李聰 祝忠群

在壓力或容量超負(fù)荷等病理條件下，左心室可發(fā)生病理性肥厚，心肌細(xì)胞能量代謝發(fā)生適應(yīng)性改變；如果病理性刺激持續(xù)存在或進(jìn)行性加重，心肌代謝則失代償，甚至出現(xiàn)代謝產(chǎn)物的毒性作用，這種肥厚心肌的代謝變化稱為代謝重構(gòu)[1]。心肌細(xì)胞代謝重構(gòu)可引起心肌組織結(jié)構(gòu)重構(gòu)，最終導(dǎo)致左室功能不良或心力衰竭(心衰)。肥厚心肌的代謝重構(gòu)先于心衰的發(fā)生，是啟動和維持心衰的重要因素[2]。研究心肌細(xì)胞代謝重構(gòu)的特征和規(guī)律，早期針對相關(guān)靶點進(jìn)行治療，以干預(yù)或者逆轉(zhuǎn)肥厚心肌的代謝重構(gòu)，對預(yù)防和治療心衰具有重要臨床意義。

1 肥厚心肌的代謝重構(gòu)

1.1 底物代謝變化

1.1.1 糖代謝變化 在壓力超負(fù)荷下，葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1表達(dá)增加，葡萄糖攝取增加[3]。為維持心輸出量，心臟三磷酸腺苷(ATP)消耗增加，生成大量二磷酸腺苷(ADP)和一磷酸腺苷(AMP)，通過AMP依賴的蛋白激酶(AMPK)信號通路使果糖-2，6-二磷酸合成增加，激活6-磷酸果糖激酶1，促進(jìn)糖酵解[4]。Chen等[5]發(fā)現(xiàn)，在壓力超負(fù)荷初期，心臟葡萄糖氧化增強(qiáng)，幫助心臟維持泵血功能，隨著疾病進(jìn)展，心肌出現(xiàn)線粒體功能障礙和氧化磷酸化損傷，葡萄糖氧化速率下降，糖無氧酵解進(jìn)一步增強(qiáng)，引起乳酸堆積，加重細(xì)胞器的損傷，使APT生成減少，最終引起心功能下降。

1.1.2 脂肪酸代謝變化 在壓力負(fù)荷誘導(dǎo)下，心肌細(xì)胞的脂肪酸攝取減少，氧化速率下降。在主動脈瓣狹窄患者中，脂肪酸轉(zhuǎn)位酶(FAT/CD36)表達(dá)下降，提示脂肪酸轉(zhuǎn)運能力降低[6]。在主動脈弓縮窄(TAC)誘導(dǎo)心肌肥厚的動物模型中，脂肪酸氧化相關(guān)酶的表達(dá)和活性下降，TAC術(shù)后2周的心肌不僅脂肪酸攝取減少，脂肪酸氧化速率也下降[7]，可能引起毒性脂質(zhì)中間產(chǎn)物如神經(jīng)酰胺或二酰甘油的堆積，進(jìn)而引起心肌細(xì)胞收縮功能障礙。肥厚心肌代謝底物由正常脂肪酸向葡萄糖轉(zhuǎn)變，短期可能有益，但長期會造成心肌損害。

1.1.3 替代性底物代謝變化 酮體包括乙酰乙酸、β-羥丁酸和丙酮，是脂肪酸在肝臟進(jìn)行β-氧化的中間產(chǎn)物。酮體被認(rèn)為是一種心肌代謝的“超級燃料”。Aubert等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的肥厚或衰竭早期心肌中，酮體的攝取及氧化能力增強(qiáng)，同時伴有血漿酮體水平的升高。這被認(rèn)為是肥厚心肌在脂肪酸氧化受損情況下的一種適應(yīng)性反應(yīng)，即通過替代性代謝底物維持心臟ATP生成，但是持續(xù)性高酮體利用會引起不良后果[8-9]。支鏈氨基酸(BCAA)包括亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸。BCAA分解代謝障礙與心血管功能障礙及心衰的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。Kato等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在壓力超負(fù)荷小鼠模型的心衰早期，心肌BCAA及其代謝產(chǎn)物增加，過量的BCAA及其代謝產(chǎn)物會抑制丙酮酸脫氫酶，進(jìn)而抑制糖代謝，增加心臟對缺血的敏感性。

