孟憲濤，曹 月 綜述，郭占軍 審校

山東省聊城市中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學檢驗科，山東聊城 252000

艱難梭菌是革蘭陽性厭氧芽孢桿菌，芽孢位于菌體次極端，可在體外存活數(shù)月以上[1]。艱難梭菌可在人體腸道無癥狀定植，也可引發(fā)輕度至重度腹瀉、偽膜性腸炎(PMC)，嚴重者可導致死亡。艱難梭菌通過產(chǎn)生腸毒素A(TcdA)和細胞毒素B(TcdB)這兩種毒素致病，TcdA和TcdB是導致上皮細胞壞死和炎癥的主要原因[2]?？咕幬锸瞧D難梭菌感染(CDI)的首選治療手段，也是公認的艱難梭菌相關(guān)性腹瀉(CDAD)的危險因素，長期使用抗菌藥物會導致腸道菌群失調(diào)，引起芽孢萌發(fā)[3]。最近，部分非抗菌藥物因素,如免疫系統(tǒng)、飲食習慣、微生物菌群、高齡、質(zhì)子泵抑制劑等也被確認為CDAD的危險因素。CDI多次復發(fā)是治療的一大難點[4]。近年來，針對CDI的預防和治療措施不斷有新的進展，本文就艱難梭菌流行、治療和預防措施方面的研究新進展綜述如下。

1 流行情況

在過去的20多年里，由于艱難梭菌高產(chǎn)毒株(BI/NAP1/O27毒素Ⅲ型)的出現(xiàn)，CDI發(fā)病率在全球顯著升高[5]。核糖體(RT)017型菌株毒素鑒定為A-B+，可引起嚴重并發(fā)癥。RT017型菌株起源于亞洲，自2000年以來，RT017型CDI已在亞洲以外的國家暴發(fā)4次。葡萄牙CDI病例中RT017型菌株發(fā)病率超過10%。在中國、韓國，15%～40%CDI患者診斷為RT017型菌株感染[6]。CDI已經(jīng)不局限于醫(yī)院獲得性感染，在美國和英國，20%～45%的CDI是社區(qū)獲得性感染。

2 臨床意義

健康者腸道中的乳酸桿菌、D群淋球菌以及真菌等均能對艱難梭菌產(chǎn)生較強的拮抗作用，而長時間使用頭孢菌素、紅霉素以及其他類型的抗菌藥物容易引起腸道菌群失調(diào)，同時還可對正常菌群的生長產(chǎn)生較強的抑制作用，降低以上菌群對艱難梭菌的拮抗作用，導致已經(jīng)發(fā)生耐藥的艱難梭菌在腸道中過度增殖，從而誘發(fā)CDAD、PMC等疾病，臨床表現(xiàn)為不同程度的水樣便、血便、稀便等大便性狀的改變，部分患者的糞便中可出現(xiàn)壞死的黏膜。此時應考慮對患者停用抗菌藥物。對于輕度腹瀉，以及無嚴重疾病或并發(fā)癥風險的患者，可以觀察幾天后再決定是否停用抗菌藥物。與此同時，應糾正患者的體液和電解質(zhì)失衡。避免使用抗腸道蠕動的藥物，因其可能阻止毒素的排出導致疾病加重[7]。嚴重時，艱難梭菌甚至還可誘發(fā)不同程度的氣性壞疽、腦膜炎、腹腔炎癥或菌血癥等，嚴重威脅患者的生命健康。

3 治 療

3.1腸道菌群治療CDI

3.1.1膳食纖維、碳水化合物發(fā)酵 腸道菌群既可以產(chǎn)生短鏈脂肪酸(SCFA)，也可通過發(fā)酵膳食纖維和碳水化合物產(chǎn)生SCFA，提高SCFA的水平可以減輕炎癥和增強宿主免疫系統(tǒng)效應。據(jù)報道，CDI患者SCFA水平以及產(chǎn)SCFA的細菌量低于健康人。SCFA中乙酸、丙酸和丁酸占95%[8]，F(xiàn)ACHI等[9]發(fā)現(xiàn)，丁酸能夠促進細胞緊密連接，降低腸上皮通透性，抑制腸道炎癥和艱難梭菌易位，從而保護腸上皮免受艱難梭菌毒素的損傷。

