張翰林，楊子涵，王遠(yuǎn)卓，鄭清月，唐珂韻，房柔妤，孫秋寧

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 皮膚科,北京 100730)

玫瑰痤瘡(rosacea)，又稱酒糟鼻或酒渣鼻，是一種好發(fā)于面中部的慢性炎性皮膚病。玫瑰痤瘡具有多種皮膚表現(xiàn)，如面部中央紅斑、皮膚潮紅、毛細(xì)血管擴(kuò)張、丘疹、膿皰、贅疣型改變等，玫瑰痤瘡患者常伴有燒灼感或刺痛感，也可伴有眼部表現(xiàn)，如視物模糊、瞼緣毛細(xì)血管擴(kuò)張、鞏膜角膜炎等。玫瑰痤瘡好發(fā)于30至50歲的女性，病程反復(fù)，帶來很大的生理和心理負(fù)擔(dān)。

共病(comorbidity)，指的是在發(fā)生上相互影響的一組疾病，它們共同發(fā)生、一起存在、相互影響，造成一個(gè)完整的疾病體。作為一種病因不明的面部炎性皮膚病，玫瑰痤瘡可與多種全身性疾病并發(fā)。從病因?qū)W角度看，吸煙、飲酒、飲食等因素不僅與心血管和代謝疾病相關(guān)，還與玫瑰痤瘡有關(guān)。玫瑰痤瘡與其共病之間的關(guān)系也可能與免疫失調(diào)、系統(tǒng)慢性炎性反應(yīng)有關(guān)。近年來，多項(xiàng)納入大樣本人群的研究對玫瑰痤瘡的共病進(jìn)行了研究和報(bào)道。本文將對玫瑰痤瘡的共病進(jìn)行綜述，并根據(jù)文獻(xiàn)及臨床經(jīng)驗(yàn)，對玫瑰痤瘡的共病問題給出處理建議。

1 心血管疾病

2014年的一項(xiàng)病例對照研究評估玫瑰痤瘡患者心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[1]。研究納入60例玫瑰痤瘡患者和50名年齡、性別匹配的對照。與對照組相比，玫瑰痤瘡患者具有較高的總膽固醇、較高的低密度脂蛋白和較高的C反應(yīng)蛋白水平，早期心血管疾病家族史以及吸煙和飲酒史也更常見。C反應(yīng)蛋白在動脈粥樣硬化與缺血性心臟病中發(fā)揮重要作用，與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。2015年在臺灣進(jìn)行的病例對照研究顯示[2]，血脂異常(OR=1.41)、冠心病(OR=1.35)、高血壓(OR=1.17)與玫瑰痤瘡顯著相關(guān)。調(diào)整高血壓、糖尿病和血脂異常后，冠心病仍與玫瑰痤瘡獨(dú)立相關(guān)。不同地，另外一項(xiàng)研究顯示[3]，丹麥人群中玫瑰痤瘡患者與對照組的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)無顯著差異。研究納入了4 948例玫瑰痤瘡患者和23 823名匹配對照，在對年齡、吸煙狀況、合并癥等混雜因素進(jìn)行調(diào)整后，玫瑰痤瘡與心血管疾病及死亡無顯著相關(guān)性，且患者心肌梗死比例更低(完全調(diào)整IRR=0.75)。2019年，一項(xiàng)納入了292例玫瑰痤瘡患者的巢式病例對照研究顯示[4]，患者的平均頸動脈內(nèi)膜中層厚度顯著高于質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)及吸煙情況匹配的對照組(玫瑰痤瘡組0.61 mm,對照組0.59 mm)。頸動脈內(nèi)膜中層厚度可用于評估動脈粥樣硬化和心血管病風(fēng)險(xiǎn)，且與高血壓及缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，然而，0.02 mm的增厚尚未達(dá)到具有預(yù)測性的0.1 mm標(biāo)準(zhǔn)。一項(xiàng)大規(guī)?；仡櫺匝芯匡@示[5]，在患有玫瑰痤瘡的退伍軍人中，四環(huán)素類藥物的使用與發(fā)生血管疾病的優(yōu)勢比降低之間存在潛在的關(guān)聯(lián)。玫瑰痤瘡患者應(yīng)該檢查是否存在其他心血管危險(xiǎn)因素，如果存在，應(yīng)予以處理。

