丁喆如，吳宇黎*，錢齊榮，符培亮，陳宜，李梁

(1.海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院關(guān)節(jié)外科，上海 200003；2.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第906醫(yī)院骨科，浙江 寧波 315040)

近年來，隨著中國人口老齡化程度越來越高，膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)的發(fā)生也與日俱增。全膝關(guān)節(jié)置換(total knee arthroplasty，TKA)是治療終末期KOA病變的有效手段。2018年，僅在美國行TKA手術(shù)的患者超過60萬例，與2010年相比增加了134%[1-3]。但是，人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染是人工關(guān)節(jié)手術(shù)的災(zāi)難性并發(fā)癥，一旦發(fā)生會(huì)導(dǎo)致整個(gè)手術(shù)失敗，這也逐漸成為了關(guān)節(jié)外科所研究的熱門領(lǐng)域。有研究顯示，初次膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中的感染風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)0.5%～5.0%，翻修手術(shù)的感染風(fēng)險(xiǎn)更高，為初次置換的2～3倍，同時(shí)真菌性感染較細(xì)菌性感染更難治愈。目前全球?qū)τ谌斯りP(guān)節(jié)置換術(shù)后如何進(jìn)行真菌性感染的治療沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[2-4]，對于人工關(guān)節(jié)假體周圍感染的治療采用最多的仍為人工關(guān)節(jié)翻修術(shù)聯(lián)合抗菌藥物使用，但對于手術(shù)及藥物的選擇仍存在不同觀點(diǎn)，同時(shí)術(shù)后復(fù)發(fā)率也存在較大差異。隨著抗菌藥物使用理念的變化，目前清創(chuàng)聯(lián)合關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射抗菌藥物治療逐漸受到關(guān)節(jié)外科醫(yī)生的青睞，使用率逐漸增加，該方法可以減少翻修術(shù)中的困難，更利于關(guān)節(jié)功能恢復(fù)，降低治療后的并發(fā)癥發(fā)生率及復(fù)發(fā)率，提高患者生活質(zhì)量[4]。2016年1月至2020年1月海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院關(guān)節(jié)外科采用清創(chuàng)聯(lián)合關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射抗菌藥物治療TKA術(shù)后真菌感染患者11例，取得一定效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診為人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體周圍真菌感染，且為首次感染；(2)采用清創(chuàng)聯(lián)合關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射抗真菌藥物治療；(3)隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)關(guān)節(jié)內(nèi)所取標(biāo)本污染，術(shù)前培養(yǎng)出真菌及細(xì)菌混合感染；(2)隨訪資料不全。

本研究采用回顧性研究分析，通過納入及排除標(biāo)準(zhǔn)獲得樣本量11例，其中男6例，女5例；年齡為55～75歲，平均(68.35±6.32)歲。所有患者均在治療前停用相關(guān)抗菌藥物2周以上，入院后行關(guān)節(jié)腔穿刺術(shù)，將所取標(biāo)本送往實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)3周以上。

1.2 方法 所有患者入院后完善相關(guān)術(shù)前準(zhǔn)備，入院2 d內(nèi)完成清創(chuàng)術(shù)，由同一名主任醫(yī)師主刀，麻醉方式均采用全身吸入性麻醉，手術(shù)均采用膝髕旁內(nèi)側(cè)入路。清創(chuàng)過程如下：(1)切口皮膚、皮下，進(jìn)入關(guān)節(jié)腔內(nèi)，切除增生的滑膜及軟組織、偽膜，更換墊片等。于視野清晰手術(shù)范圍內(nèi)再次取3處以上明顯感染病灶組織樣本；(2)將所取標(biāo)本立即送往實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行微生物培養(yǎng)以及藥敏試驗(yàn)。使用5 L生理鹽水對手術(shù)區(qū)域進(jìn)行徹底沖洗，再使用500 mL雙氧水及500 mL洗必泰將手術(shù)區(qū)域進(jìn)行浸泡約20 min。(3)再次使用生理鹽水進(jìn)行徹底沖洗，然后裝入新墊片，并在關(guān)節(jié)腔內(nèi)倒入5 mL兩性霉素B脂質(zhì)體粉末，逐層縫合切口，手術(shù)結(jié)束[5]。

