孫寒香，紀(jì)麗軒，高玉平

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院，上海 200082)

由于不孕不育發(fā)病率逐年上升，同時隨著技術(shù)和服務(wù)的進(jìn)步，越來越多的嬰兒由輔助生殖技術(shù)(ART)助孕出生。在發(fā)達(dá)國家，ART新生兒占所有新生兒的1.7%～4.0%；在中國，ART新生兒占所有新生兒的1.0%[1]。體外受精-胚胎移植(IVF-ET)是目前國內(nèi)外不孕癥患者獲得妊娠的主要方式。隨著IVF-ET的發(fā)展及其成功率的不斷提高，它的安全性越來越受到人們的重視。國內(nèi)外有許多研究試圖確定與自然妊娠相比IVF妊娠是否會增加母嬰并發(fā)癥的風(fēng)險以及影響嬰兒出生后的生長發(fā)育情況[1-2]，然而，目前尚無統(tǒng)一結(jié)論。因此，我們研究了ART單胎妊娠與自然單胎妊娠的母嬰狀況，并進(jìn)一步隨訪嬰兒6月齡時的體格發(fā)育。

資料與方法

一、研究對象

回顧性選取2018年1月至2019年6月在我院行IVF術(shù)后獲得單胎妊娠并分娩的166例患者為ART單胎組。同時選取同時期在我院分娩的自然單胎妊娠166例產(chǎn)婦為自然單胎組，且在種族來源、年齡(±2歲)、孕產(chǎn)次、生活方式(吸煙、飲酒)、體重指數(shù)(BMI)(±1 kg/m2)、孕期體重增加(±2 kg)、分娩時間(1個月內(nèi))等方面1∶1匹配。

納入標(biāo)準(zhǔn)：單胎妊娠；母親年齡≤40歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：供體卵母細(xì)胞或精子；慢性高血壓、糖尿病、心臟病等基礎(chǔ)疾病的患者；行植入前遺傳學(xué)診斷(PGD)的患者；胎兒染色體異常。

同時隨訪兩組6月齡(滿6個月至6個月+29 d者)嬰兒。排除以下患者：不配合及不愿提供具體數(shù)據(jù)者；配對組中有一方不能得到數(shù)據(jù)者；失訪者；有先天畸形者。共隨訪到兩組各39例6月齡嬰兒。

二、方法

收集兩組患者的產(chǎn)檢、分娩信息及新生兒相關(guān)資料；并隨訪6月齡嬰兒的體格發(fā)育狀況。

1.圍產(chǎn)期狀況：母親妊娠/分娩期情況，包括分娩孕周，生產(chǎn)方式，妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、肝功能異常、甲狀腺功能異常、B族鏈球菌感染、宮頸機(jī)能不全、胎膜早破、胎盤早剝、羊水過多或過少、胎盤前置、胎盤粘連、產(chǎn)婦入ICU、產(chǎn)后出血、及輸血等發(fā)生率。

2.新生兒相關(guān)指標(biāo)及出生缺陷：新生兒相關(guān)指標(biāo)主要包括低體重兒、新生兒入ICU、新生兒窒息、新生兒呼吸窘迫綜合征、低血糖、高膽紅素血癥、溶血等發(fā)生率；新生兒出生缺陷主要包括心臟畸形、消化道畸形、泌尿道畸形、肺疾患、神經(jīng)系統(tǒng)、膈疝等。

3.隨訪：電話隨訪，記錄6月齡時嬰兒的體格發(fā)育狀況，主要觀測指標(biāo)包括體重、身長、頭圍、BMI。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

一、圍產(chǎn)期情況的比較

ART單胎組與自然單胎組相比，剖宮產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病、胎盤前置、胎盤粘連發(fā)生率顯著升高(P<0.05)。其他觀察指標(biāo)，包括分娩孕周、妊娠期糖尿病、肝功能異常、甲狀腺功能異常、B族鏈球菌感染、宮頸機(jī)能不全、胎膜早破、胎盤早剝、羊水過多或過少、產(chǎn)婦入ICU、產(chǎn)后出血、及輸血等發(fā)生率，兩組間比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(表1)。

表1 兩組圍產(chǎn)期情況比較[n(%)]