2 代謝疾病

玫瑰痤瘡可能與多種代謝性疾病存在相關(guān)性，包括糖尿病、肥胖、血脂代謝異常、代謝綜合征等。玫瑰痤瘡與3個(gè)人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)等位基因存在相關(guān)性，它們同時(shí)與Ⅰ型糖尿病相關(guān)[6]。2016年，對玫瑰痤瘡與胰島素抵抗和代謝綜合征的關(guān)系進(jìn)行的研究納入了47例玫瑰痤瘡患者和年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)匹配的50名對照[7]。玫瑰痤瘡組胰島素抵抗的比例明顯更高，而玫瑰痤瘡組和對照組之間代謝綜合征的比例沒有顯著差異。玫瑰痤瘡組的空腹血糖、收縮壓和舒張壓水平、總膽固醇、低密度脂蛋白、三酰甘油、C反應(yīng)蛋白水平顯著高于對照組。2017年的研究顯示，BMI升高的女性患玫瑰痤瘡的風(fēng)險(xiǎn)升高，18歲后質(zhì)量增加的女性患玫瑰痤瘡的風(fēng)險(xiǎn)有升高趨勢[8]。較大的腰圍和臀圍與玫瑰痤瘡風(fēng)險(xiǎn)顯著升高相關(guān)，且這一相關(guān)性似乎獨(dú)立于BMI，表明總體肥胖與中心肥胖均與玫瑰痤瘡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。一項(xiàng)為期5年的回顧性病例對照研究評估了5個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)共1 399 528例患者，其中玫瑰痤瘡患者2 536例[9]。結(jié)果顯示，糖尿病(OR=2.724)和血脂代謝異常(OR=1.788)患者更容易患玫瑰痤瘡，然而心血管疾病患者患玫瑰痤瘡的比例更低(OR=0.431)。2020年，一項(xiàng)研究納入了61例玫瑰痤瘡患者與64名年齡與性別相匹配的對照[10]，玫瑰痤瘡患者的質(zhì)量指數(shù)、血清尿酸、血清C反應(yīng)蛋白的水平顯著高于對照組，且患者組中代謝綜合征比例更高，提示玫瑰痤瘡可能與高尿酸水平、高質(zhì)量指數(shù)及代謝綜合征相關(guān)。

3 消化疾病

2017年，納入49 475例玫瑰痤瘡患者和431萬一般人群的全國性的隊(duì)列研究顯示，玫瑰痤瘡與乳糜瀉(調(diào)整HR=1.46)、克羅恩病(調(diào)整HR=1.45)、潰瘍性結(jié)腸炎(調(diào)整HR=1.19)和腸易激綜合征(調(diào)整HR=1.34)顯著相關(guān)[11]。納入89 356例玫瑰痤瘡患者和178 712例不患玫瑰痤瘡的匹配患者的隊(duì)列研究顯示，玫瑰痤瘡(調(diào)整HR=1.94)和男性(調(diào)整HR=3.52)與炎性腸病獨(dú)立顯著相關(guān)，玫瑰痤瘡患者可能會有更高的患有炎性腸病的風(fēng)險(xiǎn)[12]。

早在1998年，對玫瑰痤瘡患者中幽門螺桿菌感染和其他上消化道疾病的情況進(jìn)行的研究納入了45例玫瑰痤瘡患者和43名健康受試者[13]。結(jié)果顯示，玫瑰痤瘡患者和健康受試者之間幽門螺桿菌感染的血清陽性率無顯著差異，但玫瑰痤瘡患者消化不良(66.7%)和使用抗酸藥(60%)的比例顯著增加。對玫瑰痤瘡和幽門螺桿菌感染的關(guān)系進(jìn)行的系統(tǒng)回顧和薈萃分析納入了14項(xiàng)研究，共928例玫瑰痤瘡患者和1 527名對照，幽門螺桿菌感染與玫瑰痤瘡之間的總體相關(guān)性不顯著[14]。7項(xiàng)研究評估了根除幽門螺旋桿菌治療對玫瑰痤瘡癥狀的影響，發(fā)現(xiàn)根除治療對玫瑰痤瘡癥狀的改善沒有顯著效果[14]。有學(xué)者指出，盡管有研究顯示根治幽門螺旋桿菌可改善玫瑰痤瘡癥狀，但這可能是抗生素發(fā)揮抗感染作用的結(jié)果[15]。結(jié)合既往研究，建議對玫瑰痤瘡患者進(jìn)行幽門螺桿菌感染檢測，對幽門螺桿菌陽性的玫瑰痤瘡患者應(yīng)進(jìn)行根除治療，以增強(qiáng)玫瑰痤瘡的治療效果。