1.2 線粒體功能變化

在壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的肥厚心肌中，電子傳遞鏈復(fù)合體Ⅰ和復(fù)合體Ⅲ活性增強(qiáng)。為應(yīng)對增強(qiáng)的心臟后負(fù)荷，心肌線粒體的氧化磷酸化能力可能有所增加。在晚期心衰中，電子傳遞鏈復(fù)合體Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ活性均下降，提示電子傳遞鏈的氧化磷酸化功能減弱，并且可能是肥厚心肌向心衰轉(zhuǎn)變的標(biāo)志之一。在病理性肥厚心肌中，線粒體功能改變主要表現(xiàn)為氧化磷酸化能力改變、線粒體生物合成改變、鈣超載以及活性氧(ROS)生成異常。底物代謝紊亂、毒性脂質(zhì)中間產(chǎn)物堆積以及ROS生成增加與線粒體功能障礙關(guān)系密切[2]。

1.3 代謝靈活性改變

代謝靈活性是指心臟可根據(jù)工作負(fù)荷、底物可用性以及激素水平自由變換代謝底物的能力。如在劇烈運動時，心臟可快速調(diào)節(jié)為以葡萄糖和乳酸鹽為主的代謝途徑。代謝重構(gòu)中底物代謝改變及線粒體功能障礙會顯著影響代謝靈活性[11]。代謝靈活性的損傷也是引起心肌中ATP水平下降的重要因素之一，最終可導(dǎo)致收縮功能障礙。在病理條件下，代謝靈活性損傷及毒性中間產(chǎn)物堆積，是心功能進(jìn)行性惡化的重要原因[12]。通過直接或間接抑制脂肪酸代謝，增強(qiáng)葡萄糖代謝能力，可部分恢復(fù)代謝靈活性，增加心肌ATP生成，改善心功能，抑制心肌重構(gòu)[11]。

1.4 能量代謝的調(diào)節(jié)和感知變化

過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)可在轉(zhuǎn)錄水平發(fā)揮重要的代謝調(diào)節(jié)作用[2]。PPAR是由配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，存在PPARα、PPARβ/δ和PPARγ等3種亞型。PPAR與配體結(jié)合后，與類視黃醇X受體(RXR)形成異二聚體并招募共激活因子，形成具有活性的PPARα-RXR-PPARγ輔助激活因子-1α(PGC-1α)復(fù)合物。在調(diào)控脂肪酸和葡萄糖代謝相關(guān)酶的基因時，PPARα-RXR-PGC-1α復(fù)合物與基因啟動子區(qū)域內(nèi)的PPAR反應(yīng)元件結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄水平上進(jìn)行代謝調(diào)節(jié)。PPARα在心肌細(xì)胞中調(diào)節(jié)脂肪酸氧化，PPARβ/δ廣泛表達(dá)，上調(diào)多種細(xì)胞脂肪酸氧化，PPARγ在脂肪組織中高表達(dá)，促進(jìn)糖攝取和脂肪生成，減少心肌脂肪酸暴露[7,13]。在肥厚心肌中，PPARα及其靶基因表達(dá)下降，PPARδ及PGC-1α被抑制，脂肪酸氧化受損[14]。線粒體合成需要PGC-1α、PGC-1β和PGC-1共激活因子如核呼吸因子(NRF)、雌激素受體相關(guān)受體γ(ERRγ)，PGC-1可與NRF相互作用，而后者可調(diào)節(jié)線粒體氧化磷酸化以及電子傳遞鏈基因表達(dá)[15]。

AMP活化蛋白激酶(AMPK)是一種能量感知分子，在運動、壓力超負(fù)荷、心肌缺血等應(yīng)激壓力下，通過刺激ATP合成途徑及抑制合成代謝途徑，發(fā)揮調(diào)控能量代謝的作用。在AMP/ATP比例升高、Ca+2-鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶及肝激酶B1等刺激下，AMPK可被激活。AMPK激活后，可抑制蛋白合成代謝，促進(jìn)線粒體生物合成[2]。AMPK可增加葡萄糖和脂肪酸攝取，增強(qiáng)糖酵解和脂肪酸氧化。在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，激活A(yù)MPK信號通路可改善心功能，減輕心肌肥厚，提高存活率。在壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的早期肥厚心肌中發(fā)現(xiàn)存在AMPK激活，在晚期肥厚心肌中AMPK活性下降[16]。

2 治療靶點

2.1 底物代謝調(diào)節(jié)

