楊友玲, 夏 彬

(鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院 神經(jīng)康復(fù)科, 河南 鄭州, 450000)

進(jìn)展性缺血性腦卒中(PIS)指在一定時間窗內(nèi)進(jìn)行性腦缺血所導(dǎo)致的神經(jīng)功能惡化[1]。PIS的致殘率、致死率較高，預(yù)后較差[2], 目前臨床對PIS尚缺乏特效療法，亟需探索科學(xué)有效的治療方法。丁苯酞具有增加缺血區(qū)腦血流、促進(jìn)新生血管形成、解除微血管痙攣等作用，但其對PIS療效方面的研究較少。硫化氫對缺血缺氧的神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)作用，巰基丙酮酸硫基轉(zhuǎn)移酶(3-MST)為神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生硫化氫主要的酶; β淀粉樣蛋白42(Aβ42)是腦缺血、缺氧狀態(tài)下淀粉樣前體蛋白通過β途徑產(chǎn)生不可溶的β淀粉樣蛋白，具有神經(jīng)毒性。研究[3]發(fā)現(xiàn)，患者血漿中3-MST、Aβ42的表達(dá)水平與其神經(jīng)功能損傷程度有關(guān)。本研究觀察了丁苯酞序貫治療對PIS的效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年2月—2019年12月本院收治的PIS患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[4]，且神經(jīng)功能缺損評分量表(NIHSS)評分較初次測評下降≥2分者[1]; ② 發(fā)病時間為6～72 h者; ③ 患者及家屬自愿參與，并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 有顱內(nèi)出血或顱內(nèi)其他器質(zhì)性病變者; ② 合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病、惡性腫瘤者; ③ 具有出血性傾向疾病或潰瘍病史患者; ④ 明確為心源性腦栓塞者; ⑤ 對本次研究所用藥物或芹菜過敏者; ⑥ 嚴(yán)重精神疾患者，依從性差，不能配合本次研究者。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。本研究共納入102例患者，按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組51例。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般資料比較

1.2 方法

觀察組發(fā)病后2 d內(nèi)開始給藥，前2周給予丁苯酞注射液(25 mg/次, 2次/d, 產(chǎn)品批號G182005106), 靜脈滴注，每次滴注時間不少于50 min, 2次用藥時間間隔不少于6 h, 2周后病情平穩(wěn)停用丁苯酞注射液改為口服丁苯酞軟膠囊(0.2 g/次, 3次/d, 產(chǎn)品批號1182004114)。同時給予清除自由基(依達(dá)拉奉30 mg配100 mL生理鹽水靜滴, 2次/d)、活血化瘀(丹紅注射液30 mL配100 mL生理鹽水靜滴, 1次/d)、抗血小板(拜阿司匹林100 mg, 每晚1次)、調(diào)脂(阿托伐他汀20 mg, 每晚1次)治療; 對合并高血壓、糖尿病、高血脂的患者依據(jù)病情將其血壓、血糖、血脂控制在合理范圍。

對照組不使用丁苯酞注射液和丁苯酞軟膠囊序貫治療，其余治療方案同觀察組。

1.3 觀察指標(biāo)

選1名專門的康復(fù)醫(yī)師分別于治療前、治療4周后使用 NIHSS評分、日常生活能力(ADL)評分評估2組患者神經(jīng)功能缺損情況。2組分別在治療前后空腹抽取靜脈血5 mL, 應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測血漿3-MST和Aβ42水平，并進(jìn)行比較。觀察并記錄2組與治療相關(guān)的不良反應(yīng)的發(fā)生情況，如轉(zhuǎn)氨酶異常、頭昏、顱內(nèi)外出血等，且一旦發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)則中止治療。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后NIHSS評分比較

治療后, 2組NIHSS評分均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后NIHSS評分比較 分

2.2 2組治療前后ADL比較

治療后, 2組ADL評分均高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后ADL比較 分

2.3 2組血漿3-MST和Aβ42 水平變化情況

治療4周后，觀察組血漿3-MST表達(dá)水平高于對照組, Aβ42水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表 4。

表4 2組血漿3-MST和Aβ42 水平比較

2.4 治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況

2組均無顱內(nèi)外出血以及藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討 論

腦梗死急性期的治療方案主要為改善腦循環(huán)(血管內(nèi)介入治療、靜脈溶栓)、抗凝、抗血小板聚集、他汀類藥物調(diào)脂、神經(jīng)保護(hù)等手段。靜脈溶栓是治療無禁忌證的急性腦梗死患者恢復(fù)腦血流最有效的措施，但其受溶栓時間窗和禁忌證的限制不能被廣泛應(yīng)用于臨床。丁苯酞為中國急性缺血性腦卒中診治指南的推薦用藥(Ⅱ級推薦, B級證據(jù))，但關(guān)于其對PIS的療效尚無定論。PIS患者病情進(jìn)展快，預(yù)后差，目前缺乏共識或指南指導(dǎo)臨床治療。如何增加腦灌注、改善患者神經(jīng)功能缺損癥狀、改善PIS的預(yù)后是醫(yī)療工作者面臨的主要問題。

