吳志敏 趙娜 胡萬(wàn)華

[摘要] 目的 基于腦-腸軸理論探討解郁1號(hào)方聯(lián)合大黃膏敷臍治療腦卒中后抑郁（PSD）的臨床效果及作用機(jī)制。方法 選取2016年12月至2017年12月我院神經(jīng)內(nèi)科住院患者100例隨機(jī)單盲法分成兩組，每組各50例。兩組患者均進(jìn)行常規(guī)西藥及解郁1號(hào)方內(nèi)服治療，試驗(yàn)組加用大黃膏敷臍治療。分別采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）、中國(guó)卒中量表（CSS）對(duì)兩組PSD患者抑郁情況及神經(jīng)功能情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，兩組患者治療前、治療后2周、4周和第8周分別評(píng)價(jià)1次;治療前、治療后4周檢測(cè)兩組患者血清中5-HT、NE水平。 結(jié)果 試驗(yàn)組患者治療的總有效率為91.11%，對(duì)照組為78.26%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后4周和第8周隨訪，試驗(yàn)組HAMD、CSS評(píng)分均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后4周兩組5-HT和NE水平均較治療前明顯提高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且試驗(yàn)組治療后4周5-HT和NE水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 解郁1號(hào)方聯(lián)合大黃膏敷臍治療PSD的臨床療效顯著，其機(jī)制可能與上調(diào)5-HT、NE的表達(dá)有關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 解郁1號(hào)方;大黃膏敷臍;腦-腸軸;腦卒中后抑郁

[Abstract] Objective To explore the clinical effect and mechanism of Jieyu No. 1 Recipe combined with umbilicus-applying Rheum Officinale Ointment in the treatment of post-stroke depression（PSD） based on the theory of brain-gut axis. Methods From December 2016 to December 2017， 100 inpatients in the department of neurology were randomly divided into two groups based on the single-blinded method， with 50 patients in each group. Both groups of patients were orally given conventional western medicine and Jieyu No. 1 Recipe. The experimental group was further given umbilicus-applying Rheum Officinale Ointment for treatment. The Hamilton Depression Scale（HAMD） and the Chinese Stroke Scale（CSS） were used to evaluate the depression and neurological impairment of PSD patients; two groups of patients were evaluated once before treatment， and at 2， 4 and 8 weeks after treatment; the levels of serum 5-hydroxytryptamine（5-HT） and norepinephrine （NE） in the patients were measured before treatment and 4 weeks after treatment. Results The total effective rate of treatment in the experimental group was 91.11%， and that in the control group was 78.26%. The difference was statistically significant（P<0.05）. According to the follow-up visits at 4 weeks and 8 weeks after treatment， the HAMD and CSS scores in the experimental group were lower than those in the control group， and the differences were statistically significant（P<0.05）. After 4 weeks of treatment， the expression levels of 5-HT and NE were significantly higher than those before treatment， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The levels of 5-HT and NE in the experimental group after 4 weeks of treatment were higher than those in the control group， and the differences were statistically significant（P<0.05）. Conclusion Jieyu No. 1 Recipe combined with umbilicus-applying Rheum Officinale Ointment has a significant clinical effect on PSD， and its mechanism may be related to the up-regulation of 5-HT and NE expression.

[Key words] Jieyu No. 1 Recipe; Umbilicus-applying Rheum Officinale Ointment; Brain-gut axis; Post-stroke depression