2.1.1 糖代謝調(diào)節(jié) 二氯己酸(DCA)是丙酮酸脫氫酶激酶(PDK)抑制劑，可以激活丙酮酸脫氫酶(PDH)，增強(qiáng)葡萄糖氧化磷酸化。在高血壓誘導(dǎo)心肌肥厚的大鼠模型中，長期給予DCA，可以激活磷酸戊糖途徑，減少氧化應(yīng)激反應(yīng)，同時改善心功能，提高動物生存率。Matsuhashi等[17]研究發(fā)現(xiàn)，DCA可持續(xù)激活PDH，使乙酰輔酶A過量生成，甚至超過三羧酸循環(huán)的氧化能力，使組蛋白乙?；?，最終引起545個基因表達(dá)上調(diào)，這可能成為心臟代謝治療的分子學(xué)基礎(chǔ)。目前認(rèn)為，直接刺激葡萄糖的氧化代謝可能是有益的。

2.1.2 脂肪代謝調(diào)節(jié) 在心肌肥厚或心衰時，相比低脂飲食，高脂飲食可改善高血壓誘導(dǎo)的左室重構(gòu)，改善心肌收縮功能，進(jìn)而提高心功能。此外，迅速降低血漿脂肪酸濃度會降低心衰患者的心肌收縮效率。這些發(fā)現(xiàn)提示，在心肌肥厚或心衰時，心臟逐步失去適應(yīng)及調(diào)節(jié)代謝底物迅速變化的能力。Wu等[18]研究發(fā)現(xiàn)，通過激活PPARα可以防止壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心臟重構(gòu)。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)，激活PPARα增強(qiáng)脂肪酸氧化的同時會損害心臟功能。對于晚期心衰患者，使用左室輔助裝置可以糾正全身或局部的代謝紊亂，降低心肌毒性脂質(zhì)中間產(chǎn)物水平，對改善心功能有積極作用[19]。

2.1.3 酮體調(diào)節(jié) 在肥厚和衰竭的心肌中，酮體可作為心臟替代性代謝底物。在心力衰竭時，心肌過表達(dá)D-β-羥丁酸脫氫酶(BDH1)可以減輕壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的病理性重構(gòu)[9]。相反，抑制酮體氧化會使心功能惡化，加重心臟的病理性重構(gòu)。

2.1.4 BCAA調(diào)節(jié) BCAA代謝障礙會促使肥厚心肌向衰竭心肌轉(zhuǎn)變，而促進(jìn)BCAA代謝有利于改善心臟功能，其中α-酮酸脫氫酶(BCKD)和PDH起重要作用。針對BCAA相關(guān)靶點的干預(yù)，可調(diào)節(jié)肥厚心肌的細(xì)胞能量代謝，進(jìn)而延緩或改善心衰的發(fā)生發(fā)展[19]。

2.2 線粒體功能調(diào)節(jié)

2.2.1 ROS調(diào)節(jié) 輔酶Q(CoQ)是電子傳遞鏈的生理組成部分，從ROS中接受電子來清除ROS。此外，呼吸鏈中氧化磷酸化速率高度依賴CoQ濃度。心衰患者血漿中CoQ水平顯著降低，且與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。在一項隨機(jī)雙盲對照研究中，口服CoQ可顯著降低慢性心衰患者的發(fā)病率和死亡率[20]。

2.2.2 AMPK與PGC-1α調(diào)節(jié) 低濃度硫化氫可作為電子傳遞鏈的電子供體，高濃度硫化氫可抑制細(xì)胞色素C氧化酶的活性。同時，硫化氫與線粒體生物合成相關(guān)蛋白PGC-1α和AMPK密切相關(guān)。在多種病理條件下，內(nèi)源性硫化氫水平會出現(xiàn)下降。Shimizu等[20]在小鼠缺血再灌注模型中發(fā)現(xiàn)，使用SG-1002可增加心肌組織的硫化氫水平，通過AMPK-PGC-1α信號通路提高心肌內(nèi)線粒體含量，促進(jìn)ATP生成，緩解左室功能不全。

3 小結(jié)

肥厚心肌代謝重構(gòu)在心衰發(fā)生和發(fā)展過程中具有重要作用，預(yù)防和調(diào)控心肌代謝重構(gòu)不但有利于預(yù)防和治療心衰，也是誘導(dǎo)重構(gòu)心肌反向重構(gòu)的途徑和重要方法[21]。在先天性心臟病中，對心肌肥厚及代謝重構(gòu)的研究較少。在主動脈縮窄、主動脈瓣狹窄等先天性心臟病中，肥厚心肌的代謝特征、與心肌缺血耐受性的關(guān)系以及先天性心臟病患兒手術(shù)進(jìn)行輔助循環(huán)后心肌反向重構(gòu)機(jī)制，可能均與心肌代謝重構(gòu)的機(jī)制密切相關(guān)[22]，值得進(jìn)一步研究。