PIS病因復(fù)雜，發(fā)病機制尚不明確，可能為顱內(nèi)低灌注壓、側(cè)支循環(huán)建立不良、動脈粥樣不穩(wěn)定硬化斑塊破裂使動脈遠(yuǎn)端反復(fù)栓塞和血栓進(jìn)展及急性期腦血流下降使局部代謝產(chǎn)物產(chǎn)生增多，清除減少[5-8]。挽救缺血半暗帶、改善缺血區(qū)腦血流灌注是臨床治療PIS的關(guān)鍵。丁苯酞為脂溶性藥物，可透過血-腦屏障發(fā)揮獨特的抗腦缺血、抗血栓形成等作用。丁苯酞作用機制如下: 可上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子促進(jìn)缺血后腦血管再生，加快側(cè)支循環(huán)的建立，改善腦缺血區(qū)微循環(huán)，增加腦血流，減輕血-腦屏障的破壞[9-10]; 增強超氧化物歧化酶活性，降低丙二醛、內(nèi)皮素等水平，防止脂質(zhì)過氧化反應(yīng)[11]; 通過穩(wěn)定斑塊和抑制血栓素合成發(fā)揮抗血小板聚集和降低血栓生成率的作用[12]; 改善腦缺血-再灌引起的線粒體損傷，并保護(hù)線粒體功能[13-14]。丁苯酞能通過多個環(huán)節(jié)改善進(jìn)展性腦卒中的神經(jīng)損傷，可作為臨床治療PIS的一種方法。丁苯酞序貫治療，即早期病情危急先給予可快速達(dá)到有效血藥濃度的丁苯酞注射液靜脈滴注，迅速緩解病情，待病情稍穩(wěn)定，改為口服丁苯酞軟膠囊來鞏固療效。本研究結(jié)果顯示，觀察組NIHSS評分顯著低于對照組, ADL評分顯著高于對照組(P<0.05), 且治療期間2組患者均無不良反應(yīng)發(fā)生，提示丁苯酞序貫療法可改善PIS患者神經(jīng)功能，提高其日常生活能力。

研究[15]表明，硫化氫對大腦具有保護(hù)作用，當(dāng)發(fā)生腦梗死時其可通過松弛血管平滑肌、抗氧化應(yīng)激、抗炎等來減輕腦組織損傷。腦內(nèi)主要產(chǎn)生硫化氫的酶為3-MST, 腦缺血、缺氧后觸發(fā)的氧化應(yīng)激反應(yīng)會抑制3-MST活性，使血漿3-MST的表達(dá)水平明顯降低，從而減少腦內(nèi)硫化氫生成，并導(dǎo)致腦損傷加重[16-18]; 在腦缺血、缺氧狀態(tài)下，淀粉樣前體蛋白(APP)可通過淀粉樣物質(zhì)途徑(β途徑)產(chǎn)生一種不可溶的毒性β淀粉樣蛋白(Aβ42), Aβ42可導(dǎo)致線粒體損傷，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[19-21], 其水平與腦梗死體積及嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[3]。丁苯酞序貫治療4周后，觀察組血漿3-MST表達(dá)水平顯著高于對照組, Aβ42水平顯著低于對照組(P<0.05)。研究[3]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)丁苯酞序貫治療28 d后的患者的3-MST表達(dá)水平顯著高于未使用者，臨床預(yù)后更好。鄭穎煒[22]也發(fā)現(xiàn)對患者使用丁苯酞治療可上調(diào)3-MST表達(dá)水平，下調(diào)Aβ42水平，與本研究結(jié)果一致。分析其原因可能為丁苯酞可改善腦灌注[23], 抑制脂質(zhì)過氧化，減輕炎性反應(yīng)，改善腦卒中后腦缺血、缺氧狀態(tài)，進(jìn)而上調(diào)血漿3-MST的表達(dá)，降低Aβ42的表達(dá)，改善患者神經(jīng)功能缺損[24-26]。

綜上所述，丁苯酞序貫療法治療可有效改善PIS患者的神經(jīng)功能缺損，并提高其日常生活能力，且無明顯不良反應(yīng)。