關(guān)少艮，馮月枝，黃永漢

(佛山市第一人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，佛山 528031)

據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì)，已婚夫婦中有約8%～12%為不育夫婦[1]。排卵障礙性不孕癥(ovulatory disorder infertility，ODI)是一種涉及多種原因的常見病癥，主要表現(xiàn)為卵泡發(fā)育、卵母細(xì)胞成熟和排卵功能多方面異常，是引發(fā)不孕癥的重要原因之一，占不孕癥的25%～30%[2]。排卵障礙多采用WHO的分類方法[3]，主要分為3種類型：Ⅰ型，下丘腦和(或)垂體功能減退所致，表現(xiàn)為閉經(jīng)、低促性腺激素(Gn)和低雌激素；Ⅱ型，下丘腦-垂體-卵巢軸(HPO軸)功能失調(diào)引起，表現(xiàn)為稀發(fā)或無排卵月經(jīng)、Gn及雌激素水平正常或LH/FSH失調(diào)；Ⅲ型，下丘腦和垂體功能正常，表現(xiàn)為高Gn及低雌激素水平，與高齡、卵巢儲(chǔ)備功能下降有關(guān)。本研究回顧性分析2019年1～12月期間在佛山市第一人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心就診的244例Ⅱ型排卵障礙患者的臨床資料(共432個(gè)促排卵治療周期)，以探討各種因素對(duì)Ⅱ型排卵障礙性不孕患者妊娠結(jié)局的影響。

資料與方法

一、研究對(duì)象

研究對(duì)象為2019年1～12月期間在佛山市第一人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心診斷為Ⅱ型排卵障礙的患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷為Ⅱ型排卵障礙；多囊卵巢綜合征(PCOS)患者和非PCOS患者，PCOS的診斷符合2003年鹿特丹的診斷標(biāo)準(zhǔn)；促排卵前均經(jīng)過短效口服避孕藥或加上二甲雙胍治療2～3個(gè)月；年齡20～35歲；經(jīng)腹腔鏡或子宮輸卵管造影術(shù)顯示至少一側(cè)輸卵管通暢；男方精液常規(guī)正?；驑?biāo)準(zhǔn)符合宮腔內(nèi)人工授精(IUI)條件。

排除標(biāo)準(zhǔn)：子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥或子宮肌瘤致宮腔變形患者；合并宮腔病變，如子宮畸形、宮腔粘連、子宮內(nèi)膜息肉未處理者；患有其他未控制的內(nèi)分泌疾病或內(nèi)外科疾病。

共納入244人次，促排卵治療共432個(gè)周期，按照是否為PCOS患者分為PCOS組(283個(gè)周期)和非PCOS組(149個(gè)周期)。其中，PCOS組又分為IUI組(143個(gè)周期)和單純促排卵治療組(非IUI組，140個(gè)周期)，非PCOS組均行IUI治療(149個(gè)周期)。

二、診療回顧

1.促排卵方法：月經(jīng)周期第3～5天或者撤藥性出血第3～5天開始口服枸櫞酸氯米芬片(高特制藥，塞浦路斯)50 mg qd或來曲唑(LE，浙江海正藥業(yè))2.5 mg qd或他莫昔芬(TMX，江蘇揚(yáng)子江藥業(yè))10 mg bid。上述用藥5 d后均行陰道B超監(jiān)測。若未見優(yōu)勢卵泡，添加Gn[包括尿促性素(HMG，寧波人健藥業(yè))或者尿促卵泡素(FSH，珠海麗珠制藥)37.5～75 U/d進(jìn)一步促進(jìn)卵泡發(fā)育，并根據(jù)卵泡發(fā)育情況調(diào)整用藥劑量，直至HCG日。或者月經(jīng)周期第3～5天/撤藥性出血第3～5天開始肌肉注射HMG或者FSH 37.5～150 U/d，連用5 d后行陰道B超監(jiān)測，根據(jù)卵泡發(fā)育情況調(diào)整用藥方案或劑量，直至HCG日。根據(jù)用藥情況的不同，分為3組：口服藥物組(111個(gè)周期)、注射Gn組(205個(gè)周期)和聯(lián)合藥物組(116個(gè)周期)。

2.助孕方式：當(dāng)B超監(jiān)測優(yōu)勢卵泡直徑達(dá)16～18 mm時(shí)，結(jié)合性激素水平[LH、E2、孕酮(P)]，注射HCG(珠海麗珠制藥)10 000 U或促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a，達(dá)必佳，輝凌，瑞士)0.1 mg誘發(fā)排卵(卵泡數(shù)≤2個(gè)，肌肉注射HCG 5 000～10 000 U；卵泡數(shù)≥3個(gè)，皮下注射達(dá)必佳0.2 mg)；IUI組于24 h后行IUI，非IUI組指導(dǎo)患者次日同房。

