洪萬程，唐梅清，胡娟，江麗瑩，陳惠娟，何偉琳，李麗惠，洪文

（1.廣州市東升醫(yī)院，廣東廣州510120；2.廣州市老人院，廣東廣州510550）

結(jié)節(jié)性癢疹（prurigo nodularis，PN）是一種治療較困難、劇烈瘙癢的慢性皮膚病，臨床常表現(xiàn)為高度角化，對(duì)稱分布于四肢伸側(cè)的瘙癢性丘疹和結(jié)節(jié)。其主要特征是發(fā)展為非干酪性肉芽腫，病變可能累及身體的任何部位，主要是肺和胸部淋巴結(jié)，身體其他部位皮膚的淋巴結(jié)也會(huì)受累，診斷是基于臨床和組織病理學(xué)的結(jié)果，該病的病程比較長，且經(jīng)常與其他的一些疾病同時(shí)發(fā)病，然而目前卻沒有根治的方法。沙利度胺（thalidomide，THD）又叫反應(yīng)停，是一種人工合成的谷氨酸衍生物，最初因“海豹肢”事件，曾一度退出市場。近年來，沙利度胺已被證實(shí)有鎮(zhèn)靜、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗血管生成作用，在治療難治性皮膚病，尤其是結(jié)節(jié)性癢疹方面具有顯著療效。本文梳理、總結(jié)近十年來沙利度胺治療結(jié)節(jié)性癢疹的臨床進(jìn)展，為進(jìn)一步探討該藥的臨床運(yùn)用提供依據(jù)。

1 沙利度胺聯(lián)合中藥治療

結(jié)節(jié)性癢疹屬中醫(yī)學(xué)“頑濕聚結(jié)”“馬疥”范疇。中醫(yī)認(rèn)為本病多因體內(nèi)蘊(yùn)濕，兼外感風(fēng)毒，或昆蟲叮咬，毒汁內(nèi)侵，濕邪內(nèi)毒，凝聚肌膚，或婦人七情內(nèi)傷，沖任不調(diào)，營血不足，脈絡(luò)阻隔，氣滯血瘀，肌膚失養(yǎng)而致。中醫(yī)治療的特點(diǎn)在于辨證論治、個(gè)體化治療，有助于調(diào)理患者的體質(zhì)，提高抗病能力，與沙利度胺合用，起到標(biāo)本兼顧的作用，是今后臨床研究的一個(gè)方向。于涓等［1］治療結(jié)節(jié)性癢疹60例。治療組30例用自制癢疹顆粒（生地黃、赤芍、金銀花、黃芩、紅花、三棱、莪術(shù)、土茯苓、防風(fēng)、蒺藜）配合沙利度胺75 mg睡前1次口服，外用復(fù)方丙酸氯倍他索乳膏。對(duì)照組30例予左西替利嗪片、沙利度胺口服，外用糠酸莫米松乳膏。結(jié)果有效率治療組為80.0%，對(duì)照組為53.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。范華云等［2］觀察全蟲方聯(lián)合沙利度胺及復(fù)方氟米松軟膏治療結(jié)節(jié)性癢疹的療效。治療組30例用全蟲方（全蟲、苦參、皂角刺、刺蒺藜、炒槐花、威靈仙、白鮮皮、黃柏）加減，配合沙利度胺口服，每次25mg，每天3次；同時(shí)局部外涂復(fù)方氟米松軟膏。對(duì)照組26例口服氯雷他定、沙利度胺，外用藥同上。結(jié)果治療組總有效率為83.33%，對(duì)照組總有效率為53.85%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2 沙利度胺聯(lián)用西藥治療

