孫 影，董世云

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 病理生理學(xué)教研室，黑龍江 哈爾濱 150086)

女性妊娠期胰島素抵抗(insulin resistance，IR)、中心性肥胖和血脂異常發(fā)生率高，易患代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)[1]。目前，隨著MS在國內(nèi)外的發(fā)病率持續(xù)上升，MS已成為當(dāng)今研究的熱點，眾多學(xué)者對此展開了大量的實驗探索。MS對孕婦的生活和胎兒的發(fā)育有嚴(yán)重危害，是孕婦產(chǎn)后發(fā)生心血管疾病(cardiovas culardisease，CAD)和嬰兒成年后患有2型糖尿病(type 2 diabetes，T2D)的主要誘因之一，因此，關(guān)于孕婦的MS的相關(guān)研究是十分重要及必要的，以降低孕婦的發(fā)病概率，減少對后代生長發(fā)育的不良影響，提高產(chǎn)后母親及后代的生活質(zhì)量。本文對近年來國內(nèi)外關(guān)于MS特別是妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)對后代影響的相關(guān)研究總結(jié)如下。

1 妊娠期MS的表現(xiàn)

1.1 妊娠期肥胖

女性在妊娠期間為滿足胎兒正常地生長發(fā)育，將消耗自身巨大的能量，因此，女性在妊娠期需要補充大量的營養(yǎng)物質(zhì)，但如果能量的攝入多余胎兒發(fā)育需要，則多余的能量并不會被胎兒吸收，將會轉(zhuǎn)化為脂肪儲存在孕婦體內(nèi)，逐漸增加孕婦的體質(zhì)量，最終使妊娠出現(xiàn)妊娠期肥胖癥狀。

妊娠期肥胖癥的女性生育的胎兒多為巨大嬰兒，新生兒的直觀表現(xiàn)為比普通嬰兒肥胖，脂肪組織明顯多于普通嬰兒，這是因為在胎兒發(fā)育過程中由于母親的妊娠期肥胖促進(jìn)了嬰兒的肌間脂肪生成。此外，嬰兒過度發(fā)育的脂肪組織將產(chǎn)生并分泌大量的促炎細(xì)胞因子，從而激活免疫反應(yīng)，導(dǎo)致IR的發(fā)生，使母體出現(xiàn)糖尿病癥狀。孕婦的體質(zhì)指數(shù)、血糖和總膽固醇(total cholesterol，TC)等相關(guān)參數(shù)水平與妊娠期肥胖呈正相關(guān)，說明孕婦在妊娠期間攝入過多高熱量的飲食，將使其自身代謝功能紊亂，從而形成妊娠期肥胖，導(dǎo)致其發(fā)生高脂血癥、高血糖和高胰島素血癥，并指出這對胎盤的發(fā)育和功能以及孕婦的生活均有嚴(yán)重的不良影響[2]。

1.2 妊娠期脂代謝異常

隨著妊娠的進(jìn)行，為維持妊娠、胎兒發(fā)育、分娩和產(chǎn)后哺乳等機能，孕婦需要攝入大量的高脂和高熱量食物，但由于妊娠期間孕婦的運動方式發(fā)生改變，運動量大幅降低，從而使孕婦體內(nèi)儲備了大量的脂肪，隨著孕期的增加，孕婦體內(nèi)的脂質(zhì)代謝水平也逐漸升高，在一些孕婦中，脂質(zhì)的代謝水平超過了自身的生理適應(yīng)，從而使孕婦的脂代謝在妊娠期發(fā)生異常變化。在GDM控制不佳的患者中，進(jìn)入妊娠晚期時，高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)濃度明顯升高，并且發(fā)現(xiàn)孕婦的游離脂肪酸和三酰甘油(triglycerides，TG)水平在妊娠中期和晚期均有所升高[3]。上述情況對發(fā)育中的胎兒有重要的影響，可導(dǎo)致胚胎胎盤血管內(nèi)皮功能障礙和胎兒主動脈粥樣硬化。

1.3 妊娠期高血壓(hypertensive disorders complicating pregnancy，HDCP)