二、新生兒情況比較

1.新生兒并發(fā)癥發(fā)生情況：ART單胎組與自然單胎組相比，新生兒出生低體重、新生兒入ICU、新生兒并發(fā)癥(包括新生兒窒息、新生兒呼吸窘迫綜合征、低血糖、高膽紅素血癥、溶血)發(fā)生率均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(表2)。

表2 兩組新生兒并發(fā)癥發(fā)生情況比較[n(%)]

2.新生兒出生缺陷發(fā)生情況：兩組間比較，所觀察指標(biāo)包括心臟畸形、消化道畸形、泌尿道畸形、肺疾患(肺部異常信號)、膈疝、神經(jīng)系統(tǒng)(側(cè)腦室增寬)等發(fā)生率，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表3)。

表3 兩組新生兒出生缺陷發(fā)生情況比較[n(%)]

三、不同妊娠方式圍產(chǎn)期并發(fā)癥的二元Logistic回歸分析

將單因素分析結(jié)果中有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入二元Logistic回歸模型，結(jié)果提示剖宮產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病、胎盤前置、胎盤粘連是兩種不同妊娠方式圍產(chǎn)期并發(fā)癥的獨立影響因素(P<0.05)(表4)。

四、6月齡嬰兒體格發(fā)育狀況比較

ART單胎組的新生兒出生體重與自然單胎組比較無統(tǒng)計學(xué)差異[(3.25±0.54) kg vs. (3.29±0.48) kg，P>0.05)。兩組各隨訪到39例6月齡嬰兒的體格發(fā)育狀況，兩組嬰兒間體重、身長、頭圍、BMI等體格發(fā)育指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表5)。

表4 不同妊娠方式圍產(chǎn)期并發(fā)癥的二元Logistic回歸分析

表5 6月齡嬰兒體格發(fā)育隨訪結(jié)果比較(-±s)

討 論

ART對于圍產(chǎn)期并發(fā)癥以及新生兒近/遠(yuǎn)期結(jié)局的影響，尚無明確的結(jié)論。有研究報道，與自然受孕相比，IVF術(shù)后單胎妊娠的產(chǎn)科圍產(chǎn)期并發(fā)癥的風(fēng)險更高[1-2]，包括產(chǎn)前出血、產(chǎn)后出血、羊水過多、羊水過少、妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、胎膜早破、前置胎盤、胎盤早剝、剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、新生兒低出生體重(LBW)、極低出生體重(VLBW)、小于胎齡(SGA)、圍產(chǎn)兒死亡率、先天畸形等。然而也有研究認(rèn)為，與自然受孕相比，IVF并不會增加圍產(chǎn)兒死亡、LBW、SGA、先天畸形等風(fēng)險[3]。Apantaku等[4]的研究也得出相似的結(jié)論，即與自然受孕的對照組相比，ART妊娠并沒有產(chǎn)生過多的產(chǎn)科并發(fā)癥，只是有更高的剖宮產(chǎn)率的趨勢，但尚未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義。所以ART妊娠是否比自然妊娠增加母嬰并發(fā)癥的風(fēng)險，尚無定論。

本研究將2018年1月至2019年6月我院行IVF術(shù)后獲得單胎妊娠并分娩的患者按照要求與自然單胎妊娠并分娩的產(chǎn)婦進(jìn)行1∶1匹配，減少了不必要的誤差與干擾。研究發(fā)現(xiàn)，與自然單胎組相比，ART單胎組的剖宮產(chǎn)率、妊娠期高血壓疾病、胎盤前置、胎盤粘連的發(fā)生率較高。二元Logistic回歸分析顯示，剖宮產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病、胎盤前置、胎盤粘連是兩種不同妊娠方式圍產(chǎn)期并發(fā)癥的獨立影響因素，與之前的報道結(jié)果相符[2，5-6]。但是隨訪6月齡時兩組嬰兒的體格發(fā)育并無明顯差別。

