張巧利，王小丹，張曉紅，劉桂芝*，賈嬋維，劉艷君，王樹玉*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，北京 100026；2.長治醫(yī)學(xué)院附屬長治市婦幼保健院婦科，長治 046000)

有數(shù)據(jù)報(bào)道全球育齡夫婦中約8%～12%受不孕癥問題困擾，在一些國家和地區(qū)不孕癥的發(fā)生率高達(dá)30%，最新調(diào)查資料顯示中國育齡期女性不孕癥發(fā)病率為25%[1-3]。近年來由于人們生活方式的改變、生活節(jié)奏的加快、各種外在壓力和不良環(huán)境等的影響，不孕癥的發(fā)病率顯著增加，已成為繼癌癥和心血管疾病之后的第3大疾病，成為全球性的社會問題[4]。不孕癥是不同于其他疾病的特殊生殖健康缺陷，雖然不會對生命造成威脅，但對患者和患者家屬以及整個(gè)社會都存在不可低估的影響[5]。

不同等級的城市存在經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平和醫(yī)療資源配置的差異[6]，同時(shí)也存在文化水平、認(rèn)知和生活方式的不同，其不孕癥病因構(gòu)成和分布也會有差異。目前尚缺乏這方面資料報(bào)道，本研究選取具有代表性的北京市和長治市醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診的不孕癥患者為研究對象，探討不孕癥病因的構(gòu)成及特點(diǎn)，以期為不同等級城市不孕癥患者提供精準(zhǔn)診治，并充分發(fā)揮當(dāng)?shù)氐膬?yōu)勢醫(yī)療資源提供依據(jù)。

資料與方法

一、研究對象

收集2019年3～6月期間在北京市首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科(A組)和長治醫(yī)學(xué)院附屬長治市婦幼保健院婦科(B組)就診的不孕不育夫婦作為研究對象。

納入標(biāo)準(zhǔn)：女方年齡21～48歲，不孕癥年限1～19年，檢查資料完整的不孕不育夫婦。排除標(biāo)準(zhǔn)：檢查資料不完整的夫婦。

根據(jù)以上公式計(jì)算樣本量為196，B組不孕癥患者的就診情況需要4個(gè)月收集，以此時(shí)段同期在A組進(jìn)行橫斷面病例收集，最終A組納入3 652例，B組納入196例。

二、研究方法

1.診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2019年《不孕癥診斷指南》[7]，不孕癥定義為夫妻雙方未采取避孕措施，有規(guī)律性生活至少12個(gè)月未能獲得臨床妊娠。依據(jù)女方既往有無與配偶的臨床妊娠史可分為原發(fā)性和繼發(fā)性不孕癥。

2.不孕癥病因：參照2019年《不孕癥診斷指南》[7]不孕病因分為女性因素不孕癥、男性因素不孕癥和原因不明不孕癥。其中女性因素不孕癥病因有：(1)排卵障礙：下丘腦性閉經(jīng)或月經(jīng)失調(diào)，包括進(jìn)食障礙性閉經(jīng)，過度肥胖和消瘦、過度運(yùn)動(dòng)，特發(fā)性低促性腺激素性低性激素性閉經(jīng)，卡爾曼(Kallmann)綜合征、藥物因素等；垂體性閉經(jīng)或月經(jīng)失調(diào)，包括特發(fā)性高催乳素血癥、垂體腺瘤、席漢(Sheehan)綜合征、空碟鞍綜合征等；卵巢性閉經(jīng)或月經(jīng)失調(diào)，包括早發(fā)性卵巢功能不全、多囊卵巢綜合征(PCOS)、特納(Turner)綜合征、先天性性腺發(fā)育不全、功能性卵巢腫瘤；其他內(nèi)分泌疾病，包括先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、庫欣(Cushing)綜合征、腎上腺皮質(zhì)功能減退癥、甲狀腺功能異常等。(2)盆腔因素：包括先天性生殖系統(tǒng)畸形，如苗勒管發(fā)育不全等；子宮頸因素(包括子宮頸機(jī)能不全、其他子宮頸病變等)、子宮體病變(子宮內(nèi)膜病變、子宮腫瘤、宮腔粘連等)、輸卵管及其周圍病變(輸卵管梗阻、輸卵管周圍粘連、輸卵管積水、盆腔粘連等)和子宮內(nèi)膜異位癥，本研究將子宮腺肌病歸入子宮內(nèi)膜異位癥。以上疾病的診斷均參照第9版《婦產(chǎn)科學(xué)》[8]。男性因素不孕癥病因包括無精子癥、少或弱精子癥和畸形精子癥。

