周 汀 劉 斌 李善高

幽門螺桿菌(Hp)是較常見的傳染性病原體，在世界范圍內(nèi)有很高的感染率和復(fù)發(fā)率，全球Hp感染率為19%～88%，年復(fù)發(fā)率為1.75%～2.4%，并且呈逐年遞增的趨勢；發(fā)展中國家的Hp感染率高達(dá)90%，且年復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)高于發(fā)達(dá)國家，這與地理位置、患者的年齡、衛(wèi)生狀況和社會經(jīng)濟(jì)狀況等各種因素相關(guān)[1-4]?；颊咄ǔＴ趦和瘯r(shí)期就已感染，如不及時(shí)治療則終生持續(xù)，雖然大多數(shù)感染者終生無癥狀，但仍有15%～20%感染者會發(fā)展為嚴(yán)重的疾病[5]，包括胃和十二指腸潰瘍、黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤(MALT)和胃腺癌[6]。此外，研究證實(shí)Hp感染亦與非消化系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，如皮膚系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等[7]。此外，Hp感染與惡性疾病密切聯(lián)系。1994年世界衛(wèi)生組織(WHO)將Hp歸為Ⅰ類致癌物，Hp約占彌漫型胃癌及MALT病因的60%～80%，動(dòng)物模型研究顯示，早期根除Hp可預(yù)防胃癌前病變的發(fā)展和胃癌的發(fā)生[8]。京都全球共識指出，根治Hp可作為胃癌的一級預(yù)防措施[9]。另有研究表明根除Hp可有效治療約75%的早期MALT患者[10]。此外，Hp存在傳染性，需治療所有Hp感染者，除非存在抗衡因素(根除風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于獲利，如75歲以上高齡老人、12歲以下兒童、孕婦及哺乳期婦女、嚴(yán)重慢性疾病患者等)，針對Hp感染的治療已成為學(xué)者們研究的重點(diǎn)及熱點(diǎn)。

Hp于1983年被首次分離，針對Hp感染的治療方案經(jīng)過不斷完善和改良，目前普遍被認(rèn)可的是四聯(lián)方案[質(zhì)子泵抑制劑(PPI)+鉍劑+兩種抗生素，療程14 d][11]。雖然該方案的安全性及有效性受到了肯定，但其在臨床實(shí)踐中仍存在不足且較難克服，主要包括：(1)耐藥性增加 由于抗生素的應(yīng)用不規(guī)范，Hp耐藥性問題日益突出，研究報(bào)道Hp對四環(huán)素、阿莫西林、克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑的耐藥率分別為0～12.9%、5.5%～9.5%、17.8%～42.1%、27%～41.7%%和29.5%～96.78%，多藥耐藥(MDR)率為25.2%，一線方案的根治率降至75%以下[12-16]。(2)藥物成本較高 藥物品種多、劑量大、療程長，以及根治失敗率、復(fù)發(fā)率的升高，加重了患者的醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān)。(3)依從性較差 服藥步驟繁瑣且注意事項(xiàng)較多，患者的依從性較差[17]。因此，亟需尋找根除藥物的替代品。本文就目前國內(nèi)外Hp感染治療方案的研究進(jìn)展作一綜述。

1 沃諾拉贊

沃諾拉贊(VPZ)是一種新型的鉀離子競爭性酸阻斷劑，與常用的PPI相比，其具有更強(qiáng)和更長時(shí)間的活性，從而可提供比PPI更快、更有效的抑酸作用[18]，其藥代動(dòng)力學(xué)特征不受CYP2C19基因多態(tài)性(SNP)的影響[19]，具有酸穩(wěn)定性和水溶性，可在給藥后迅速達(dá)到血漿水平峰值[20]。PPI需要3 d以上才能達(dá)到完全的抗酸分泌作用，而VPZ基本上在第1天就能達(dá)到完全的效果[21]。目前VPZ已在日本上市，在臨床試驗(yàn)中取得了令人滿意的療效。如Suzuki等[22]的雙重方案(VPZ 20 mg+阿莫西林750 mg，每日2次，療程7 d)的Hp根除率達(dá)87.1%。而Furuta等[18]的另一種雙重方案(VPZ 20 mg每日2次+阿莫西林500 mg每日3次，療程7 d)的Hp根除率更高(92.9%)，并認(rèn)為無需使用第2種抗生素?；赩PZ的雙重療法可能是近年來研究的突破，通過使用較少的抗生素和較短的治療時(shí)間來獲得令人滿意的Hp根除率。此外，Hp根除治療中減少抗生素的使用可避免其所引起的腸道菌群組成變化和營養(yǎng)不良[23]。與基于PPI的方案相比，基于VPZ的方案具有明顯的優(yōu)勢，根除率更高，不良事件發(fā)生率相似，且不論患者年齡大小，其安全性均較高[19]。基于VPZ的二線Hp根除方案(阿莫西林750 mg+甲硝唑250 mg+VPZ 20 mg，每日2次，療程7 d)可能是首選方案[24]，但在臨床實(shí)踐中也存在限制：(1)VPZ只在一部分國家和地區(qū)有售；(2)該方案不能用于青霉素過敏的患者，故應(yīng)在患者中進(jìn)行抗菌藥敏試驗(yàn)，以優(yōu)化根除Hp治療方案。