在中國，剖宮產(chǎn)率在過去20年里急劇上升。Qin等[7]的一項分析顯示，與自然單胎妊娠相比，ART單胎妊娠的孕婦剖宮產(chǎn)的風(fēng)險增加了58%。在澳大利亞和瑞典的研究中，IVF后單胎妊娠的剖宮產(chǎn)率也都是增加的[8-9]。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)，ART的孕婦剖宮產(chǎn)率的升高主要有兩方面的原因：一是ART的并發(fā)癥較自然妊娠多[5]；二是非醫(yī)學(xué)因素，即ART屬于珍貴兒，孕婦及家屬積極要求行剖宮產(chǎn)術(shù)。比利時的一項研究比較了1995～2009年期間的1 866例IVF/ICSI妊娠和15 228例自然妊娠，最終認(rèn)為通過IVF/ICSI受孕的婦女與自然受孕的婦女相比，剖宮產(chǎn)的發(fā)生率更高(P<0.001)，同時該研究還指出相當(dāng)數(shù)量的婦產(chǎn)科醫(yī)生同意孕婦剖宮產(chǎn)是重要的非醫(yī)學(xué)原因[10]。2015年Chien等[11]在中國臺灣的一項研究指出在調(diào)整孕婦年齡>35歲、是否提前分娩、妊娠期高血壓疾病、出生體重<2 500 g等影響因素之后，接受不孕癥治療的孕婦計劃剖宮產(chǎn)的可能性增加了2.95倍[95%CI(1.47，5.92)]；在這些孕婦中，計劃剖宮產(chǎn)風(fēng)險的增加不能用較高的產(chǎn)婦年齡或懷孕期間較高的并發(fā)癥來解釋。所以可能需要我們對接受不孕癥治療的孕婦進(jìn)行咨詢，以減少不必要的剖宮產(chǎn)。不管這些孕婦懷孕的壓力有多大，關(guān)于分娩方式的決定應(yīng)該只是基于孕婦的實際情況，對于低風(fēng)險妊娠的孕婦應(yīng)鼓勵陰道分娩。

妊娠期高血壓疾病，包括妊娠期高血壓、子癇前期、子癇、慢性高血壓并發(fā)子癇前期、妊娠合并慢性高血壓，是圍產(chǎn)期和孕產(chǎn)婦發(fā)病率和死亡率的主要原因[12]。目前有研究認(rèn)為，ART與妊娠期高血壓疾病發(fā)生率在統(tǒng)計學(xué)上顯著相關(guān)，但是目前尚不清楚ART本身或潛在的不育因素或其他共存的危險因素是否可以獨立預(yù)測妊娠期高血壓疾病[5，13]。Wang等[14]2016年的研究表明ART多胎是ART母親妊娠期高血壓疾病增加的唯一最可能的原因；與雙胞胎母親相比，單胎母親中妊娠期高血壓疾病的比率較低，這表明減少ART多胎妊娠可能會降低由于ART導(dǎo)致的妊娠期高血壓疾病的額外風(fēng)險。目前已知的IVF與自然妊娠母親在人口統(tǒng)計學(xué)上的差異包括產(chǎn)婦的年齡和產(chǎn)次。高齡產(chǎn)婦與產(chǎn)科并發(fā)癥密切相關(guān)；其次，初產(chǎn)與妊娠期高血壓疾病也有較強(qiáng)的相關(guān)性[15]。除此以外，高BMI的婦女患妊娠期高血壓疾病的風(fēng)險增加[16-17]。有意思的是，有研究發(fā)現(xiàn)，懷孕期間吸煙量大的人患妊娠期高血壓疾病的風(fēng)險反而低[18]。Wang等[14]也發(fā)現(xiàn)，懷孕期間吸煙與妊娠期高血壓疾病幾率降低24%相關(guān)。但是這種關(guān)聯(lián)的原因尚不清楚。還有一些可能的原因，如移植新鮮胚胎較移植冷凍胚胎增加患妊娠期高血壓疾病的可能性[19]。本研究在種族來源、年齡(±2歲)、孕產(chǎn)次、吸煙、飲酒、BMI(±1 kg/m2)、孕期體重增加(±2 kg)、分娩時間(1個月內(nèi))等方面將ART單胎組與自然單胎組1∶1匹配，從而大大減少了上述因素對研究結(jié)果的影響。

有研究認(rèn)為ART導(dǎo)致的低置胎盤、前置胎盤、胎盤植入等產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生率明顯高于自然妊娠組[20]。早期的研究表明，這可能與宮內(nèi)胚胎移植導(dǎo)致的胚胎定向和/或淺著床有關(guān)，還可能是胎盤發(fā)育不充分或異常導(dǎo)致母胎界面物質(zhì)交換異常，胚胎移植的宮內(nèi)手術(shù)和操作也可能與胎盤的位置、發(fā)育和功能異常有關(guān)[20-21]。但是關(guān)于胎盤粘連，其病理機(jī)制尚不清楚[22]，因此，未來可能需要從分子機(jī)制的基礎(chǔ)上深入研究。一項薈萃分析顯示，產(chǎn)婦本身不孕的一些原因，如子宮內(nèi)膜異位癥，而不是ART技術(shù)本身，可能會導(dǎo)致產(chǎn)科和圍手術(shù)期預(yù)后不良的風(fēng)險[23]。

