曹海秀

（九江市第一人民醫(yī)院超聲影像科，江西 九江 332000）

宮頸癌是最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤之一，流行病學(xué)顯示全球每年新發(fā)病例高達(dá)52 萬(wàn)，且有26 萬(wàn)患者死于宮頸癌。此外，宮頸癌在發(fā)展中國(guó)家更加流行，在所有婦科腫瘤發(fā)病率中排行第2[1]。臨床研究表明宮頸癌越早診斷其治療的預(yù)后越好[2]。當(dāng)前宮頸癌篩查主要依賴宮頸刮片聯(lián)合高危人乳頭瘤病毒檢測(cè)，但該方法具有侵入性且花費(fèi)較高，不利于人群篩查[3]。找尋高性能的血清學(xué)標(biāo)志物聯(lián)合影像學(xué)檢查如經(jīng)陰道彩色多普勒超聲（transvaginal color Doppler sonography，TVCDS）檢查，是目前該領(lǐng)域研究的重點(diǎn)。鱗狀細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma-related antigen，SCCA）是既往發(fā)現(xiàn)在28%～85%宮頸癌患者中高表達(dá)的血清指標(biāo)，但其對(duì)于診斷早期宮頸癌的敏感性相對(duì)較低[4]。新近發(fā)現(xiàn)白介素37（Interleukin-37,IL-37）可抑制人宮頸癌細(xì)胞的侵襲和增殖，可能在宮頸癌中扮演一定的角色，但在宮頸癌患者中的表達(dá)未見(jiàn)報(bào)道[5]。據(jù)此，本研究將探究TVCDS 聯(lián)合血清SCCA 和IL-37 診斷宮頸癌的臨床應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年7月至2019年8月于九江市第一人民醫(yī)院婦科或腫瘤科就診且經(jīng)病理組織學(xué)明確診斷的宮頸癌患者37 例，平均年齡（49.35±17.79）歲。所有患者均為初診病例，先前未接受任何抗腫瘤治療，排除合并其他臟器腫瘤、子宮肌瘤及炎癥性疾病等患者。依據(jù)國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)修訂的宮頸癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)（2009 版）[6]將所有患者分為ⅠA～ⅠB 期25 例和ⅡA～ⅢB 期12 例。其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者8 例，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者29 例。鱗癌28 例，非鱗癌9例。另選取同期25 例宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）患者作為疾病對(duì)照組，平均年齡（48.56±18.32）歲。此外，選取同期確診為子宮良性病變的患者27 例作為良性疾病組，平均年齡（48.93±15.28）歲。收集所有研究對(duì)象的一般資料，包括HPV感染情況和BMI等。入院后術(shù)前均行TVCDS和血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè)。所有患者均對(duì)本研究知情同意，并自愿簽署知情書(shū)，本研究已通過(guò)本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 TVCDS 檢查 所有患者均行陰道彩色多普勒超聲檢查，采用GE Voluson E8行陰超檢查，具體操作如下：探頭頻率5～9 MHz，膀胱截石位，探頭處涂抹少量耦合劑，然后套上兩層隔離套，探頭推入陰道實(shí)施橫、斜、縱向探查，仔細(xì)探查宮頸口和宮頸管回聲情況并測(cè)量血流分布和血流阻力指數(shù)（RI）。全程由專業(yè)超聲醫(yī)生在同一臺(tái)超聲儀上執(zhí)行，并由2位主治醫(yī)師以上的超聲診斷醫(yī)生明確超聲結(jié)論。

1.2.2 血清IL-37和SCCA檢測(cè) 采集所有患者入院后治療前清晨空腹靜脈血6 mL，分裝于2個(gè)干燥儲(chǔ)血管中，其中1管立即送檢，用于血清SCCA 測(cè)定，采用羅氏combas501 全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光儀及其配套試劑測(cè)定SCCA 濃度。另1 管室溫靜置20 min，4 000 rpm 10 min離心分離血清并凍存于-80 ℃冰箱中，用于血清IL-37的測(cè)定。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清IL-37水平，試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D公司，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)執(zhí)行。

1.3 觀察指標(biāo) 比較3 組臨床資料，血清IL-37、SCCA 和血流RI 情況，分析血清IL-37 與宮頸癌臨床病理學(xué)參數(shù)的關(guān)系，探討各指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)及聯(lián)合檢測(cè)的診斷學(xué)性能。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以“”表示，兩組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析。計(jì)數(shù)資料采用百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、約登指數(shù)和受試者診斷曲線下面積（ROCAUC）用于評(píng)估各指標(biāo)的診斷性能。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組一般資料比較 3組人群平均年齡和BMI比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；宮頸癌組患者HPV 感染率顯著高于CIN 組和正常組，見(jiàn)表1。

2.2 3 組血清IL-37、SCCA 和血流RI 比較 宮頸癌患者血清IL-37 顯著高于CIN 組和正常組，而CIN 組和正常組血清IL-37 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；宮頸癌組SCCA 高于CIN 組、正常組；宮頸癌組血流RI顯著低于CIN組、正常組，見(jiàn)表2。

表1 3組人群一般資料比較Table 1 Comparison of general information among the 3 groups

表2 3組血清IL-37、SCCA和血流RI比較（）Table 2 Comparison of serum IL-37,SCCA,and blood flow RI in 3 groups()

表2 3組血清IL-37、SCCA和血流RI比較（）Table 2 Comparison of serum IL-37,SCCA,and blood flow RI in 3 groups()

