陳 適，白 皙，王詩蕊，潘 慧，朱惠娟

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 1.北京協(xié)和醫(yī)院 內(nèi)分泌科 衛(wèi)生部內(nèi)分泌重點實驗室； 2.臨床醫(yī)學(xué)八年制； 3.北京協(xié)和醫(yī)院 醫(yī)務(wù)處，北京 100730)

中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的先驅(qū)——張孝騫教授曾說：“臨床思維是對疾病現(xiàn)象進行調(diào)查、分析、綜合、判斷和推理等一系列的思維活動，以認識疾病的本質(zhì)。它既是重要的診斷方法，也適用于疾病的治療”，這句話指出了臨床思維訓(xùn)練的內(nèi)涵和意義[1]。提升醫(yī)師臨床能力的核心和根本就是建立正確的臨床思維，這是醫(yī)生成長過程中必不可少的一步，也是醫(yī)學(xué)教育的難點和重點。隨著循證醫(yī)學(xué)和臨床流行病學(xué)的發(fā)展和進步，包括糖尿病、高血壓、腫瘤和感染等疾病在內(nèi)的多數(shù)常見疾病，均已建立了基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和臨床科學(xué)邏輯的思維模式，這些模式的建立有利于提高醫(yī)師工作效率，并在保障患者醫(yī)療安全方面起到了積極的作用。但是，與常見疾病相比，罕見疾病(rare diseases)患病率低(小于7/10 000)，其在知識儲備、分析思路、模式視角、方法應(yīng)用方面都有獨特的特點，針對罕見疾病的臨床思維訓(xùn)練經(jīng)驗較為缺乏，臨床思維建立困難[2]。矮小癥(dwarfism)是兒童生長發(fā)育中的常見問題，同時，有200～300種罕見疾病存在身材矮小表現(xiàn)，故矮小癥既具有普遍性，又可作為研究罕見病臨床思維訓(xùn)練方法和特點的良好范本。本文以矮小癥為例，從資料搜集、邏輯推理、循證教學(xué)、辯證解析、分子研究和人工智能等多方面總結(jié)了罕見疾病診斷思維的特點。

正確臨床診斷思維的建立以全面、準確的資料搜集為前提和基礎(chǔ)。相較于常見疾病，罕見疾病病種復(fù)雜，所以，更需要建立疾病相關(guān)知識儲備，并重視家族史資料搜集和臨床表現(xiàn)歸納[3]。矮小癥患者具有身材矮小的共同特點，且多有遺傳家族史，所以，家族史采集應(yīng)做到完整、全面，至少應(yīng)記錄祖、父、子三代的家族疾病情況。此外，在建立相關(guān)疾病知識儲備時，可將身材矮小作為一類疾病進行歸納整理。例如，總結(jié)學(xué)習200余種矮小相關(guān)臨床綜合征后，可將其臨床表現(xiàn)總結(jié)為頭型、眼、鼻、人中、嘴、體型、頸、指、掌紋和外生殖器幾大類，之后，若再遇到類似患者，臨床醫(yī)師則可根據(jù)臨床癥狀，按圖索驥，尋找答案。

邏輯規(guī)律是無數(shù)臨床經(jīng)驗的總結(jié)、積累，在臨床思維中占據(jù)重要地位。罕見疾病的臨床診斷思維與常見病類似，也可使用演繹邏輯、溯因推理和歸納邏輯等方法。演繹邏輯常用于分析病情，這時應(yīng)抓住重點，分清主次，形成初步診斷方向。例如，一例矮小癥患者合并智力低下，同時伴有皮膚干燥、顏面水腫等臨床表現(xiàn)，根據(jù)該病史，初步考慮該患者患有甲狀腺功能減退癥。繼之，可采用溯因推理。溯因推理的目的是提出診斷假設(shè)，即為演繹邏輯獲得的臨床表現(xiàn)尋找合適的解釋，實際上就是病情分析后的綜合歸納[4]。例如，若上述甲狀腺功能減退患者，查體發(fā)現(xiàn)甲狀腺增大，且甲狀腺自身抗體水平增高，則應(yīng)考慮自身免疫性甲狀腺疾病。初步診斷之后，有時還需應(yīng)用歸納邏輯進一步修正診斷結(jié)果。例如，一例先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的矮小癥性早熟患者，此前診斷為周圍性性早熟。但是，若使用糖皮質(zhì)激素治療后，該患者雄激素仍升高，且伴有促性腺激素也升高，則應(yīng)考慮其從周圍性性早熟進展為中樞性性早熟。但是，共性之外，罕見疾病的診療思路也有自己的特點。與常見病不同，罕見疾病診斷中常用多次類比推理和綜合思考的方法。多次類比推理是指，將患者存在的多種臨床表現(xiàn)在知識儲備中進行檢索，其交集即為可能疾病。比如，若患者存在高血壓、低鉀血癥、女性男性化和性早熟，其中高血壓、低鉀血癥可見于先天性腎上腺皮質(zhì)增多癥和原發(fā)性醛固酮增多癥等疾病，而女性男性化、性早熟也可見于先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、多囊卵巢綜合征等。兩種疾病特征的交集則為先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥，所以，患者可考慮初步診斷為先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥。