本研究還發(fā)現(xiàn)ART單胎與自然單胎兩組間的其它指標(biāo)，包括孕婦分娩孕周、妊娠期糖尿病、肝功能異常、甲狀腺功能異常、孕婦B族鏈球菌感染、宮頸機(jī)能不全、胎膜早破、胎盤早剝、羊水過多或過少、產(chǎn)婦入ICU、產(chǎn)后出血、及輸血的發(fā)生率均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。但是先前其它文獻(xiàn)認(rèn)為ART妊娠組胎膜早破、胎盤早剝、妊娠期糖尿病、產(chǎn)后出血、羊水過多、羊水過少與自然妊娠組相比有統(tǒng)計學(xué)差異[1-2]，目前尚未形成統(tǒng)一的結(jié)論，需要更大的樣本來研究ART與自然妊娠對圍產(chǎn)期結(jié)局的影響。

關(guān)于新生兒的相關(guān)指標(biāo)，我們統(tǒng)計了新生兒畸形和出生后并發(fā)癥發(fā)生情況等指標(biāo)，最終發(fā)現(xiàn)，ART單胎組與自然單胎組相比無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，即ART并不會增加新生兒的畸形和出生后的并發(fā)癥。但是有研究報告ART單胎嬰兒比非ART單胎嬰兒發(fā)生先天畸形的風(fēng)險更高[24]，其中先天性心臟病、髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良和泌尿生殖系統(tǒng)畸形是單胎ART嬰兒的主要畸形。Rozdarz等[25]在2017年的一項研究中發(fā)現(xiàn)，新生兒結(jié)局(包括新生兒呼吸窘迫、新生兒入重癥監(jiān)護(hù)病房或死產(chǎn)發(fā)生率)通常在兩組人群(ART妊娠組和自然妊娠組)中沒有顯著差異。因為相關(guān)結(jié)果在國內(nèi)外也是沒有定論，所以需要更大樣本的量來統(tǒng)計得出結(jié)論。

我們電話隨訪了ART單胎組和自然單胎組嬰兒6月齡時的體重、身長、頭圍和BMI，發(fā)現(xiàn)兩組間嬰兒的體格發(fā)育指標(biāo)無統(tǒng)計學(xué)差異。這與之前的研究結(jié)果一致。Ceelen等[26]認(rèn)為ART和自然妊娠的兒童生長發(fā)育是相似的；左娜等[27]研究也認(rèn)為IVF-ET技術(shù)本身不會造成子代生長發(fā)育遲緩及智力缺陷。Fauser等[28]認(rèn)為需要進(jìn)行大規(guī)模的、多中心的、前瞻性的、長期的流行病學(xué)研究，以進(jìn)一步確定IVF/ICSI受孕和自然受孕兒童結(jié)局是否有差異，同時也有必要對IVF/ICSI受孕的兒童進(jìn)行后期的跟蹤，直到成年，甚至更長時間，以確定與健康相關(guān)的長期后果。

本研究也存在一些不足。首先，這是一項回顧性研究，我們沒有統(tǒng)計ART孕婦的不孕原因，以排除不孕原因?qū)Ρ狙芯康挠绊懀黄浯?，本研究樣本量有限，出現(xiàn)了一些與先前研究不同的結(jié)果，所以需要進(jìn)一步的研究來表明ART妊娠和自然妊娠對產(chǎn)科和新生兒情況的影響；最后，ART與相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險增加的潛在機(jī)制仍不確定，需要全球各生殖中心共同研究及探討。2012年澳大利亞的一項研究報告稱，隨著時間的推移，與非ART單胎相比，ART相關(guān)的出生缺陷風(fēng)險增加的幅度隨著時間的推移在降低[29]。這表明ART正在不斷進(jìn)步，我們有理由希望隨著ART的進(jìn)步，該技術(shù)本身對于母嬰的影響會逐步減低到極低水平。