2 三合一膠囊

一項(xiàng)納入60例患者以埃索美拉唑+Pylera○R為根除方案[三合一膠囊Pylera○R(甲硝唑125 mg+四環(huán)素125 mg+140 mg次檸檬酸鉍，每日4次，每次3粒)與埃索美拉唑(40 mg，每日2次)聯(lián)合應(yīng)用10 d]的研究中，意向治療(ITT)分析和按協(xié)議(PP)分析的根除率分別為93.7%和96.6%[25]。另一項(xiàng)研究表明，無論P(yáng)PI的劑量和類型如何，Pylera○R與PPI合用的Hp根除率均≥90%[26]。這些研究為臨床靈活用藥及降低成本提供了參考。Pylera○R是一種有效且安全的治療方法，應(yīng)被視為根除Hp的一線治療選擇[27]?？偠灾?，三合一膠囊是一項(xiàng)重大創(chuàng)新，不必全天使用不同的給藥時(shí)間表來管理多種藥物，但其也存在局限性，如療程較長，需要一天多次給藥，依從性管理方面也受到質(zhì)疑，可能間接影響根治率。

3 新型抗生素

盡管有適當(dāng)?shù)母桨福杂?%～10%患者持續(xù)感染[28]，因此亟需研發(fā)對Hp有抗菌活性的新型抗生素。喹諾酮類(西他沙星)和惡唑烷酮類似物(sy142)目前已在臨床上探索使用并初見成效。喹諾酮類抗生素一般不用于對Hp感染的初治，多用于初治失敗的補(bǔ)救治療。在近年來的一項(xiàng)研究中，采用VPZ 20 mg+阿莫西林750 mg+西他沙星 100 mg(每日2次，療程7 d)方案治療，ITT分析和PP分析的Hp根除率分別為75.8%和83.3%[29]，具有臨床應(yīng)用前景。另有研究表明sy142具有很好的抗菌活性，具備很強(qiáng)的抗分枝桿菌潛力，是治療Hp感染的極佳候選者[30]，但目前臨床研究尚處于初步階段。目前的研究證實(shí)了新型抗生素的優(yōu)越性，其可能會在Hp根除方案中替代某些抗生素，但還需進(jìn)一步研究其毒性、體內(nèi)療效和抗菌譜。

4 益生菌

益生菌抑制Hp感染的機(jī)制包括對營養(yǎng)的競爭，殺菌物質(zhì)的產(chǎn)生，對黏附的競爭性抑制，以及對機(jī)體功能和免疫力的刺激[31]。加入益生菌的目的是改變腸道菌群，以期改善Hp根除治療的效果，減少抗生素治療的不良反應(yīng)(如腹瀉)[21]。薈萃分析顯示，通過ITT分析和PP分析，將益生菌添加到三聯(lián)方案(克拉霉素+阿莫西林或甲硝唑+PPI，療程7～14 d)中，Hp根除率均可提高>12%[32]。此外，近年來的一項(xiàng)研究顯示，益生菌將不良事件(消化不良、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等)的發(fā)生率從28.2%降至12.8%[33]。然而，益生菌用于抗Hp治療也存在局限性：(1)不建議將益生菌作為根除Hp的單一治療藥物，而應(yīng)作為輔助用藥[34]；(2)用于Hp根除治療的益生菌的特異性、劑量和持續(xù)時(shí)間，需要在今后的研究中得到進(jìn)一步明確。