卒中后抑郁（Post-stroke depression，PSD）是急性腦血管病發(fā)生后較常見(jiàn)的精神癥狀之一，以卒中后情緒低落、興趣下降為特點(diǎn)的心境障礙，PSD與卒中不良預(yù)后密切相關(guān)，嚴(yán)重影響卒中患者的神經(jīng)功能恢復(fù)，降低生活質(zhì)量，延長(zhǎng)住院時(shí)間及增加診療費(fèi)用，甚至提升卒中的致殘率及死亡率。在卒中發(fā)生后最初3個(gè)月內(nèi)卒中后抑郁的患病率約為27.3%[1]。卒中后患者極易導(dǎo)致胃腸功能障礙，其中以結(jié)腸動(dòng)力下降導(dǎo)致大便難解為最主要臨床表現(xiàn)，卒中后便秘占整個(gè)卒中人群發(fā)生率的30%～60%[2]，卒中后1個(gè)月內(nèi)的便秘發(fā)生率約為55%，與致殘高度相關(guān)，中、重度卒中在發(fā)病3個(gè)月內(nèi)便秘的存在強(qiáng)烈提示預(yù)后不良[3]。本研究從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中PSD發(fā)生的機(jī)制出發(fā)，基于腦-腸軸之“腦病治腸”理論，觀察中藥解郁1號(hào)方聯(lián)合大黃膏敷臍治療PSD患者的客觀臨床療效指標(biāo)及評(píng)價(jià)其安全性，為PSD患者預(yù)防和治療探索中西醫(yī)結(jié)合新思路，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年12月至2017年12月在溫州市中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的100例PSD患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，每組各50例。兩組患者的性別、年齡、病程、急性卒中類型、病灶體積和病情輕重等參數(shù)進(jìn)行比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)? 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2016年中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)制定的《卒中后抑郁臨床實(shí)踐的中國(guó)專家共識(shí)》[4]，采用癥狀學(xué)的診斷與抑郁評(píng)估量表的評(píng)分相結(jié)合的診斷模式。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》的卒中后抑郁-痰瘀互結(jié)證[5]。主癥一：半身不遂，口舌歪斜，舌強(qiáng)言謇，偏身麻木;主癥二：精神抑郁，神倦易疲，善恐易驚，易怒善哭，驚恐多疑，自責(zé)自罪。次癥：胸脅脹悶不舒，噯氣頻作;或兼見(jiàn)表情淡漠，喃喃自語(yǔ);或兼見(jiàn)神疲乏力，肢體偏枯;舌質(zhì)紫暗或暗淡，苔白或滑，脈沉細(xì)。主癥必須具備2項(xiàng)，次癥必須具備1項(xiàng)再結(jié)合舌脈象即可診斷。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)? ①兩組病例均符合西醫(yī)、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及主次癥;②年齡18～75歲，經(jīng)漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）測(cè)試，總分在7分以上、24分以下的輕、中度抑郁患者[6]，且生命體征穩(wěn)定;③在入院時(shí)通過(guò)頭顱影像學(xué)檢查（頭顱CT/MRI）明確診斷;④發(fā)病至就診時(shí)間在14 d內(nèi);⑤近8周內(nèi)未服用可影響試驗(yàn)結(jié)果的藥物;⑥患者及其家屬自愿并簽署知情同意書(shū)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)? ①合并其他系統(tǒng)危、重癥疾病者;②合并有腦腫瘤、腦外傷、顱內(nèi)感染等其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病者;③合并有精神病史或酗酒、吸毒、藥物濫用等特殊病史者;④合并有活動(dòng)、認(rèn)知、交流等功能障礙者;⑤既往有中藥等藥物過(guò)敏史者。

1.2.4? 剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn)? （1）不歸屬于納入標(biāo)準(zhǔn)者;（2）自行退出及未按試驗(yàn)要求完成4周治療及第8周隨訪;所收集的臨床數(shù)據(jù)指標(biāo)不完整或有誤，導(dǎo)致臨床療效及安全性判讀受到影響者;（3）研究過(guò)程中發(fā)生嚴(yán)重不良事件或繼發(fā)其他疾病者。