4 腫瘤

玫瑰痤瘡患者的腫瘤相關(guān)的共病研究結(jié)果差異很大。研究顯示，玫瑰痤瘡可能與多種腫瘤存在相關(guān)性，如甲狀腺癌、基底細(xì)胞癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肝癌、乳腺癌等。一項(xiàng)納入了75 088例白人女性的回顧性研究顯示，玫瑰痤瘡病史與甲狀腺癌(OR=1.59)和基底細(xì)胞癌(OR=1.50)的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[16]。2016年，丹麥全國人口隊(duì)列研究顯示，玫瑰痤瘡患者神經(jīng)膠質(zhì)瘤調(diào)整后發(fā)生率為1.36，提示玫瑰痤瘡與神經(jīng)膠質(zhì)瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)，這可能可以用基質(zhì)金屬蛋白酶相關(guān)的機(jī)制來解釋[17]?；|(zhì)金屬蛋白酶是參與組織重建、器官發(fā)育和炎性反應(yīng)過程調(diào)節(jié)的酶。在玫瑰痤瘡患者的皮膚中，特別是在眼型和贅疣型中，某些基質(zhì)金屬蛋白酶的激活和表達(dá)增加已被報(bào)道?；|(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)增加也與神經(jīng)炎和膠質(zhì)瘤有關(guān)?；|(zhì)金屬蛋白酶可能在膠質(zhì)瘤的侵襲、擴(kuò)散和血管生成中發(fā)揮作用。2017年，同一團(tuán)隊(duì)基于丹麥全國人口隊(duì)列研究得出[18]，玫瑰痤瘡患者患肝癌(HR=1.42)、非黑素細(xì)胞性皮膚腫瘤(HR=1.36)和乳腺癌(HR=1.25)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)無增加，而肺癌風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(HR=0.78)。然而，2020年的研究顯示[19]，在調(diào)整性別、年齡和共病等混雜因素后，沒有發(fā)現(xiàn)玫瑰痤瘡患者的整體或任何特定類型腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。

5 神經(jīng)精神疾病

玫瑰痤瘡可合并多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括帕金森病、阿爾茨海默病、偏頭痛等?；诘溔珖丝陉?duì)列的研究得出[20]，玫瑰痤瘡患者的帕金森病風(fēng)險(xiǎn)高于對照組(調(diào)整IRR=1.71)，且眼型患者的帕金森病風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)對照組的兩倍(調(diào)整IRR=2.03)。四環(huán)素治療降低了帕金森病風(fēng)險(xiǎn)(調(diào)整IRR=0.98)，這可能是由于四環(huán)素對基質(zhì)金屬蛋白酶的抑制作用。同年，對玫瑰痤瘡與癡呆(含阿爾茨海默病)的相關(guān)性研究顯示[21]，玫瑰痤瘡與癡呆顯著相關(guān)(調(diào)整HR=1.07)，且與阿爾茨海默病的關(guān)聯(lián)更強(qiáng)(調(diào)整HR=1.25)。

