癥反應(yīng)及免疫應(yīng)答過程發(fā)揮重要作用。隨著研究進一步深入，學(xué)者們普遍發(fā)現(xiàn)ST2與心室重構(gòu)、心肌纖維化及心肌應(yīng)激密切相關(guān)。sST2及ST2配體作為ST2的基因表達產(chǎn)物，在ST2基因翻譯過程中，受到兩端啟動子的雙重調(diào)控。其中ST2配體往往集中表達于肥大細胞、輔助型T2細胞(T Helper 2 Cell,Th2)，而sST2在機體所有細胞中均可以表達。當(dāng)機體受到病原體攻擊、組織發(fā)生損傷或細胞發(fā)生凋亡等刺激時，ST2配體可迅速結(jié)合IL-33，同時激活TH2細胞，并且釋放大量相關(guān)的細胞因子，參與免疫應(yīng)答反應(yīng)，因此ST2配體主要通過TH2細胞介導(dǎo)炎性反應(yīng)[10]。而sST2可與ST2配體競爭性結(jié)合IL-33，從而抑制IL-33與ST2配體結(jié)合，進而降低TH2細胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)。在《中國心力衰竭診斷和治療指南》(2014版)[11]中明確指出，sST2作為診斷心力衰竭的標志物之一,sST2可有效評估心力衰竭患者的病情危重程度。NT-proBNP是一種肽類物質(zhì)，主要由心室合成及分泌。由于NT-proBNP沒有生物活性，并且在血漿中濃度較為穩(wěn)定，當(dāng)心肌出現(xiàn)缺血及壞死等情況時，NT-proBNP表達水平顯著升高[12]，因此血漿NT-proBNP水平有助于診斷心血管疾病。江雅靜等[13]研究發(fā)現(xiàn)在KD患兒早期，由于局部心肌出現(xiàn)炎性損傷，并且在大量炎性因子刺激作用下，促進心室肌合成、分泌NT-proBNP。在本研究中心血管損傷組患兒入院時血漿sST2、NT-proBNP水平顯著高于心血管未損傷組，血漿sST2、NT-proBNP水平是KD患兒發(fā)生心血管損傷的獨立危險因素。提示血漿sST2、NT-proBNP參與KD患兒心血管損傷的發(fā)生過程。分析其原因：①當(dāng)患兒發(fā)生心血管損傷時，會分泌大量的sST2，大量的sST2與IL-3結(jié)合，會降低ST2配體/IL-33信號傳導(dǎo)通路對心臟的保護作用，從而導(dǎo)致心肌發(fā)生纖維化和肥大[14]；②心血管發(fā)生損傷后，促進了心室肌合成分泌NT-proBNP。另外在本研究中入院時的血漿sST2、NT-proBNP及兩者聯(lián)合的曲線下面積分別為0.810、0.941、0.950，提示入院時血漿sST2、NT-proBNP對KD患兒發(fā)生心血管損傷具有較高的預(yù)測價值，并且兩者聯(lián)合診斷能進一步提高預(yù)測價值。

張藝等[15]研究表明CRP、就診前發(fā)熱持續(xù)時間、血小板計數(shù)是KD患兒發(fā)生心血管損傷的獨立影響因素。而在本研究中兩組患兒在兩組在CRP、HDL-C、白蛋白水平、IL-33水平差異顯著，且入院時CRP、HDL-C、白蛋白、IL-33是KD患兒發(fā)生心血管損傷的獨立危險因素。提示入院時CRP、HDL-C、白蛋白、IL-33可能參與KD患兒心血管損傷的發(fā)生過程。

綜上所述,入院時CRP、HDL-C、白蛋白、sST2、IL-33及NT-proBNP是KD患兒發(fā)生心血管損傷的獨立危險因素，入院時血漿sST2、NT-proBNP水平對KD患兒心血管損傷具有較高的預(yù)測價值，且兩者聯(lián)合診斷能進一步提高預(yù)測價值。