3.黃體支持及臨床結(jié)局隨訪：HCG日2 d后回院復(fù)查B超確認(rèn)排卵后開始口服地屈孕酮(達(dá)芙通，雅培，荷蘭)10 mg bid。14 d后自行驗(yàn)?zāi)蛟嚰埢蜓狧CG檢測，HCG陽性者5周后行B超檢查，見宮腔內(nèi)有明確孕囊或胎心博動(dòng)者確診為臨床妊娠；未見明確孕囊而妊娠丟失為生化妊娠。早期流產(chǎn)是指發(fā)生在妊娠12周以前的臨床妊娠丟失。

三、觀察指標(biāo)

比較各組患者的一般資料，包括年齡、不孕年限、體重指數(shù)(BMI)、基礎(chǔ)內(nèi)分泌指標(biāo)；促排卵治療資料，包括HCG日內(nèi)分泌指標(biāo)、HCG日優(yōu)勢卵泡數(shù)(≥14 mm)、子宮內(nèi)膜厚度及Gn使用總量；妊娠結(jié)局，包括臨床妊娠率、生化妊娠率、早期流產(chǎn)率、多胎妊娠和異位妊娠發(fā)生率等。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、總體治療結(jié)局

本研究共納入432個(gè)促排卵周期。女方年齡20～35歲。

1.患者類型(PCOS及非PCOS)比較：在PCOS組中，IUI和非IUI組的BMI、抗苗勒管激素(AMH)、基礎(chǔ)激素水平、HCG日激素水平、HCG日內(nèi)膜厚度及HCG日優(yōu)勢卵泡數(shù)等比較均無顯著性差異(P>0.05)；IUI組的女方年齡、不孕年限及Gn總量均顯著大于非IUI組(P<0.05)，IUI組的繼發(fā)不孕比例顯著高于非IUI組(P<0.05)；兩亞組間的臨床妊娠率、生化妊娠率、早期流產(chǎn)率、異位妊娠率及多胎率比較均無顯著性差異(P>0.05)(表1)。

表1 各組患者臨床資料及妊娠結(jié)局比較[(-±s)，%]

非PCOS組患者只行IUI治療。

2.助孕類型(IUI及非IUI)比較：IUI治療方案中，PCOS組的女方年齡、基礎(chǔ)FSH及HCG日子宮內(nèi)膜厚度均顯著小于非PCOS組(P<0.05)；PCOS組的BMI、AMH、基礎(chǔ)LH、基礎(chǔ)T、HCG日E2水平、HCG日優(yōu)勢卵泡數(shù)、Gn總量及臨床妊娠率均顯著高于非PCOS組(P<0.05)。IUI治療方案中PCOS與非PCOS組間的不孕年限、不孕類型、生化妊娠率、早期流產(chǎn)率、異位妊娠率及多胎率比較均無顯著性差異(P>0.05)(表1)。

二、不同促排卵方案妊娠結(jié)局的比較

納入的432個(gè)促排卵周期中，口服藥物組、聯(lián)合藥物組和注射Gn組分別是111、116和205個(gè)周期，其臨床妊娠率分別為15.3%、22.4%和17.6%，聯(lián)合藥物組的臨床妊娠率最高，而口服藥物組的臨床妊娠率最低，但各組臨床妊娠率的比較尚無顯著性差異(χ2=2.050，P=0.359)；3組早期流產(chǎn)率分別為11.8%、11.5%和13.9%，各組比較亦無顯著性差異(χ2=0.153，P=0.962)(表2)。

表2 不同促排卵方案組妊娠結(jié)局的比較(%)

三、女方因素對(duì)排卵障礙患者妊娠結(jié)局的影響分析

在多因素Logistic回歸分析中，把女方年齡、女方BMI、不孕年限、基礎(chǔ)FSH、基礎(chǔ)LH、基礎(chǔ)T、AMH、不孕類型、患者類型、促排卵方案、HCG日子宮內(nèi)膜厚度、HCG日E2及P水平、HCG日優(yōu)勢卵泡數(shù)及Gn總量等女方因素納入方程，分析發(fā)現(xiàn)患者類型(P=0.016)及HCG日子宮內(nèi)膜厚度(P=0.004)是臨床妊娠結(jié)局的影響因素(表3)。