HDCP是妊娠常見的并發(fā)癥。它會導(dǎo)致孕婦流產(chǎn)、胎盤早剝、早產(chǎn)和大出血，嚴(yán)重威脅孕婦和胎兒的健康和安全[4]。目前，國內(nèi)外關(guān)于孕婦發(fā)生HDCP的機制還未有明確定義，眾多學(xué)者認(rèn)為胎盤分泌的眾多胎盤因子可能是其中原因之一，這些因子導(dǎo)致了炎性反應(yīng)和血管內(nèi)皮功能改變。此外，環(huán)境、免疫及遺傳因素等可能也發(fā)揮了一定的促進(jìn)作用[5]。

1.4 妊娠期糖尿病(GDM)

GDM是指女性在妊娠期內(nèi)發(fā)生或首次發(fā)現(xiàn)不同程度的糖代謝異常。GDM與血脂異常和血壓升高有密切聯(lián)系。血漿脂質(zhì)濃度和孕婦是否患有GDM有關(guān)，隨著妊娠早期和中期較高的血漿三酰甘油濃度升高，患GDM的風(fēng)險亦相應(yīng)升高[6]。此外，葡萄糖耐受不良、IR和妊娠期高血壓的后續(xù)發(fā)展，特別是子癇前期亞型之間有很強相關(guān)性[7]，表明葡萄糖耐受不良可能是HDCP發(fā)生的一個重要預(yù)測因子。

2 妊娠期代謝綜合征(MS)的發(fā)病機制

2.1 內(nèi)皮功能障礙

目前，內(nèi)皮功能障礙被認(rèn)為與胎盤缺陷、子宮動脈血流量異常、胎盤功能障礙和妊娠高血壓等障礙有關(guān)。先兆子癇的血管內(nèi)皮功能障礙會使胎盤灌注不良，既而導(dǎo)致母體血管內(nèi)皮功能障礙，進(jìn)而增加母體和胎兒的病死率[8]。早發(fā)性或復(fù)發(fā)性先兆子癇的婦女在懷孕后有更明顯的內(nèi)皮功能障礙，這表明內(nèi)皮功能減弱與妊娠期疾病的嚴(yán)重程度相一致。因此，國內(nèi)外研究人員正試圖用內(nèi)皮細(xì)胞功能來預(yù)測子癇前期。

2.2 胰島素抵抗(IR)

IR是指由于各種原因使孕婦體內(nèi)的胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降，導(dǎo)致機體代償性的分泌過多胰島素以維持孕婦血糖的穩(wěn)定，從而發(fā)生高胰島素血癥。孕婦在懷孕期間胰島素敏感性的變化部分是由胎盤血液循環(huán)中激素含量的增加引起的，如催乳素和雌二醇，部分是由肥胖和其他妊娠相關(guān)因素引起的，這些因素目前還尚未明確。將孕婦妊娠期間的血漿皮質(zhì)醇、瘦素、人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)、雌二醇和孕酮水平的變化與胰島素敏感性的變化進(jìn)行比較，研究發(fā)現(xiàn)胰島素敏感性與皮質(zhì)醇水平之間的變化有顯著的相關(guān)性。此外，TG和瘦素的變化水平與孕婦的胰島素敏感性也具有明顯的關(guān)聯(lián)性[9]。由此可見，目前還沒有發(fā)現(xiàn)任何一種激素可以解釋妊娠期IR。

2.3 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激水平與女性妊娠聯(lián)系密切，妊娠疾病會導(dǎo)致胎盤或母體組織產(chǎn)生氧化應(yīng)激，即組織內(nèi)的活性氧水平高于組織內(nèi)存在的抗氧化劑所能抵消的水平時，就會發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，這嚴(yán)重影響了孕婦和胎兒的健康。孕婦胚胎氧化應(yīng)激水平與其體內(nèi)葡萄糖水平升高密切相關(guān)。并且血糖控制不佳的未懷孕成人的蛋白質(zhì)羰基水平升高，這表明升高的血糖本身會引起氧化應(yīng)激，故未懷孕女性的氧化應(yīng)激可以通過蛋白質(zhì)羰基水平的升高來檢測[10]。因此可以明確GDM是一種既可由氧化應(yīng)激引起又可引起氧化應(yīng)激反應(yīng)的疾病，故而未來需要進(jìn)一步的研究來確定蛋白羰基水平是否在葡萄糖水平可檢測到的變化之前增加。