玫瑰痤瘡與偏頭痛的關(guān)系被研究者廣泛關(guān)注。1976年的一項(xiàng)研究納入了137例玫瑰痤瘡患者和161名對照[22]，137例玫瑰痤瘡患者中有60例患有偏頭痛，而161名對照者中有21名患有偏頭痛，偏頭痛和玫瑰痤瘡之間存在顯著的相關(guān)性。作者的初步研究還發(fā)現(xiàn)，可樂定作為治療偏頭痛的藥物，可以用來改善玫瑰痤瘡患者的面部潮紅和紅斑。納入九項(xiàng)研究的對玫瑰痤瘡與偏頭痛的關(guān)系的系統(tǒng)回顧顯示[23]，與非玫瑰痤瘡人群相比，玫瑰痤瘡人群中合并偏頭痛的OR為1.96，偏頭痛和玫瑰痤瘡有關(guān)。

玫瑰痤瘡對患者的心理及生活質(zhì)量有著顯著影響，已有大量研究顯示玫瑰痤瘡患者易合并焦慮、抑郁。2018年，一項(xiàng)研究納入了201例玫瑰痤瘡患者和196名健康對照[24]，玫瑰痤瘡組DLQI(皮膚病生活質(zhì)量指數(shù))、焦慮、抑郁評分顯著高于對照組，且患者的DLQI總分與HADS(醫(yī)院焦慮抑郁量表)中的焦慮(r=5.526)和抑郁(r=3.399)呈顯著的正相關(guān)。另一項(xiàng)研究納入了7 881例玫瑰痤瘡患者和31 524名年齡及性別匹配的對照[25]。結(jié)果顯示，玫瑰痤瘡患者的精神障礙風(fēng)險(xiǎn)高于對照(調(diào)整HR=2.761)，其患焦慮癥、抑郁癥、恐懼癥、強(qiáng)迫癥的風(fēng)險(xiǎn)均上升。

6 問題與展望

基于已有研究，玫瑰痤瘡可能與多種疾病存在相關(guān)性，包括心血管疾病、代謝疾病、消化疾病、腫瘤和神經(jīng)精神疾病等。因此，為玫瑰痤瘡患者進(jìn)行相關(guān)疾病的簡單經(jīng)濟(jì)的非侵入性檢查，對于其共病的預(yù)防、診斷、治療等具有積極意義。若發(fā)現(xiàn)患者具有其他疾病的癥狀、體征或?qū)嶒?yàn)室檢查、影像學(xué)檢查結(jié)果的異常，則應(yīng)將其轉(zhuǎn)診到相應(yīng)科室就醫(yī)，如心內(nèi)科、內(nèi)分泌科、消化內(nèi)科、腫瘤內(nèi)科、神經(jīng)科、精神科等。

然而，目前關(guān)于玫瑰痤瘡的共病研究結(jié)果分歧較大，對于玫瑰痤瘡與大多數(shù)疾病的相關(guān)性仍未得出普遍一致的結(jié)論。同時(shí)，由于部分疾病在人群中的患病率很低，而目前研究結(jié)果所得出的相關(guān)性不夠強(qiáng)，即使研究顯示玫瑰痤瘡患者的風(fēng)險(xiǎn)上升，其患病率仍然較低。因此，對于較為不常見的共病，為玫瑰痤瘡患者進(jìn)行全面深入檢查意義有限，且可能給患者帶來經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，故不應(yīng)過分強(qiáng)調(diào)。

玫瑰痤瘡與其共病的病理生理聯(lián)系復(fù)雜，具體機(jī)制尚不清楚，可能涉及慢性炎性反應(yīng)條件下各種因素的改變。玫瑰痤瘡患者的吸煙史、飲酒史等因素與多種腫瘤、心血管疾病和代謝疾病相關(guān)，并且代謝疾病與心血管疾病間的關(guān)系密切。因此，玫瑰痤瘡的共病研究也應(yīng)充分考慮患者的生活習(xí)慣和原有合并癥的影響，以對混雜因素進(jìn)行盡可能理想的調(diào)整，從而判斷玫瑰痤瘡是否作為單一因素與其他疾病相關(guān)。目前針對不同類型玫瑰痤瘡的共病研究較少，特別是在2017年對玫瑰痤瘡標(biāo)準(zhǔn)分類更新之后。需要進(jìn)一步研究玫瑰痤瘡與其共病的關(guān)系，尤其不同類型的玫瑰痤瘡與其共病的關(guān)系，以加強(qiáng)玫瑰痤瘡患者臨床治療和管理的針對性。