2.1 沙利度胺聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷治療復(fù)方甘草酸苷是一種新型的中西合璧藥物，具有抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)和糖皮質(zhì)激素樣作用，與沙利度胺合用，可發(fā)揮協(xié)同作用。胡耀軍［3］治療結(jié)節(jié)性癢疹患者98例。對(duì)照組48例給予口服沙利度胺50 mg/d，2次/d，同時(shí)配合外用鹵米松軟膏。觀察組50例加口服復(fù)方甘草酸苷。結(jié)果觀察組總有效率為96.00%，優(yōu)于對(duì)照組的81.25%（P<0.05）。楊如學(xué)等［4］治療50例結(jié)節(jié)性癢疹患者，治療組26例給予復(fù)方甘草酸苷膠囊口服，每天3次；沙利度胺口服，每次75 mg，每晚1次，同時(shí)外用鹵米松軟膏濕敷。對(duì)照組24例口服依匹司汀10 mg，每天1次，外用藥物同治療組。結(jié)果有效率治療組為88.46%，對(duì)照組為41.66%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。李群芳［5］治療78例結(jié)節(jié)性癢疹患者。對(duì)照組62例口服復(fù)方甘草酸苷片、鹽酸西替利嗪片，同時(shí)外用皮炎寧酊，療程4周。治療組78例在對(duì)照組基礎(chǔ)上加沙利度胺口服，每次50 mg，每天3次，療程同對(duì)照組。結(jié)果治療組痊愈率和總有效率分別為52.6%和96.2%，對(duì)照組分別為22.6%和75.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 沙利度胺聯(lián)合其他西藥治療沙利度胺除與復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合運(yùn)用外，還與其他一些西藥聯(lián)合運(yùn)用。臨床上多是沙利度胺合用一些非苯二氮卓類的安眠藥如右佐匹克隆，或是合并用一些抗組胺藥或外用激素藥膏。聯(lián)合運(yùn)用的目的主要是增加臨床療效，盡可能地減輕副作用。黎昌強(qiáng)等［6］治療頑固結(jié)節(jié)性癢疹60例。對(duì)照組30例予沙利度胺每次50 mg口服，2次/d，并每天晨予鹽酸西替利嗪和每晚予富馬酸酮替芬，治療1個(gè)月后停用鹽酸西替利嗪，沙利度胺改為每晚口服1次，繼續(xù)治療2個(gè)月。治療組30例同時(shí)每晚予右佐匹克隆片3 mg口服，治療1個(gè)月后改為隔天晚上3 mg口服。兩組患者均予冰樟桉氟輕松貼膏外用。經(jīng)過3個(gè)月的治療，治療組痊愈率為83.33%，對(duì)照組痊愈率為56.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。張健［7］將93例患者隨機(jī)分為沙利度胺組48例與西替利嗪組45例，西替利嗪組予以西替利嗪片口服，沙利度胺組予以沙利度胺口服，每次50 mg，每日2次，待癥狀有所改善后可減為每日1次。同時(shí)兩均予以復(fù)方氟米松軟膏外搽患處，療程均為2個(gè)月。結(jié)果沙利度胺組、西替利嗪組的總有效率分別為91.7%、75.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。陳玉平等［8］治療42例結(jié)節(jié)性癢疹。治療組21例予口服沙利度胺片，初始根據(jù)患者皮損、瘙癢嚴(yán)重程度和體重給予50 mg/次，2次/d，待瘙癢及皮疹改善后逐步減量為每次50 mg或25 mg，每天1次維持；同時(shí)，于結(jié)節(jié)性癢疹皮損處外貼曲安奈德新霉素貼膏。對(duì)照組21例口服鹽酸左西替利嗪片，外貼曲安奈德新霉素貼膏。兩組療程均為8周，結(jié)果治療組和對(duì)照組的治療總有效率分別為82.95%、42.86%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。劉雄等［9］用沙利度胺聯(lián)合復(fù)方氟米松軟膏封包治療結(jié)節(jié)性癢疹。治療組32例給予口服沙利度胺每次50 mg，每日2次，待皮疹及瘙癢有所改善后可逐步減量為50 mg，每晚1次。對(duì)照組32例給予口服鹽酸左西替利嗪片。兩組均外用復(fù)方氟米松軟膏。結(jié)果對(duì)照組、治療組總有效率分別為43.8%和71.9%，差異具有顯著性意義（P<0.05）。