1.3 方法

參考《2015中國(guó)腦卒中一級(jí)預(yù)防指導(dǎo)規(guī)范》[7]和《2014中國(guó)腦出血診療指南》[8]給予兩組患者臨床內(nèi)科藥物保守治療，包括抗血小板聚集、調(diào)脂、護(hù)胃、清除氧自由基、調(diào)控血壓血糖、抗腦水腫和腦保護(hù)劑等治療。對(duì)照組予服用解郁1號(hào)方，包括柴胡、醋香附、川芎、郁金、枳實(shí)、當(dāng)歸、芍藥、茯神、橘紅、姜半夏、石菖蒲和甘草，所用中藥出自浙江中醫(yī)藥大學(xué)中藥飲片有限公司，每貼湯劑均由我院中藥室統(tǒng)一煎制成100 mL藥湯2袋，2周為1個(gè)療程，共服用2個(gè)療程。服用方法：早晚飯后半小時(shí)各溫服100 mL。試驗(yàn)組在解郁1號(hào)方基礎(chǔ)上加用大黃膏敷臍。具體方法：大黃粉用適量75%酒精、蜂蜜調(diào)勻，每次取10 g外敷臍部，紗布固定，持續(xù)6 h后更換，隔日1次，由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的護(hù)士操作，并觀察患者的生命體征、腹瀉及局部皮膚情況等。

1.4 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 療效判定標(biāo)準(zhǔn)? 抑郁改善療效采用HAMD減分率評(píng)價(jià)[9]，HAMD減分率=（治療前HAMD評(píng)分-治療后HAMD評(píng)分）/治療前HAMD評(píng)分×100%。臨床痊愈：HAMD減分率≥75%;顯效：HAMD減分率為50%～74%;有效：HAMD減分率為25%～49%;無(wú)效：HAMD減分率為<25%?？傆行?（臨床痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 抑郁情況評(píng)價(jià)? 評(píng)分采用HAMD量表進(jìn)行評(píng)定[6]，主要包括抑郁情緒、有罪感、自殺、入睡困難等17項(xiàng)，總分<7分為正常，總分7～16分為輕度抑郁，總分17～24分為中度抑郁，總分>24分為重度抑郁。神經(jīng)功能評(píng)價(jià)：運(yùn)用中國(guó)卒中量表（CSS）對(duì)研究對(duì)象急性卒中后神經(jīng)功能情況進(jìn)行評(píng)價(jià)[10]，包括意識(shí)狀態(tài)、雙目凝視、中樞性面癱、語(yǔ)言交流、上下肢活動(dòng)等8項(xiàng)內(nèi)容，分值為0～45分，分值越高說(shuō)明患者臨床神經(jīng)功能障礙越嚴(yán)重。

本研究采用ELISA法檢測(cè)血清5-HT、NE，使用的試劑盒均來(lái)自上海西唐生物科技有限公司，試劑盒操作方法按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。兩組患者療程均為4周，在治療前、治療后2周、4周進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，第8周進(jìn)行隨訪評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析;計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

試驗(yàn)組45例最終完成試驗(yàn)，對(duì)照組46例最終完成試驗(yàn)。試驗(yàn)組完成率為90.00%，對(duì)照組完成率為92.00%，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.406，P>0.05）;試驗(yàn)組患者總有效率為91.11%，明顯高于對(duì)照組的78.26%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 兩組患者治療前后HAMD、CSS評(píng)分比較

兩組患者經(jīng)治療后4周和第8周隨訪HAMD、CSS評(píng)分較治療前均有降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后4周和第8周隨訪，試驗(yàn)組HAMD、CSS評(píng)分均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3～4。

2.3 兩組患者治療前、治療后4周5-HT及NE指標(biāo)比較

治療后4周兩組5-HT、NE水平均高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組治療前5-HT、NE水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后4周試驗(yàn)組5-HT、NE水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表5。

2.4兩組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)及脫落情況比較

在整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程中，兩組患者均未出現(xiàn)藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)事件;試驗(yàn)組脫落5例（10.00%），對(duì)照組脫落4例（8.00%），組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.406，P>0.05）。