表3 Ⅱ型排卵障礙患者妊娠結(jié)局影響變量的多因素Logistic回歸分析

討 論

Ⅱ型排卵障礙屬于Gn水平正常的排卵障礙類型，約占排卵障礙的70%～85%，多見于PCOS、體重異常，以及部分甲狀腺、腎上腺功能異常等疾病。排卵障礙是不孕門診常見的不孕類型，誘導(dǎo)排卵是其主要的治療方式，也是基層醫(yī)院可以通過單純促排卵治療即能獲得理想妊娠結(jié)局的不孕癥類型。臨床上較少對(duì)Ⅱ型排卵障礙進(jìn)行單獨(dú)的研究和討論，故本研究搜集Ⅱ型排卵障礙患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，討論不同的促排卵方案和助孕治療方案下，其妊娠結(jié)局及影響因素，以期指導(dǎo)臨床工作。

一、Ⅱ型排卵障礙患者的妊娠結(jié)局

PCOS是最常見的婦科內(nèi)分泌疾病之一[4]，是排卵障礙性不孕癥的主要原因。在臨床上以雄激素過高的臨床或生化表現(xiàn)、持續(xù)無排卵、卵巢多囊改變?yōu)樘卣鳎０橛幸葝u素抵抗和肥胖。PCOS患者具有較高的卵巢儲(chǔ)備，臨床和實(shí)驗(yàn)研究也表明PCOS患者的初始卵泡募集較正常人亢進(jìn)，其基礎(chǔ)竇卵泡計(jì)數(shù)(AFC)及血清AMH水平明顯高于正常人群，PCOS患者的絕經(jīng)年齡也比正常對(duì)照組延遲2年[5]。關(guān)于PCOS患者的妊娠結(jié)局觀點(diǎn)不一，部分研究者認(rèn)為PCOS患者的內(nèi)分泌異?？捎绊懧涯讣?xì)胞成熟及胚胎發(fā)育潛能，導(dǎo)致臨床妊娠率低而流產(chǎn)率高；但Sigala等[6]的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，行ICSI助孕時(shí)，PCOS組的平均獲卵數(shù)、MⅡ卵泡數(shù)目、胚胎數(shù)目較正常卵巢對(duì)照組高，但MⅡ卵比例、正常形態(tài)卵母細(xì)胞比例、D3優(yōu)胚數(shù)及著床率、臨床妊娠率在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究將Ⅱ型排卵障礙分為PCOS組和非PCOS組，發(fā)現(xiàn)PCOS組中的基礎(chǔ)內(nèi)分泌指標(biāo)與非PCOS組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，反映了PCOS患者的內(nèi)分泌特征。但進(jìn)行人工授精助孕治療時(shí)，PCOS組的臨床妊娠率顯著高于非PCOS組；多因素回歸分析中以PCOS患者為參照，非PCOS患者妊娠結(jié)局的調(diào)整OR值為0.225(P=0.016)。有研究結(jié)果提示PCOS患者有較強(qiáng)的生育潛能，雖然存在內(nèi)分泌異常，但經(jīng)過系統(tǒng)的內(nèi)分泌治療及體重管理后能得到較理想的臨床妊娠率[7]。

二、人工授精的助孕效果

IUI是不孕癥簡單且有效的治療手段[8]。早在2005年，就有學(xué)者認(rèn)為IUI能增加排卵障礙性不孕癥的妊娠率[9]。Atalay等[10]比較克羅米芬促排卵治療的PCOS患者行IUI與指導(dǎo)同房的妊娠結(jié)局，結(jié)果提示IUI組較指導(dǎo)同房組的妊娠率明顯升高，原因在于IUI組精子經(jīng)過優(yōu)化處理，直接放進(jìn)宮腔，增加活動(dòng)精子的濃度以提高受精幾率，且減少了宮頸因素的影響，提高了臨床妊娠率。本研究中PCOS患者IUI組的女方年齡、不孕年限及Gn總量均顯著高于非IUI組，且IUI組繼發(fā)不孕的比例顯著高于非IUI組，這與進(jìn)行IUI助孕治療的患者選擇有關(guān)，通常年齡較大、不孕年限較長的患者更容易接受IUI治療。然而兩組間臨床妊娠結(jié)局包括臨床妊娠率、生化妊娠率及早期流產(chǎn)率等比較均無顯著性差異(P>0.05)，提示單純門診促排卵治療也能獲得比較理想的臨床妊娠結(jié)局，尤其是年輕、不孕年限較短及原發(fā)不孕的患者，可以先在門診予以常規(guī)促排卵治療；但如果不孕年限較長，尤其超過2年者可能合并其他心理和生理方面的因素，則可考慮行IUI助孕治療以提高妊娠率。