3.病史和檢查：常規(guī)詳細(xì)詢問病史，收集性生活史、婚育史、家族史以及治療史，詢問女方是否有宮腔鏡/腹腔鏡檢查和治療史，進(jìn)行全身體格檢查、婦科雙合診和三合診檢查。基礎(chǔ)體溫測定，B超盆腔臟器的檢查(子宮和雙附件)及排卵監(jiān)測，基礎(chǔ)性激素測定[FSH、LH、E2、孕酮(P)、催乳素(PRL)和睪酮(T)]，輸卵管造影檢查以了解女性因素性不孕原因。男方進(jìn)行精液檢查。

4.研究指標(biāo)：比較兩組患者的年齡、文化程度、婚姻狀況、體重指數(shù)(BMI)、月經(jīng)狀況、不孕癥年限和分類以及基礎(chǔ)性激素及不孕癥病因等。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

HPLC法同時(shí)測定菟絲子藥材中酚酸和黃酮類成分含量………………………… 陳 蕾，趙陸華，譚喜瑩（2·101）

結(jié) 果

一、兩組女性不孕癥患者基本特征比較

A組女性不孕癥患者的平均年齡和不孕年限均顯著高于B組(P<0.05)；兩組患者年齡分層和文

化程度的構(gòu)成比均有顯著性差異(P<0.05)；兩組女性不孕癥患者的婚姻狀況、BMI、月經(jīng)狀況和不孕癥分類比較均無顯著性差異(P>0.05)(表1)。

表1 女性不孕癥患者的基本特征在兩組的分布[(-±s)，n(%)]

二、兩組女性不孕癥患者基礎(chǔ)性激素水平比較

與A組比較，B組女性患者血清LH和T水平顯著升高，F(xiàn)SH水平顯著降低(P<0.05)；兩組患者血清E2、PRL和P水平比較無顯著性差異(P>0.05)(表2)。

表2 兩組女性不孕患者基礎(chǔ)性激素水平比較(-±s)

三、兩組女性不孕癥患者病因比較

1.兩組女性不孕癥患者病因比較：B組不孕病因中的盆腔因素和男方因素顯著低于A組(P<0.05)，排卵障礙因素引起不孕的比例顯著高于A組(P<0.05)；兩組患者原因不明性因素引起不孕的比例比較無顯著性差異(P>0.05)(表3)。

表3 兩組女性不孕癥患者病因比較[n(%)]

2.兩組女性患者排卵障礙性不孕癥分類比較：兩組患者均以卵巢性閉經(jīng)或月經(jīng)失調(diào)引起的不孕癥為首位，B組患者卵巢性閉經(jīng)或月經(jīng)失調(diào)原因中以PCOS為主，占64.23%(79/123)，A組患者中PCOS占14.46%(158/1 093)；B組患者由卵巢性閉經(jīng)或月經(jīng)失調(diào)引起不孕的發(fā)生率顯著高于A組(P<0.05)(表4)。

表4 兩組女性患者排卵障礙性不孕癥分類比較[n(%)]

3.兩組女性患者盆腔因素性不孕癥分類比較：A組先天性生殖系統(tǒng)畸形共計(jì)6例，其中苗勒管發(fā)育不全(MRKH)綜合征2例、雙子宮1例、單角子宮3例；B組患者中先天性生殖系統(tǒng)畸形1例，為MRKH綜合征。兩組患者均以輸卵管及其周圍病變?yōu)槭孜?，B組由輸卵管及其周圍病變和子宮病變引起的不孕比例顯著低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表5)。