所有患者在行清創(chuàng)術(shù)后均使用抗真菌藥物，均采用靜脈給予伏立康唑200 mg/12 h，持續(xù)3周；每日向關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射抗真菌藥物兩性霉素B脂質(zhì)體20 mg(10 mL)，使用時(shí)間約21 d，具體時(shí)間根據(jù)治療后患者C反應(yīng)蛋白、血沉、關(guān)節(jié)液細(xì)胞計(jì)數(shù)分類及關(guān)節(jié)液內(nèi)真菌D葡聚糖測定決定[6]。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察比較所有患者手術(shù)前后血沉、C反應(yīng)蛋白以及真菌D葡聚糖。觀察比較所有患者手術(shù)前后關(guān)節(jié)功能評分情況[8]，評分主要采用美國特種外科醫(yī)院膝關(guān)節(jié)評分(hospital for special surgery knee score，HSS)評價(jià)膝關(guān)節(jié)功能。隨訪后觀察所有患者治療后的最終結(jié)局。至末次隨訪，若患者沒有臨床癥狀和感染復(fù)發(fā)的跡象，則認(rèn)為治療成功。若患者在術(shù)后發(fā)生以下幾種情況，則認(rèn)為治療失?。?1)患者的感染癥狀未能控制或術(shù)后仍培養(yǎng)出與術(shù)前相同或不同的病原體；(2)患者死于與人工關(guān)節(jié)假體周圍真菌感染相關(guān)的原因。統(tǒng)計(jì)所有患者術(shù)前、術(shù)中微生物培養(yǎng)以及用藥情況。

2 結(jié) 果

11例患者均獲得隨訪，隨訪時(shí)間1～4年，平均(3.79±0.54)年。末次隨訪時(shí)，10例患者達(dá)到治療成功，1例患者再次復(fù)發(fā)感染，治療成功率90.91%。

術(shù)后患者的血沉、C反應(yīng)蛋白以及真菌D葡聚糖均較術(shù)前明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

表1 手術(shù)前后血沉、C反應(yīng)蛋白及真菌D葡聚糖比較

患者術(shù)后HSS膝關(guān)節(jié)功能評分(81.73±5.26)分，較術(shù)前(46.37±6.16)分顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

對術(shù)前術(shù)中的微生物培養(yǎng)及用藥情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，術(shù)前培養(yǎng)陰性者，術(shù)中培養(yǎng)可出現(xiàn)近平滑念珠菌以及光滑念珠菌的感染，但無雙重感染情況；術(shù)前培養(yǎng)陽性者，術(shù)中培養(yǎng)均與術(shù)前一致。所有患者主要給予兩性霉素B脂質(zhì)以及伏立康唑治療(見表2)。

表2 手術(shù)前后微生物培養(yǎng)及用藥情況

典型病例為一77歲女性患者，2017年5月因左膝KOA于外院行TKA，術(shù)后1個(gè)月起出現(xiàn)左膝關(guān)節(jié)腫脹、疼痛就診我院。入院時(shí)X線片示患者左膝假體未見松動(dòng)，立即行關(guān)節(jié)腔穿刺，關(guān)節(jié)液培養(yǎng)結(jié)果提示近平滑念珠菌感染，經(jīng)清創(chuàng)術(shù)后給予抗真菌藥物使，治療后1年復(fù)查X線片示假體無松動(dòng)，治療效果較好(見圖1～3)。

圖1 TKA術(shù)后X線片未見膝關(guān)節(jié)假體松動(dòng)及骨侵蝕，屬于真菌感染早期

圖2 真菌培養(yǎng)結(jié)果提示近平滑念珠菌感染

圖3 治療后1年X線片示假體無松動(dòng)，治療效果較好

3 討 論

3.1 真菌感染現(xiàn)狀及臨床表現(xiàn) 隨著對微生物領(lǐng)域的研究不斷深入，真菌感染逐漸成為研究的熱門話題，尤其是人工關(guān)節(jié)假體周圍真菌感染更是研究重點(diǎn)[9-11]。臨床工作中，人工關(guān)節(jié)假體周圍真菌感染常常合并有細(xì)菌感染，不得不反復(fù)抽取關(guān)節(jié)液進(jìn)行送檢，甚至?xí)霈F(xiàn)每次培養(yǎng)的結(jié)果不一致的情況。本研究中感染最多的為近平滑念珠菌，其次為光滑念珠菌，其余文獻(xiàn)報(bào)道還有白色念珠菌及曲霉菌等。近平滑念珠菌的生物結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，在不同環(huán)境中還會(huì)表現(xiàn)出不同結(jié)構(gòu)，故對于近平滑念珠菌的治療尤為困難[10]。單純的真菌感染在實(shí)際工作中較為罕見，其主要臨床表現(xiàn)為患側(cè)肢體的疼痛、腫脹，但癥狀一般較細(xì)菌感染弱，甚至感染一段時(shí)間仍不會(huì)出現(xiàn)任何疼痛癥狀。有研究顯示[11]，真菌感染到確診通常需要較長時(shí)間，一般為25個(gè)月左右，如糖尿病、腫瘤等慢性疾病患者，自身出現(xiàn)免疫功能下降或受損時(shí)，更易發(fā)生真菌感染。在實(shí)際臨床工作中需嚴(yán)格、詳細(xì)追問患者自身疾病情況，做到早發(fā)現(xiàn)早治療。