5 抗菌肽

抗菌肽(AMP)因其廣譜抗菌活性、快速殺菌效應(yīng)及特有的抗菌機(jī)制而引起了國內(nèi)外學(xué)者們的廣泛關(guān)注，其作為天然免疫的組成部分，負(fù)責(zé)保護(hù)機(jī)體免受病原體的侵害。研究發(fā)現(xiàn)，培西加南(Pexiganan)屬于抗菌肽的合成類似物，具有廣譜抗菌作用，對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均有較強(qiáng)的殺菌作用，且殺菌速度極快，可在20 min內(nèi)消除超過1×106CFU/mL的Hp；TP4是一種陽離子抗菌肽，Epi-1則是一種由石斑魚合成的抗菌肽，TP4、Epi-i聯(lián)合一種PPI使用可在60 min內(nèi)殺滅99.9%的Hp[35]。具有抗Hp感染作用的抗菌肽，如果能找到快速且低成本的生產(chǎn)方法，則其在抗Hp感染方面有可能替代抗生素，特別是在后抗生素時(shí)代。

6 疫苗

研發(fā)有效的抗Hp疫苗的研究始于20世紀(jì)90年代初[17]，但既往對Hp疫苗候選者的試驗(yàn)處于早期階段，缺少可靠的臨床療效報(bào)告。一項(xiàng)在中國兒童中進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，口服重組Hp疫苗的有效率達(dá)到71.8%，并且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，這為降低Hp感染率提供了新的選擇，且該疫苗防止Hp感染的效果長達(dá)3年[36]。此外，新型的無毒佐劑(包括改良的細(xì)菌腸毒素或納米顆粒)已被研發(fā)出來，不僅可提高疫苗的效果，而且有助于將候選疫苗投入臨床[37]。疫苗可能是一種潛在的有效手段，可降低Hp感染率和減少未成功根除的病例數(shù)，可將其視為降低Hp感染率的未來方法，尤其是在發(fā)展中國家。研發(fā)人類疫苗需要對天然Hp感染產(chǎn)生的免疫反應(yīng)，以及對Hp持續(xù)存在的機(jī)制進(jìn)行深入的了解。

7 有潛力的治療方法

除上述治療方案外，以下幾種設(shè)想同樣值得期待。乙氧唑酰胺(EZA)因具有治愈胃潰瘍的額外作用而在Hp研究領(lǐng)域引起了關(guān)注。研究顯示，應(yīng)用EZA可使98%患者的潰瘍愈合，更為重要的是，治療后2年，試驗(yàn)組患者的潰瘍復(fù)發(fā)率(11%)明顯低于傳統(tǒng)抑酸藥治療組患者(34%～79%)，這與抗生素的療效相近[38]。研究發(fā)現(xiàn)EZA可在體外殺死Hp[39]。鼠李糖脂(RHL)已被證明不僅可破壞生物膜結(jié)構(gòu)，還可抑制細(xì)菌黏附。與RHL聯(lián)合應(yīng)用可顯著提高抗生素破壞Hp生物膜的能力，尤其是RHL與阿莫西林及PPI聯(lián)合應(yīng)用可破壞95%以上的Hp生物膜，提示RHL可用作抗Hp的抗生素佐劑[40]。此外，抗腫瘤藥物衍生物AS-1934顯示出了選擇性的抗Hp作用，且對腸道菌群無任何影響[41]。藥用植物近年來亦被發(fā)現(xiàn)可嘗試用于抗Hp感染的治療中。臨床前研究表明，姜黃素、槲皮素和大蒜素因存在抗Hp活性而成為胃癌治療的良好候選藥物，但后續(xù)仍需開展大量臨床試驗(yàn)以確認(rèn)其有效性[42]。

8 結(jié)語

Hp的危害不僅限于消化系統(tǒng)，大多數(shù)情況下建議早期根除。然而，根除Hp的傳統(tǒng)治療方案因地區(qū)、Hp感染率、成本-效益考量、抗生素耐藥性、CYP2C19基因SNP而使Hp根除率存在差異[43]。在后抗生素時(shí)代，VPZ、三合一膠囊、益生菌、抗菌肽，以及疫苗和新型抗生素的研發(fā)具有抗Hp的潛力，且效果優(yōu)于傳統(tǒng)療法，具有廣闊的應(yīng)用前景。然而，上述治療方法目前仍存在局限性，需要深入探究和不斷優(yōu)化，期待在不久的未來尋找到成本低、根除率高且不良反應(yīng)少的Hp感染治療方案。