表5 兩組女性患者盆腔因素性不孕癥分類比較[n(%)]

4. 兩組患者男方因素性不孕癥分類比較：兩組患者均以弱精子癥引起的不孕癥為首位，B組顯著低于A組(P<0.05)；兩組患者少精子癥引起的不孕癥比例無顯著性差異(P>0.05)。A組患者有6例無精子癥和9例性功能障礙，而B組無此類癥狀(表6)。

表6 兩組患者男方因素性不孕癥分類比較[n(%)]

四、兩組女性不孕癥患者病因個(gè)數(shù)比較

五、兩組患者男女方因素比較

A組患者不孕病因中單純男方因素和男女雙方因素引起不孕的比例均顯著高于B組(P<0.05)，單純女方因素顯著低于B組(P<0.05)(表8)。

表7 兩組女性不孕癥患者病因個(gè)數(shù)比較[n(%)]

表8 兩組患者男女方因素比較[n(%)]

討 論

不孕癥的病因存在地域差異[10]，不同行政級別的城市經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平、文化差異和認(rèn)知不同，其不孕癥病因構(gòu)成也會有差異，但目前鮮有這方面的研究報(bào)道，本研究期望通過調(diào)查數(shù)據(jù)為不同行政級別城市的不孕癥診治策略制定提供參考依據(jù)。

國內(nèi)外眾多指南已明確提出，女性年齡是生育力影響的直接危險(xiǎn)因素，女性不孕癥發(fā)病率隨年齡增加而增加，20～24歲為6%、25～29歲為9%、30～34歲為15%、35～39歲為30%、40～44歲為64%。女性生育力隨年齡的增長而下降是因女性卵巢儲備功能隨年齡增長而減退，從而導(dǎo)致卵母細(xì)胞數(shù)量減少、質(zhì)量減退[11-12]。中國醫(yī)師協(xié)會專家在《高齡女性不孕診治指南》[13]中指出高齡女性除卵巢功能下降外，子宮肌瘤、瘢痕子宮和盆腔炎等發(fā)病率顯著增加，從而導(dǎo)致不孕癥的發(fā)病率也顯著增加。女性年齡不僅是不孕癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是影響最終妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究顯示B組患者以20～30歲的年輕女性居多(86.73%)，A組患者的平均年齡、不孕年限顯著高于B組(P<0.05)。此外，兩組不孕女性患者的文化程度構(gòu)成比有顯著差異(P<0.05)。一線城市女性常因?qū)W業(yè)和事業(yè)延遲婚育從而潛在增加了不孕癥發(fā)病率，女性不孕年限的延長也會增加不孕癥的治療難度。本研究提示在一線城市應(yīng)積極開展醫(yī)學(xué)科普工作、深入宣傳、倡導(dǎo)有生育要求的女性盡早生育，如未能順利妊娠應(yīng)盡早診治。加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(SOGC)在《高齡生育力》(269號文件)[14]中明確提出：由于女性35歲以后生育力下降、實(shí)現(xiàn)妊娠所需的時(shí)間延長等原因，因此大于35歲的女性試孕6個(gè)月未孕就應(yīng)去不孕門診診治(Ⅲ-B級證據(jù))。?？漆t(yī)生首先應(yīng)知曉這點(diǎn)，并向患者傳遞。