注：與正常組比較，aP＜0.05；與CIN組比較，bP＜0.05

組別宮頸癌組CIN組正常組t值P值血流RI 0.50±0.16ab 0.67±0.29a 0.77±0.35 12.435＜0.001例數(shù)37 25 27 IL-37（ng/mL）93.72±29.04ab 26.65±12.29 23.03±13.40 27.823＜0.001 SCCA（ng/mL）5.61±1.93ab 1.72±0.83a 0.97±0.45 36.729＜0.001

2.3 血清IL-37與宮頸癌臨床病理學(xué)參數(shù)的關(guān)系 鱗癌和非鱗癌患者血清IL-37比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者和ⅡA～ⅢB期患者相較淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移和ⅠA～ⅠB患者均顯著升高，見(jiàn)表3。

表3 血清IL-37與宮頸癌臨床病理學(xué)參數(shù)的關(guān)系Table 3 Relationship between serum IL-37 and clinicopathological parameters of cervical cancer

2.4 單獨(dú)檢測(cè)及聯(lián)合檢測(cè)的診斷學(xué)性能評(píng)價(jià) 單一TVCDS檢查特異度為83.12%，陰性預(yù)測(cè)值為83.02%，但靈敏度較低，僅為67.89%。血清IL-37 靈敏度較高為79.12%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為73.28%，ROCAUC 高達(dá)0.79，但特異度較低。而SCCA則具有較高的特異度為87.12%，但靈敏度、陰性預(yù)測(cè)值和約登指數(shù)均較低。聯(lián)合三者檢測(cè)則發(fā)現(xiàn)靈敏度、特異性、陰陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、約登指數(shù)以及ROCAUC均有所提高，見(jiàn)表4。

表4 各指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)及聯(lián)合檢測(cè)的診斷學(xué)性能評(píng)價(jià)Table 4 Evaluation of the diagnostic performance of each index individually and combined

3 討論

盡管宮頸癌是可以預(yù)防的，但在過(guò)去10 年間宮頸癌的發(fā)病率和死亡率在我國(guó)依舊呈明顯上升的趨勢(shì)。因此，找尋一種有效便捷的人群篩查方法，迫在眉睫。當(dāng)前宮頸刮片、薄層葉基細(xì)胞學(xué)以及陰道鏡檢查常用于臨床宮頸癌檢查[7]。然而，由于這些方法并不是金標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致部分患者誤診[8]。故發(fā)掘新的生物標(biāo)志物和簡(jiǎn)便的方法對(duì)于宮頸癌早期診斷非常必要。腫瘤標(biāo)志物是一類在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中由腫瘤細(xì)胞或宿主細(xì)胞分泌的蛋白或酶類物質(zhì)，檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物對(duì)于腫瘤早期診斷是一種重要的方法[9]。當(dāng)前用于宮頸癌篩查的標(biāo)志物為CA125 和CA199 等，但既往研究發(fā)現(xiàn)這些標(biāo)志物敏感性和特異度較低，不利于早期診斷。SCCA 是診斷鱗癌的特異性標(biāo)志物，目前已成為宮頸鱗癌的首選標(biāo)志物，但其對(duì)非鱗癌的診斷價(jià)值有限。本研究結(jié)果顯示，非鱗癌型宮頸癌患者中SCCA表達(dá)水平雖有上調(diào)，但并不顯著，且單一診斷敏感性較低，僅為53.62%，不利于早期診斷。IL-37 是一類新型抑炎細(xì)胞因子，既往研究報(bào)道IL-37水平在肝細(xì)胞癌、肺癌和結(jié)直腸癌患者中顯著下降[10]，但在口腔鱗癌患者中顯著上調(diào)，且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[11]。這與本研究結(jié)果一致，宮頸癌患者血清IL-37 濃度異常上調(diào)，且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤分期關(guān)系密切。提示IL-37 在不同腫瘤類型中扮演的角色存在一定的差異，甚至相反。分析其作為診斷標(biāo)志物的可能性，本研究結(jié)果顯示，單一診斷其敏感性較高為79.12%，ROCAUC 高達(dá)0.79，但特異度較低，可能是因?yàn)槠湓诙喾N炎癥性疾病和腫瘤中均存在異常。因此，結(jié)合特異度較高的SCCA 和靈敏度較高的IL-37 可能更有利于對(duì)宮頸癌的診斷，但單憑液態(tài)活檢標(biāo)志物并不能獲得腫瘤大小和位置及周邊情況。TVCDS是一類無(wú)創(chuàng)的宮頸疾病影像學(xué)檢查方法，依據(jù)TVCDS 不僅可直接顯示宮頸、血管和腔內(nèi)血流情況，還可以將檢查結(jié)果量化，同時(shí)期檢查范圍較大，不易受腸腔和膀胱的影響，已經(jīng)成為宮頸疾病篩查的便捷方法[12-13]。但其診斷較為主觀，人為因素造成的誤差可能影響診斷準(zhǔn)確性。本研究結(jié)果顯示，單一使用TVCDS 時(shí)靈敏度較低，且陽(yáng)性預(yù)測(cè)值較低。聯(lián)合影像學(xué)和客觀的血液學(xué)指標(biāo)后，其靈敏度、特異性、陰陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、約登指數(shù)以及ROCAUC 均顯著提高，有助于宮頸癌篩查。這與林芳芳[14]和孫明霞等[15]學(xué)者的研究結(jié)果類似，提示找尋較高診斷性能的生物標(biāo)志物，聯(lián)合TVCDS已經(jīng)成為宮頸癌篩查領(lǐng)域研究的重點(diǎn)方向。

綜上所述，本研究初步發(fā)現(xiàn)血清IL-37在宮頸癌患者中異常上調(diào)，且與腫瘤分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，此外聯(lián)合血清IL-37、SCCA 以及TVCDS 可顯著提高宮頸癌的檢出準(zhǔn)確性。