3.1.2膽鹽水解酶和7α-脫氫酶 糞腸球菌、長雙歧桿菌、唾液乳酸桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌等腸道菌群通過產(chǎn)生膽鹽水解酶和7α-脫氫酶進行膽汁酸代謝，初級膽汁酸在腸道菌群的作用下與?；撬峄蛘吒拾彼峤Y(jié)合形成次級膽汁酸，次級膽汁酸如石膽酸、鵝脫氧膽酸能抑制艱難梭菌芽孢萌發(fā)[10]。

3.1.3糞便菌群移植(FMT) FMT是治療復發(fā)性艱難梭菌感染(rCDI)的一種新型治療方法，也是目前治療rCDI最有效的方法。推薦復發(fā)兩次及兩次以上的CDI患者進行FMT治療。JALANKA等[11]證明,結(jié)腸鏡FMT和口服膠囊FMT治療rCDI都是經(jīng)濟、有效的方法。目前FMT常聯(lián)用抗菌藥物治療rCDI，F(xiàn)MT聯(lián)合萬古霉素治療rCDI的療效明顯優(yōu)于單用非達霉素治療及單用萬古霉素治療的rCDI患者[9]。

3.2抗菌藥物治療

3.2.1萬古霉素 口服萬古霉素遞減療法通常被作為治療rCDI的常用方法，但是一項研究發(fā)現(xiàn)，口服萬古霉素遞減療法治療10 d后，腸道微生物菌群沒有恢復穩(wěn)態(tài)，在第18天后腸道菌群進一步紊亂且艱難梭菌開始出現(xiàn)耐藥性[12]?？诜f古霉素遞減療法是否可以治療CDI還有待驗證。

3.2.2非達霉素 非達霉素是美國食品和藥物管理局(FDA)2011年批準上市的大環(huán)內(nèi)酯類窄譜類抗菌藥物，它可以抑制RNA聚合酶，阻止細菌轉(zhuǎn)錄，抑制艱難梭菌芽孢的形成。非達霉素在減少rCDI，以及對感染非BI/NAP1/O27菌株患者的治療效果方面優(yōu)于萬古霉素。有研究對2011—2012年925例CDI患者進行藥敏試驗，結(jié)果顯示全部患者對非達霉素敏感[13]。MOMANI等[14]研究發(fā)現(xiàn)口服非達霉素2次/天×200毫克/次最有效。與使用萬古霉素相比，使用非達霉素的CDI患者糞便腸道菌群處于相對穩(wěn)定狀態(tài)。

3.2.3卡達唑胺 卡達唑胺是一種新型噁唑烷酮類抗菌藥物，結(jié)合了噁唑烷酮和氟喹諾酮基，呈中度親脂性，偏酸性，水溶性差。它的作用機制是通過干擾細菌tRNA與a位點的結(jié)合來抑制蛋白質(zhì)合成。卡達唑胺在抑制艱難梭菌毒素的產(chǎn)生和芽孢形成方面優(yōu)于萬古霉素和甲硝唑。在臨床Ⅱ期試驗中ENDRES等[15]發(fā)現(xiàn)，卡達唑胺治療CDI的復發(fā)率低于萬古霉素，臨床治愈率(68%～80%)與萬古霉素相似(68%)。在臨床Ⅲ期試驗中，GERDING等[16]發(fā)現(xiàn)卡達唑胺的安全性和萬古霉素相似，卡達唑胺臨床治愈率為81%～88%，持續(xù)治愈率為63%～65%，復發(fā)率為15%。

3.2.4雷莫拉寧 雷莫拉寧是一種糖肽類抗菌藥物，能有效抑制細胞壁肽聚糖的生物合成，對胃腸道萬古霉素耐藥腸球菌(VRE)和艱難梭菌具有抗菌活性。FREEMAN等[17]研究表明，雷莫拉寧和萬古霉素可以減少艱難梭菌毒素的產(chǎn)生，并證明雷莫拉寧在殺死芽孢和預防rCDI方面比萬古霉素更有效。CHILTON等[18]發(fā)現(xiàn)雷莫拉寧并不是直接殺死芽孢，而是長時間附著在芽孢外胚層，殺傷正在萌發(fā)的芽孢。在臨床Ⅱ期試驗中，雷莫拉寧(400毫克/次，2次/天)與萬古霉素(125毫克/次，4次/天)相比，臨床治愈率相近，分別為85.2%和85.7%[19]。