三、促排卵方案對(duì)妊娠結(jié)局的影響

誘導(dǎo)排卵(ovulation induction，OI)指對(duì)排卵障礙患者應(yīng)用藥物或手術(shù)方法誘發(fā)排卵，一般以誘導(dǎo)單卵泡或少數(shù)卵泡發(fā)育為目的，是治療排卵障礙患者的最主要方法[11]。目前常用的促排卵藥物包括克羅米芬(CC)、LE及Gn類。口服促排卵藥是通過解除對(duì)下丘腦-垂體的負(fù)反饋?zhàn)饔?，促使體內(nèi)的Gn分泌，進(jìn)而促進(jìn)卵泡的發(fā)育。LE是一種芳香化酶抑制劑，相對(duì)于CC，不影響子宮內(nèi)膜容受性，能提高臨床妊娠率，已經(jīng)成為PCOS促排卵治療的一線藥物[12]。Gn種類有尿源性Gn(uHMG、uFSH和uHCG) 和基因重組Gn(r-FSH、r-LH和r-HCG)兩大類，用于口服促排卵藥物效果不佳或中樞性排卵障礙患者。本研究結(jié)果顯示不同促排卵方案各組的臨床妊娠率比較無顯著性差異，但可以看到聯(lián)合藥物組的臨床妊娠率相對(duì)最高(22.4%)，而口服藥物組相對(duì)最低(15.3%)，與既往的研究結(jié)果[13-14]一致。排卵障礙患者尤其是PCOS患者，在促排卵過程中Gn劑量不太容易控制，易發(fā)生多個(gè)卵泡發(fā)育甚至卵巢過度刺激的風(fēng)險(xiǎn)，可先予口服小劑量促排卵藥物，增加卵巢對(duì)Gn的敏感性，當(dāng)卵泡發(fā)育較慢時(shí)，加用Gn聯(lián)合促進(jìn)卵泡發(fā)育，發(fā)育的優(yōu)勢卵泡分泌內(nèi)源性的雌激素促進(jìn)子宮內(nèi)膜的生長，不僅能提高子宮內(nèi)膜容受性，還能減少Gn的用量，達(dá)到單卵泡發(fā)育的目的，降低多胎妊娠率。

四、子宮內(nèi)膜容受性對(duì)妊娠結(jié)局的影響

子宮內(nèi)膜容受性是指子宮內(nèi)膜允許胚胎粘附、侵入的能力，是胚胎著床的必要條件。目前，多數(shù)生殖中心都是應(yīng)用陰道超聲來觀察和測量子宮內(nèi)膜的厚度和類型來評(píng)估子宮內(nèi)膜容受性。近年來多數(shù)研究都認(rèn)為子宮內(nèi)膜厚度為8～13 mm者臨床妊娠率較高[15]，也有研究表明內(nèi)膜厚度的上限仍無定論，內(nèi)膜厚度與妊娠率呈正相關(guān)[16]。本研究經(jīng)多因素回歸分析得出HCG日子宮內(nèi)膜厚度對(duì)于妊娠結(jié)局的調(diào)整OR值是1.284(P=0.004)，是排卵障礙患者臨床妊娠的獨(dú)立影響因子，與倪麗莉等[17]的研究結(jié)果一致。影響子宮內(nèi)膜厚度的因素有很多，包括藥物(如抗雌激素類藥物CC)、感染(如子宮內(nèi)膜炎)及損傷(多次人流術(shù)后)等，在不孕癥的診治中臨床醫(yī)生應(yīng)該對(duì)患者的病史做詳細(xì)詢問并完善檢查，排除各種潛在的影響因素，以改善子宮內(nèi)膜的容受性，提高臨床妊娠率。

此外，在本研究中各組的生化妊娠率和早期流產(chǎn)率比較均無顯著性差異，考慮納入研究的患者比較年輕，均低于35歲，且均為單純Ⅱ型排卵障礙患者有關(guān)，即排除了不良孕產(chǎn)史及內(nèi)外科疾病這些不良因素的影響；PCOS患者促排卵前均予短效口服避孕藥或加用二甲雙胍治療，并強(qiáng)調(diào)進(jìn)行體重管理。結(jié)果表明，PCOS患者即使基礎(chǔ)內(nèi)分泌水平異常，經(jīng)過調(diào)整代謝及內(nèi)分泌水平后，并沒有增加流產(chǎn)的發(fā)生率。但本研究的納入周期數(shù)較少，研究結(jié)論可能存在一些偏倚，后期尚需要更大樣本量的研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，排卵障礙性不孕癥的主要治療方法是誘導(dǎo)排卵，PCOS患者經(jīng)過促排卵治療可獲得較理想的臨床妊娠率；對(duì)于年齡較大、不孕年限較長的患者建議行人工授精助孕治療；治療過程中必須詳細(xì)詢問病史，排除各種不良影響因素，使用適當(dāng)?shù)拇倥怕逊桨?，以爭取更好的臨床結(jié)局，并降低患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及減少并發(fā)癥的發(fā)生。本研究的不足主要是樣本量較小，后期仍需要多中心、更大樣本量的隨機(jī)對(duì)照研究，并著重關(guān)注對(duì)子代的隨訪及健康問題。