參照不孕癥病因門診初篩臨床路徑[15]，對男方進(jìn)行精液常規(guī)檢測，女方進(jìn)行排卵監(jiān)測、盆腔婦科檢查和輸卵管檢查，規(guī)范、經(jīng)濟(jì)和科學(xué)地尋找病因。本研究兩組女性不孕患者激素水平比較顯示，B組女性不孕患者血清LH和T水平顯著高于A組(P<0.05)，體現(xiàn)了PCOS的內(nèi)分泌特征。劉嘉茵等[15]對江蘇省8個(gè)市/區(qū)級醫(yī)院和婦幼保健院的不孕癥患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，引起不孕癥因素的構(gòu)成狀況為：排卵障礙占25.28%、盆腔因素占48.73%、男性因素占16.11%、不明原因占9.88%。本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者不孕癥病因構(gòu)成中排卵障礙、盆腔因素和男方因素比較均有顯著性差異(P<0.05)，B組患者排卵障礙引起的不孕比例顯著高于A組，B組患者以PCOS為主；A組患者不孕病因中的盆腔因素和男方因素均顯著高于B組(P<0.05)。一線城市男性因久坐、缺乏鍛煉、影響精液質(zhì)量，容易出現(xiàn)弱精子癥和少精子癥。本調(diào)查結(jié)果顯示B組患者主要以女方因素導(dǎo)致的不孕為主、病因相對簡單；而A組患者的不孕癥病因?yàn)槎嘁蛩兀委熾y度也相應(yīng)增加?？傊ㄟ^調(diào)查發(fā)現(xiàn)不同行政級別城市婦幼保健機(jī)構(gòu)的不孕癥病因構(gòu)成有差異，與患者長期的生活和工作狀況有關(guān)。

近年來輔助生殖技術(shù)(ART)如人工授精和體外受精-胚胎移植(IVF-ET)為一些需要助孕的夫婦解決了生育問題，但ART需要在上級有資質(zhì)的醫(yī)院開展，本次調(diào)查中的長治市婦幼保健院尚未開展，因此對于一些即可選擇ART助孕又可手術(shù)治療的不孕癥患者，應(yīng)大力開展力所能及的治療。輸卵管性不孕約占不孕癥的25%～40%[16]，是女性不孕最主要的病因之一，以其為例，可參考《輸卵管性不孕診治的中國專家共識》[17]中對于可手術(shù)解決的輸卵管性不孕因素，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和禁忌證，如輸卵管遠(yuǎn)端阻塞、粘連可通過腹腔鏡對輸卵管進(jìn)行整形和造口，松解粘連組織，恢復(fù)盆腔正常結(jié)構(gòu)等；輸卵管近端梗阻，可以進(jìn)行輸卵管疏通術(shù)。如醫(yī)院未開展ART助孕，但開展了宮腹腔鏡微創(chuàng)和介入治療，可充分發(fā)揮其現(xiàn)有的優(yōu)勢醫(yī)療資源，對于可選擇手術(shù)治療或ART助孕的女性不孕癥患者可積極開展手術(shù)治療。但一定要重視女方卵巢儲備功能和男方精液的評估，如女方卵巢儲備功能嚴(yán)重下降，男方嚴(yán)重的少、弱精子癥或術(shù)后積極試孕一年未孕，建議盡快到上級醫(yī)院采取ART助孕，避免延誤治療。上級醫(yī)院醫(yī)生應(yīng)對不孕癥患者制定個(gè)體化的治療方案，使其知情選擇。另外，未開展ART助孕技術(shù)醫(yī)院的醫(yī)生需要重點(diǎn)掌握規(guī)范誘導(dǎo)排卵[18]，避免并發(fā)癥，減少副作用發(fā)生。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)不同行政級別城市婦幼專科醫(yī)院女性不孕癥病因構(gòu)成不同，各有其顯著特點(diǎn)，北京市女性不孕患者的特點(diǎn)為高齡、不孕年限長、多病因，應(yīng)廣泛開展科普宣教，倡導(dǎo)盡早生育；長治市女性不孕癥患者較為年輕、病因相對簡單，但當(dāng)?shù)刂委熓侄尾皇呛芡晟疲狈RT助孕技術(shù)，因此應(yīng)充分利用現(xiàn)有的檢查手段和醫(yī)療資源進(jìn)行診治，建立PCOS、輸卵管因素和子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕等的診療路徑。本研究選取兩家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的不孕癥病因數(shù)據(jù)分析，希望一定程度反映不同行政級別城市不孕癥的病因構(gòu)成特點(diǎn)，提示當(dāng)?shù)氐膵D幼專科醫(yī)院應(yīng)開展更有針對性的工作，充分發(fā)揮各自的優(yōu)勢醫(yī)療資源。