4 預 防

4.1益生菌 益生菌作為一種公認的治療藥物，可以預防胃腸道疾病并恢復腸道菌群的生態(tài)平衡。乳酸桿菌是一種常用的益生菌，已經(jīng)被列入歐洲食品安全局名單，用于食品和飼料生產(chǎn)。在一項隨機對照試驗中，33例CDI患者，每天口服益生菌膠囊1次，膠囊中包含嗜酸乳桿菌NCFM、副干酪乳桿菌Lpc-37、乳雙歧桿菌Bi-07和乳雙歧桿菌Bl-04，與對照組相比，服用益生菌治療后的CDI患者腹瀉情況顯著改善[20]。

4.2母乳 多達50%的嬰兒體內(nèi)正常定植艱難梭菌，人工喂養(yǎng)的嬰兒比母乳喂養(yǎng)的嬰兒更容易感染艱難梭菌。母乳被認為是新生兒的最佳食物來源，含有多種有益物質(zhì)，其中包括一種獨特的脂肪成分乳脂球膜[21]。乳鐵蛋白是乳汁中另一種重要的非血紅素鐵結(jié)合糖蛋白，它可以奪取細菌生長所需的鐵，從而抑制細菌生長。CHILTON等[22]通過腸道模擬證明全乳鐵蛋白能夠預防抗菌藥物誘導的CDI。

4.3免疫牛初乳(HBC) 奶牛在妊娠期間被動免疫產(chǎn)生HBC，HBC是母牛產(chǎn)仔后72 h內(nèi)所分泌的乳汁，含有針對性抗體，適合口服，是治療胃腸道感染的理想選擇。接受TcdB免疫牛得到的牛初乳或者TcdB和芽孢共同免疫牛得到的牛初乳或者TcdB和營養(yǎng)細胞免疫牛得到的牛初乳，均可以治療CDI以及預防rCDI，降低67%的復發(fā)[23]。TcdA和TcdB重組突變體反復免疫妊娠期奶牛，接受HBC的仔豬與對照組相比只出現(xiàn)輕度CDI癥狀，且HBC對腸道正常菌群無明顯影響。因此，口服HBC是一種經(jīng)濟、安全、有效的治療CDI的方法[24]。TcdA和TcdB感染奶牛后，可從牛奶中分離出乳清蛋白。有研究將小鼠分為6組，分別是正常組，CDI小鼠后接受抗艱難梭菌乳清蛋白抗體的10 000、1 000、100乳清蛋白組，以及接受萬古霉素治療組和不接受任何治療的感染組。接受乳清蛋白治療的100、1 000、10 000乳清蛋白組小鼠相比感染組存活率從0分別上升至50%、80%、100%，接受萬古霉素治療組的小鼠由于發(fā)生rCDI,死亡率高達90%[25]。因此有必要對HBC治療CDI的機制進一步研究。

5 小 結(jié)

防治CDI仍然是全球面臨的公共衛(wèi)生重大挑戰(zhàn)之一。在美國，抗菌藥物的使用以及多種危險因素導致的艱難梭菌已經(jīng)替代耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，成為醫(yī)院感染首位的病原菌。因此，應采取相關(guān)措施防治CDI，如合理使用抗菌藥物，尤其是限制克林霉素的使用；加強環(huán)境清潔和消毒；使用肥皂洗手；食用部分益生菌、膳食纖維；提倡母乳喂養(yǎng)?？咕幬锸侵委烠DI的首選方法，甲硝唑因其價格低廉，目前已成為治療CDI的首選藥物。萬古霉素和非達霉素治療CDI的療效高于甲硝唑。FMT是治療rCDI最有效的方法,但腸道菌群治療還未廣泛應用于CDI的臨床治療，需要進一步的研究。