3 妊娠期糖尿病(GDM)對母體及胎兒影響

3.1 妊娠期糖尿病(GDM)孕婦通過一些關(guān)鍵基因的表達(dá)改變母體和胎盤從而影響胎兒

來自母親與胎盤的關(guān)鍵分子，如瘦素、胎盤生長激素等能顯著作用于使β細(xì)胞功能紊亂的通路，影響胰島素信號和胰島素分泌。GDM孕婦所表達(dá)的一些關(guān)鍵基因及與它們有聯(lián)系的蛋白質(zhì)，轉(zhuǎn)錄因子，miRNAs都共同影響著母親和胎盤的數(shù)據(jù)庫。母體內(nèi)環(huán)境分泌的高濃度胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF)與胎盤表面胰島素樣生長因子受體結(jié)合可影響胎兒的氨基酸運輸，IGF1激活后，生長因子受體結(jié)合蛋白(growth factor receptor-binding protein 2，GRB2)和胰島素受體底物1(insulin receptor substrate 1，IRS1)被其激活，從而影響胎兒的氨基酸吸收，其中GRB2主要參與絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號通路，而IRS1通過磷酸化激活磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3k)通路。最終，胎盤分泌的生長激素與其受體相結(jié)合通過JAK-STAT通路導(dǎo)致β細(xì)胞功能紊亂[11]。

雷帕霉素靶蛋白(rapamycin target protein，mTOR)是一種調(diào)節(jié)細(xì)胞存活、代謝、增殖的絲氨酸/蘇氨酸激酶。mTOR存在于兩個復(fù)合物中，分別為mTORC1和mTORC2[12]。其中mTORC2主要參與胰島素信號通路，IGF1激活PI3k-Akt通路后，磷酸化的Akt進(jìn)一步磷酸化激活mTORC2。當(dāng)mTORC2激活后調(diào)節(jié)離子轉(zhuǎn)運、細(xì)胞骨架形態(tài)及細(xì)胞增殖。在胎盤中mTOR可應(yīng)答一系列與生長相關(guān)的重要信號(氨基酸、葡萄糖、氧氣、葉酸和生長因子)，來調(diào)節(jié)胚滋養(yǎng)層的線粒體呼吸，營養(yǎng)運輸和蛋白質(zhì)合成，從而影響胎兒生長；在母體中，mTOR起到傳導(dǎo)與胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白1(insulin-like growth factor binding protein 1，IGFBP-1)磷酸化有關(guān)的氧氣和營養(yǎng)利用信息的作用，這有利于母胎接觸面和母體環(huán)境對IGF-1的利用[13]。因此，mTOR信號影響嬰兒生長發(fā)育的這些作用可以有助于對妊娠并發(fā)癥的分子基礎(chǔ)的理解。

3.2 妊娠期糖尿病(GDM)增加后代先天性心臟病和2型糖尿病風(fēng)險

GDM與T2D、肥胖、先兆子癇等疾病均有關(guān)聯(lián)。患T2D的孕婦可能會伴有短期的先兆子癇，其孩子可能出生時體型巨大、肩難產(chǎn)，兒童期肥胖且在青少年時期更傾向于患有T2D和CAD[14]。前期研究證實，GDM動物模型中其子代的心肌結(jié)構(gòu)蛋白與正常懷孕動物相比明顯降低，因此對GDM和其子代的健康早檢查早干預(yù)是十分必要的。

GDM嚴(yán)重威脅母親和嬰兒的身體健康。對母親來說，妊娠期間孕婦不同程度的葡萄糖不耐受從而導(dǎo)致IR，這種情況大多數(shù)會在產(chǎn)后恢復(fù)正?；驕p輕，但具有患肥胖癥、心臟病和抑郁癥等病的長期風(fēng)險。對子女來說，會增加后代患先天性心臟病的風(fēng)險，實驗研究表明胚胎早期的高糖血癥可能會改變發(fā)育中的心臟特別是與胎兒心臟血液泵出相關(guān)的關(guān)鍵細(xì)胞成分的基因表達(dá)[15]?；既焉锲谔悄虿〉脑袐D后代患先天性心臟病的風(fēng)險是不患妊娠期糖尿病孕婦的4倍，風(fēng)險隨著孕婦年齡變大而提高，但在34歲之后趨于穩(wěn)定不再增高。伴有糖尿病并發(fā)癥的孕婦子代甚至有更高的CAD發(fā)病風(fēng)險,這可能是由于葡萄糖的作用所導(dǎo)致的。后代患各種亞型先天性心臟病的概率是相似的，這暗示著母親的糖尿病在非常早的胚胎期就影響了大體上的心臟發(fā)育[16]。