3 討論

卒中后抑郁根據(jù)其癥狀，祖國(guó)醫(yī)學(xué)稱之為“中風(fēng)病”“郁病”范疇。早在《內(nèi)經(jīng)》時(shí)期，醫(yī)家就已經(jīng)認(rèn)識(shí)到情志病與胃腸道具有密切聯(lián)系，腦與腸在病理生理上相互聯(lián)系緊密。胃腸功能統(tǒng)屬于脾臟，中醫(yī)藏象理論有五臟藏神之說(shuō)，《素問(wèn)·宣明五氣篇》《靈樞·本神》等指出“心藏神、肝藏魂、肺藏魄、脾藏意、腎藏志?！逼⒉匾?，主思，意、思是人類所具有的高級(jí)精神、意識(shí)、思維活動(dòng)，其與脾胃功能強(qiáng)弱有著密切的聯(lián)系。張景岳在《景岳全書(shū)》中提出了郁證既可因郁致病，又可因病致郁，卒中后抑郁即屬因病致郁[11]。原文中道：“凡五氣之郁，則諸病皆有，此因病而郁也，至若情志之郁，則總由于心，此因郁致病也”“郁者，結(jié)聚不得發(fā)越也，當(dāng)升不升，當(dāng)降不降，當(dāng)變化不得變化，故傳導(dǎo)失常而郁病作矣。大抵諸病多有兼郁者，或郁久而生病，或病久而生郁，或用藥雜亂而成郁，故凡并必參治郁”。卒中后抑郁即屬因病致郁。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)腦-腸軸進(jìn)行深入研究，發(fā)現(xiàn)腦-腸軸是將認(rèn)知和情感中樞與神經(jīng)內(nèi)分泌、腸神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)聯(lián)系起來(lái)的雙向通路，其將各個(gè)因素之間的聯(lián)系和作用結(jié)合，通過(guò)視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)和嗅覺(jué)等刺激人的思想和情感，進(jìn)而影響胃腸感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、分泌和炎癥[12];同時(shí)內(nèi)臟活動(dòng)也反作用于中樞的感覺(jué)、情緒和行為[13]。大腦與腸道存在以腦-腸軸為通路的雙向調(diào)節(jié)方式，其通過(guò)腦-腸軸之間的雙向環(huán)路進(jìn)行腦、腸功能調(diào)節(jié)，將胃腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)連接起來(lái)的神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)，形成腦腸互動(dòng)[14-15]。由此引申，卒中后腦-腸軸破壞，繼發(fā)的炎癥反應(yīng)是造成神經(jīng)功能損傷的重要原因，調(diào)節(jié)腸道功能和微生物群能通過(guò)多種機(jī)制影響神經(jīng)肽及腦腸肽水平，并起到抗炎作用，是“腦病治腸”論治中風(fēng)的潛在作用機(jī)制[16]。

PSD發(fā)生可能與5-HT及NE神經(jīng)遞質(zhì)水平下降有關(guān)[17]。急性腦卒中后抑郁的發(fā)病機(jī)制是由于病變破壞去甲腎上腺素能神經(jīng)元和5-HT能神經(jīng)元及其通路（去甲腎上腺素能和5-HT能神經(jīng)元胞體位于腦干，其軸突通過(guò)丘腦及基底節(jié)到達(dá)大腦皮層），使以上兩種神經(jīng)遞質(zhì)水平降低，引發(fā)抑郁癥狀[18]。本研究結(jié)果顯示，解郁1號(hào)方聯(lián)合大黃膏敷臍治療腦卒中后抑郁與單純中藥治療比較，治療后血清5-HT、NE水平及治療后4周和第8周的HAMD評(píng)分、CSS評(píng)分均有顯著改善，且療效更優(yōu)，提示血清5-HT、NE表達(dá)的水平可以為PSD患者臨床預(yù)防與治療提供客觀依據(jù)[19-20]。

綜上所述，“腦病治腸”是基于整體觀念治療卒中后抑郁的重要體現(xiàn)，腦-腸軸理論是中醫(yī)藥論治卒中后抑郁的重要理念。本研究發(fā)現(xiàn)PSD患者血清中5-HT、NE水平的提升程度越高，臨床抑郁情況、神經(jīng)功能評(píng)分改善越明顯。解郁1號(hào)方聯(lián)合大黃膏敷臍治療卒中后抑郁患者臨床療效確切，能顯著改善其抑郁情況和神經(jīng)功能恢復(fù)，值得進(jìn)一步推廣。

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（收稿日期：2020-02-25）