近年來，循證醫(yī)學(xué)的思想和理念已經(jīng)滲透入醫(yī)療衛(wèi)生的各個方面，同樣，在罕見疾病的診治方面，若條件允許，循證醫(yī)學(xué)也可起重要的作用。小于胎齡兒是引起身材矮小的常見原因之一。從2003年至今，國際小于胎齡兒發(fā)展建議會議、美國Lawson Wilkins兒科內(nèi)分泌學(xué)會和歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會制定了多份關(guān)于小于胎齡兒的診療共識。從診斷時機、生長激素治療時機、療程、療效評估等多方面進行循證證據(jù)梳理，提出了一系列適用于小于胎齡兒的指導(dǎo)意見，大大促進了對該領(lǐng)域疾病的認識[5]。

由于醫(yī)師對疾病的理解受其背景、年資影響存在天然差異，所以，不同醫(yī)師對于罕見疾病的診治思維也存在不同。通常情況下，罕見疾病診治中也存在著多科討論(multiple disciplinary team, MDT)、?？漆t(yī)師和全科醫(yī)師等多種不同視角。按照目前醫(yī)學(xué)分科習慣，臨床診斷場景通常以?？漆t(yī)師視角為主。?？漆t(yī)師往往能夠深入、透徹了解患者病情，且容易形成診斷邏輯，但是，也容易犯“只見樹木，不見森林”的錯誤。而MDT視角更易把握患者的各方面情況，可以從整體考慮患者疾病的轉(zhuǎn)歸，與?？埔暯窍啾?，更加全面、系統(tǒng)、完整。但是，全科視角與MDT視角或?qū)？埔暯蔷泻艽蟛煌琜6]。全科醫(yī)師視角下，罕見疾病的診治應(yīng)圍繞重點、識別緊急狀況、關(guān)注患者護理。比如，一例矮小癥患者，從三甲醫(yī)院的專科醫(yī)師或者MDT視角出發(fā)，應(yīng)注意患者存在生長激素缺乏癥等罕見疾病的可能，但是以基層的全科視角觀察，則更應(yīng)注意除外垂體腫瘤等需要緊急處理的疾病，同時需要關(guān)注是否合并其他內(nèi)科、外科疾病。在不同的視角下，面對同一疾病呈現(xiàn)出不同的關(guān)注點和思路，這正是辯證法思辯與實證統(tǒng)一，矛盾對立統(tǒng)一的表現(xiàn)。

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)，尤其是分子生物學(xué)技術(shù)的進步和完善，罕見疾病的診斷方法日益創(chuàng)新，越來越多的疾病的診斷不僅依賴于臨床醫(yī)學(xué)特點描述，更依賴于基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)對病因的探索。由于多數(shù)罕見疾病均有遺傳背景，故對其發(fā)病機制的研究可大大推動對罕見疾病的認識，并為罕見疾病的分型、早期診斷及后續(xù)精準治療提供依據(jù)[7]。精準醫(yī)學(xué)是通過分析基因組、暴露組、微生物組、生活習慣等多維度信息以提升個體化診治水平的方法，是對罕見疾病最理想的診治模式。以生長激素缺乏性矮小為例，多種原因均可導(dǎo)致該疾病，如生長激素合成和分泌障礙，以及生長激素受體、胰島素樣生長因子受體功能異常等。根據(jù)分子生物學(xué)特點和發(fā)病機制，有些類型可采用生長激素治療，而有些類型則需要胰島素樣生長因子治療，這些治療方案的出現(xiàn)與選擇均基于分子診斷和分型技術(shù)的進步。罕見疾病的精準治療是罕見病臨床研究與精準醫(yī)學(xué)相結(jié)合的產(chǎn)物。所以，分子生物學(xué)工具與臨床診斷的結(jié)合，其本質(zhì)是基礎(chǔ)和臨床融合，而精準醫(yī)學(xué)在罕見疾病診治思維方面的重要體現(xiàn)，就是基于分子生物學(xué)方法的罕見疾病診治思維。

而今，科技飛速發(fā)展，以人工智能技術(shù)為代表的計算機技術(shù)也被越來越廣泛地應(yīng)用于臨床或基礎(chǔ)研究。人工智能領(lǐng)域的多方面研究，例如機器人、語音識別、圖像識別、自然語言處理和專家系統(tǒng)等，均有與罕見疾病診治相結(jié)合的發(fā)展?jié)撡|(zhì)。不遠的將來，通過基于人工智能技術(shù)的診療模型自動學(xué)習、分析患者各種病歷記錄和臨床特征，作出診斷并進行驗證，可以大大促進罕見疾病診斷技術(shù)的發(fā)展，甚至促進診斷水平的提高。2019年初，《自然·醫(yī)學(xué)》雜志上發(fā)表了一項利用人工智能顏面識別對罕見疾病進行診斷的研究[8]。美國FDNA公司發(fā)布了Deep Gestalt軟件，該軟件收集了涵蓋矮小在內(nèi)的200余種臨床綜合征的1.7萬多張圖像。通過分析面部數(shù)據(jù)集診斷疾病，該軟件取得了超過90%的診斷準確率，高于臨床專家，充分展示了人工智能技術(shù)在罕見疾病領(lǐng)域的廣闊應(yīng)用前景[8]。

臨床思維是臨床醫(yī)師的行醫(yī)基礎(chǔ)和根本。與常見病不同，罕見疾病的臨床思維有其獨特特點。但是，萬變不離其宗，罕見疾病的臨床思維也不能脫離臨床思維的共同特點?！皟蓚€突出之點，一是全面和辯證，二是發(fā)展和變化”，董炳琨教授曾這樣概括張孝騫教授的臨床思維方法。所以，良好的罕見疾病臨床思維的建立同樣離不開勤于思考，需要不斷磨煉，方能進步。