3.3 妊娠期糖尿病(GDM)增加后代認(rèn)知行為異常

GDM與后代發(fā)生代謝紊亂和行為異常的風(fēng)險增加有關(guān)。在GDM大鼠的后代腦中，產(chǎn)前和產(chǎn)后階段氧化應(yīng)激增加，而氧化應(yīng)激與神經(jīng)退化和認(rèn)知功能紊亂密切相關(guān)，宮內(nèi)高血糖引起的氧化應(yīng)激增加了胎兒期和新生兒期周圍器官(肝臟、胰腺)的氧化損傷和抗氧化防御的改變，并且胎兒時期的這些變化一直持續(xù)到成年，特別是在大腦皮層和海馬區(qū)。此外，對GDM大鼠的研究證實后代的樹突發(fā)育遲緩和在胚胎期胰島素樣生長因子低表達(dá)，是神經(jīng)元、樹突分枝和突觸形成的關(guān)鍵因素[17]。

4 妊娠期代謝綜合征(MS)對母嬰健康的危害

4.1 妊娠期代謝綜合征(MS)增加母親及胎兒異常合并癥

患有MS疾病的孕婦發(fā)生嚴(yán)重妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險增加，包括剖宮產(chǎn)、肩難產(chǎn)、巨大兒和新生兒低血糖。一項研究顯示，TG、TG/HDL-C比值及TG指數(shù)的升高與GDM和大胎齡兒之間有較強的相關(guān)性[18]，這表明TG指數(shù)是孕婦患有GDM和胎兒大齡的可靠早期預(yù)測因子。

胎盤作為母體和胎兒間的環(huán)境接口，胎盤的情況直接影響著胎兒的健康狀況，因此分析孕婦的胎盤情況對預(yù)測胎兒的健康與否有著重要的作用?；加腥焉锲诜逝值脑袐D，促進(jìn)了胎盤炎性反應(yīng)、脂肪毒性的發(fā)生，進(jìn)而可能導(dǎo)致母體內(nèi)皮功能障礙、滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲和分化及血管的發(fā)育和功能的改變，影響胎盤營養(yǎng)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運過程[19]。

4.2 妊娠期代謝綜合征(MS)增加母親及后代發(fā)生MS的風(fēng)險

發(fā)生過GDM的孕婦，其后代患T2D的風(fēng)險異常增加，這與后代或母親的肥胖有較強的相關(guān)性。在心臟代謝研究中發(fā)現(xiàn)，GDM母親后代的青春期肥胖個體明顯增加，并且伴有心臟代謝不良，以及女孩青春期提前[20]。一項觀察性隊列研究發(fā)現(xiàn)，有不同程度葡萄糖耐受不良的孕婦，如果經(jīng)歷了妊娠相關(guān)高血壓，然后早產(chǎn)，這些婦女在5～10年后出現(xiàn)高血壓、高三酰甘油和MS的頻率會更高[21]。

5 問題與展望

近年來，MS越來越成為人們的研究熱點，患有MS會增加母親產(chǎn)前、產(chǎn)后及其后代各種疾病的發(fā)生概率，尤其是對后代健康發(fā)育的影響將延續(xù)一生，并且其影響是復(fù)雜的。目前建議育齡女性在孕前或妊娠期間出現(xiàn)血糖血壓升高和血脂異常時及早檢測和干預(yù)，以控制妊娠期合并癥避免造成不良妊娠結(jié)局。當(dāng)然，評估其他可能的介質(zhì)，如炎性反應(yīng)對各系統(tǒng)器官發(fā)育的影響也是必要的?，F(xiàn)今，MS對其跨代健康發(fā)育影響的具體潛在機制仍不甚明確。隨著研究的深入，應(yīng)重點關(guān)注實驗室檢查以找出潛在的治療靶點。