3.2 人工關(guān)節(jié)假體周圍真菌感染治療方法 目前對于人工關(guān)節(jié)假體周圍真菌感染的治療方法較多[12-14]，主要包括使用抗菌藥物、清創(chuàng)術(shù)、人工關(guān)節(jié)翻修術(shù)等，但是全球目前仍未形成統(tǒng)一的治療方案。人工關(guān)節(jié)假體周圍真菌感染常常為慢性感染，僅僅依靠翻修術(shù)進(jìn)行治療不能夠到達(dá)徹底治愈的目的，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道治療效果也不一致。人工關(guān)節(jié)假體周圍真菌感染治療較為困難，感染持續(xù)時(shí)間久，并且對于治療是否成功難以做出準(zhǔn)確判斷。翻修術(shù)后會(huì)出現(xiàn)各種并發(fā)癥，如關(guān)節(jié)功能受到影響、肌力有所減退等，甚至?xí)霈F(xiàn)醫(yī)師為避免再次發(fā)生感染而放棄翻修術(shù)，僅僅采用抗菌藥物治療[13]。

近年來，清創(chuàng)聯(lián)合關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射抗真菌藥物的治療方法逐漸受到業(yè)內(nèi)的廣泛認(rèn)可，該方法主要采用徹底清創(chuàng)術(shù)后給予全身或局部抗菌藥物使用。因真菌生物膜結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性決定了抗真菌治療的長期性，在使用抗真菌藥物時(shí)還需注意藥物濃度。有報(bào)道顯示，在骨水泥中混入抗菌藥物仍不能夠避免術(shù)后出現(xiàn)真菌感染[14-15]，主要原因在于藥物濃度不充分，同時(shí)長時(shí)間的亞濃度治療不但不能夠殺滅真菌，還會(huì)造成真菌耐藥性的產(chǎn)生，使得治療難度進(jìn)一步加大。而使用關(guān)節(jié)腔內(nèi)抗菌藥物注射，可以在滿足藥物濃度的同時(shí)避免全身性中毒作用。該手術(shù)方式適合首次出現(xiàn)真菌感染的患者，能夠取得較為理想的治療效果。但是對于關(guān)節(jié)置換術(shù)后反復(fù)出現(xiàn)真菌感染的患者需嚴(yán)格把握清創(chuàng)的深度及范圍，以免造成過度損傷。

3.3 研究結(jié)果 本研究結(jié)果顯示，所有患者血沉、C反應(yīng)蛋白及真菌D葡聚糖均較術(shù)前明顯改善，末次隨訪時(shí)10例患者達(dá)到治療成功，1例患者出現(xiàn)再次復(fù)發(fā)感染情況，治療成功率達(dá)90.91%。分析原因主要在于：本次研究采用先清創(chuàng)再局部注射藥物，清創(chuàng)術(shù)后使得人工關(guān)節(jié)假體與周圍組織之間的間隙加大，為局部使用抗菌藥物提供了有利和充分的空間，同時(shí)還降低手術(shù)部位本身可能出現(xiàn)的感染風(fēng)險(xiǎn)；另一方面，在局部使用抗真菌藥物的同時(shí)，給予全身靜脈滴注抗菌藥物治療，保證在治療過程中不會(huì)出現(xiàn)聯(lián)合感染的情況發(fā)生，同時(shí)口服藥物治療，時(shí)間達(dá)3個(gè)月以上，能夠最大限度地增加局部藥物濃度，達(dá)到殺滅真菌的目的。在微生物培養(yǎng)及用藥情況方面，結(jié)果顯示：術(shù)前培養(yǎng)陰性者，術(shù)中培養(yǎng)可出現(xiàn)近平滑念珠菌以及光滑念珠菌的感染，但無雙重感染情況；術(shù)前培養(yǎng)陽性者，術(shù)中培養(yǎng)均與術(shù)前一致。所有患者主要給予兩性霉素B脂質(zhì)及伏立康唑治療。在實(shí)際治療過程中，僅靠單一的抗真菌治療很難達(dá)到治愈效果，故根據(jù)藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果及時(shí)調(diào)整用藥，交替使用不同抗菌藥物治療真菌感染是治療的關(guān)鍵所在[15-16]。

3.4 不足及反思 本研究雖得到了一定指導(dǎo)性的結(jié)果，但仍存在諸多不足。首先，本研究樣本量較小，且未將患者的基礎(chǔ)性疾病及預(yù)后進(jìn)行相關(guān)分析，同時(shí)臨床研究中存在較多混雜因素，特別是手術(shù)具體操作過程中無法完全排除其他人為因素的影響，導(dǎo)致所得研究結(jié)果存在一定程度上的偏倚，仍需進(jìn)行擴(kuò)大樣本量的臨床研究；其次，本研究患者均來自本地，存在明顯的地域局限性，故仍需要進(jìn)行全國大范圍多中心研究以獲得更準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)。

綜上所述，人工關(guān)節(jié)假體周圍真菌感染在實(shí)際臨床中較為罕見，在眾多治療措施中優(yōu)先選擇清創(chuàng)聯(lián)合關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射抗真菌藥物治療，能夠獲得較為理想的臨床療效，同時(shí)在患者關(guān)節(jié)功能恢復(fù)方面得到進(jìn)一步改善，術(shù)后復(fù)發(fā)率明顯降低，值得臨床推廣使用。