3 沙利度胺聯(lián)用火針治療

火針治療疾病的機(jī)理在于能直達(dá)病灶，引邪外出?；疳樤诟邷氐臈l件下直接破壞了皮損基底部營養(yǎng)血管，阻斷了血供，使結(jié)節(jié)脫落；同時(shí)通過溫?zé)嶂?，作用在腧穴，以激發(fā)經(jīng)氣，促進(jìn)血?dú)膺\(yùn)行，溫化患者臟腑陽氣，起到行瘀散結(jié)、化痰除濕的功效，促進(jìn)結(jié)節(jié)變平，與沙利度胺有較好的協(xié)同作用［10］。王慧娟等［11］將96例結(jié)節(jié)性癢疹患者隨機(jī)分為3組，治療組32例用火針加沙利度胺治療?；疳橖c(diǎn)刺應(yīng)深至皮損基底部，每一個(gè)結(jié)節(jié)需點(diǎn)刺3～5下，每周治療1次，并口服沙利度胺片50 mg/次，2次/d，待皮疹及瘙癢有所改善后可逐步減量為50 mg/次，1次/d?；疳樈M直接采用火針點(diǎn)刺，1次/周。沙利度胺組口服沙利度胺片，用法同治療組。3組患者均外用鹵米松乳膏?；疳樦委煹幕颊咧委?4 h后方可外用鹵米松乳膏。3組療程均為4周。結(jié)果治療組、火針組、沙利度胺組有效率分別為93.75%、75.00%、71.88%。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。梅冊(cè)芳等［12］將90例結(jié)節(jié)性癢疹患者隨機(jī)分為3組，每組30例。A組采用沙利度胺聯(lián)合火針治療，同時(shí)外用鹵米松乳膏；B組采用火針和鹵米松乳膏外用；C組采用口服沙利度胺和鹵米松乳膏外用，療程8周。結(jié)果A、B、C組痊愈率分別為66.67%、36.67%、40.00%，A組痊愈率和有效率均明顯高于B組、C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。李珺瑩等［13］將78例患者隨機(jī)分為2組，火針組40例予口服沙利度胺50 mg/次，2次/d，同時(shí)加用中醫(yī)火針治療，2次/周；對(duì)照組38例予口服沙利度胺50 mg，次，2次/d，同時(shí)外用鹵米松三氯生乳膏。兩組療程均為4周。結(jié)果火針組總有效率為86.84%，對(duì)照組總有效率為72.97%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。趙寧［14］將48例結(jié)節(jié)性癢疹患者隨機(jī)分為對(duì)照組和研究組各24例。對(duì)照組患者給予口服沙利度胺50 mg/次，2次/d，研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加火針治療。結(jié)果研究組總有效率為95.8%，對(duì)照組總有效率為75.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

4 沙利度胺聯(lián)合紫外線照射治療

紫外線照射用于結(jié)節(jié)性癢疹的機(jī)理，是紫外線照射能抑制朗格漢斯細(xì)胞抗原提呈的功能，從而抑制免疫反應(yīng)；誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的水平，從而控制炎癥反應(yīng)，對(duì)控制炎癥反應(yīng)及改善瘙癢癥狀有一定作用。韓婷梅等［15］治療結(jié)節(jié)性癢疹163例，觀察組82例予口服沙利度胺100 mg/d，結(jié)合外用復(fù)方氟米松軟膏1次/d，窄譜中波紫外線（Nb-UVB）照射每周3次；對(duì)照組81例口服左西替利嗪，外用藥物及Nb-UVB照射同治療組，4周為1個(gè)療程。結(jié)果治療組總有效率為97.56%，對(duì)照組總有效率為80%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。馬驕陽［16］將結(jié)節(jié)性癢疹患者80例分為對(duì)照組23例、長波紫外線1（UVA1）組32例、中波紫外線（UVB）組25例，3組患者均口服沙利度胺75 mg/d，同時(shí)配合0.1%糠酸莫米松乳膏封包治療；UVA1組和UVB組分別給予UVA1和窄譜UVB照射。治療30天后，對(duì)照組、UVA1組、UVB組顯效率分別為21.74%、43.33%和37.5%，有效率分別為30.43%、40%、29.17%，對(duì)照組療效顯著低于UVA1組和UVB組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；而UVA1組和UVB組，療效接近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。王雪等［17］探索窄譜中波紫外線光療聯(lián)合低劑量沙利度胺治療結(jié)節(jié)性癢疹的臨床療效，將52例患者隨機(jī)分為2組，治療組26例給予口服沙利度胺100～200 mg/d，分2～3次給藥，外用鹵米松軟膏，同時(shí)加用窄譜中波紫外線照射，隔天1次。對(duì)照組26例口服西替利嗪10 mg/d，外用鹵米松軟膏。結(jié)果治療組總有效率為88.5%，對(duì)照組總有效率為34.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。

5 沙利度胺聯(lián)合液氮冷凍療治療

液氮冷凍療法可提高結(jié)節(jié)性癢疹局部組織中電解質(zhì)的濃度，使其過度增生的細(xì)胞膜類脂蛋白復(fù)合物變性，促使其過度增生的細(xì)胞中毒性死亡或因細(xì)胞膜破裂而死亡，還能降低患者神經(jīng)的敏感度，減輕其皮膚瘙癢的癥狀，是目前皮膚科臨床的輔助治療方法之一。張瑜等［18］將66例患者隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組各33例。研究組用沙利度胺聯(lián)合液氮冷凍治療，而對(duì)照組只用液氮冷凍，結(jié)果研究組、對(duì)照組的總有效率分別為96.97%、78.79%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。多守元等［19］將150例患者隨機(jī)分為兩組各75例，對(duì)照組用地氯雷他定聯(lián)合復(fù)方氟米松軟膏進(jìn)行治療，觀察組用沙利度胺聯(lián)合液氮冷凍療法進(jìn)行治療，兩組療程均為3個(gè)月。結(jié)果觀察組和對(duì)照組的總有效率分別為85.43%、44%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。呂毅等［20］觀察沙利度胺片口服配合液氮冷凍治療結(jié)節(jié)性癢疹療效。治療組60例予沙利度胺每日100 mg，分2次口服，同時(shí)用液氮冷凍治療；對(duì)照組60例采用單一液氮冷凍。兩組療程均為15天。結(jié)果兩組治愈、復(fù)發(fā)分別為51例、9例和39例、21例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。鄒金波等［21］將結(jié)節(jié)性癢疹患者54例分為觀察組和對(duì)照組，每組27例。觀察組予口服沙利度胺50 mg，2次/d，癥狀改善后逐漸減量為50 mg或25 mg，1次/d；同時(shí)用液氮冷凍治療。對(duì)照組口服地氯雷他定及外涂復(fù)方氟米松軟膏治療。結(jié)果觀察組總有效率為85.18%，復(fù)發(fā)率為8.70%；對(duì)照組總有效率為44.44%，復(fù)發(fā)率為41.67%。兩組有效率和復(fù)發(fā)率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。田榮輝等［22］治療32例結(jié)節(jié)性癢疹患者，在予沙利度胺口服的基礎(chǔ)上，同時(shí)對(duì)皮損部位進(jìn)行冷凍治療。治療4周后，顯效23例，好轉(zhuǎn)7例，無效2例，總有效率為93.75%。

6 結(jié)語

結(jié)節(jié)性癢疹是一種頑固性皮膚病，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，包括免疫機(jī)制、神經(jīng)因素、精神因素、導(dǎo)管/汗腺活動(dòng)、系統(tǒng)性及局部合并癥、患者的特應(yīng)性體質(zhì)和物理因素等。本病既給患者帶來很大的痛苦，也給臨床治療帶來了很大的挑戰(zhàn)［23］。

結(jié)節(jié)性癢疹的治療關(guān)鍵在于止癢，切斷“瘙癢—搔抓—瘙癢”的惡性循環(huán)。而沙利度胺是一種免疫抑制劑，尤其是對(duì)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）有拮抗作用，可顯著減輕局部的炎癥反應(yīng)；對(duì)中樞也有鎮(zhèn)靜作用，可阻斷“瘙癢—搔抓—瘙癢”循環(huán)［24］。從機(jī)理上講，沙利度胺具有以下作用：①穩(wěn)定肝臟的溶酶體膜，拮抗腫瘤壞死因子、乙酰膽堿、組胺以及5-羥色胺等炎癥遞質(zhì)，抑制中性粒細(xì)胞的趨化而起到抗炎作用；②通過抑制單核細(xì)胞因子及對(duì)T細(xì)胞的活化的共刺激作用來實(shí)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)功能；③對(duì)體液免疫及細(xì)胞免疫均有抑制作用；④具有中樞鎮(zhèn)靜作用，抑制皮損中末梢神經(jīng)的增生，可降低外周瘙癢刺激感覺，阻斷瘙癢搔抓的惡性循環(huán)［25］。正因?yàn)樯忱劝肥且粋€(gè)老藥，研究時(shí)間較長，藥理研究比較成熟，且其藥理上能作用于PN的不同病理環(huán)節(jié)，所以又重回到臨床發(fā)揮作用。

根據(jù)我們綜合近十余年來關(guān)于沙利度胺治療PN的臨床研究，我們注意到，沙利度胺在臨床上治療該病很少單獨(dú)使用，常聯(lián)用復(fù)方甘草酸苷、抗炎激素類西藥內(nèi)服與外用，中藥和中成藥以及冷凍、紫外線等物理療法。這主要是因結(jié)節(jié)性癢疹的病情比較頑固，單一藥物難以奏效，需多種藥物或方法聯(lián)合運(yùn)用；聯(lián)合用藥的主要目的是增強(qiáng)療效或減輕沙利度胺的副作用，是優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的體現(xiàn)。

目前結(jié)節(jié)性癢疹的臨床治療雖然取得一定的療效，但也存在某些不足之處，如一些臨床報(bào)道療程不夠統(tǒng)一，療程有15天、8周、3個(gè)月的，以致療效難以對(duì)比；且中醫(yī)藥方面的研究不多，中醫(yī)藥的辨證論治、個(gè)體化治療的優(yōu)勢(shì)沒有充分發(fā)揮出來。因此今后的研究方向應(yīng)該是規(guī)范臨床治療，并深入探討該藥的治療機(jī)制，以實(shí)驗(yàn)研究為導(dǎo)向，同時(shí)大力開展中醫(yī)藥方面的臨床研究，找出既能止癢，又能提高機(jī)體免疫功能的中藥處方組合，以減輕患者的疾苦，提高患者的生存質(zhì)量。