吳丹，張瑤，張慧杰，李馨慧，張淑蘭

復合妊娠（heterotopic pregnancy，HP）是指宮內(nèi)妊娠（intrauterine pregnancy，IUP） 合并異位妊娠（ectopic pregnancy，EP）的一種病理性妊娠，按照其發(fā)病機制可分為同期HP和異期HP。目前報道的EP部位大多位于輸卵管，少數(shù)位于宮角，而罕見的剖宮產(chǎn)瘢痕部位、卵巢、腹腔、宮頸也有報道[1-5]。自然狀況下HP較罕見，發(fā)病率約為1/30 000，隨著輔助生殖技術（assisted reproductive technology，ART）的應用HP發(fā)生率已上升至1/3 900[6]，這可能與接受ART受孕的患者大多數(shù)具有輸卵管疾病史有關[7]。此外，盆腔手術或盆腔炎也有可能是HP發(fā)生的危險因素[8]。對于大部分患者來說，宮內(nèi)胎兒極其珍貴，早期診斷及治療尤為重要。為提高臨床醫(yī)生對HP的認識，現(xiàn)對HP的診療進展進行闡述，以期對臨床醫(yī)生的治療提供幫助。

1 HP的診斷

由于HP患者宮內(nèi)宮外同時存在妊娠，診斷較困難，HP的平均診斷孕齡為40.5～50.9 d[9-10]。HP患者癥狀與單純EP相似，61.4%～69.4%的患者入院時存在腹痛或陰道出血的癥狀[5,11]。這種EP典型癥狀因為有IUP的存在很容易被誤認為是先兆流產(chǎn)，從而忽略EP病灶的存在，且有27.1%～50%的患者無臨床癥狀[5,9,11-12]，更加增加了診斷難度，這就需要輔助檢查幫助診斷。

超聲檢查對于HP患者無論從對IUP的安全性，還是對EP診斷的準確性來說都必不可少。HP超聲包括IUP和EP影像學特點。有文獻將其特點總結(jié)如下：超聲可宮腔內(nèi)探及妊娠囊，宮外探及妊娠囊且可見卵黃囊、胚芽或?qū)m外探及混合包塊[13]。HP的復雜性使得超聲診斷EP病灶難度增加，對于EP病灶超聲檢查的診斷率為84.38%～95.06%[14-17]，首次超聲檢查對HP的漏診率可達20.2%～42%[5，17-18]。有研究表明宮內(nèi)外同時存在妊娠囊的HP患者，宮內(nèi)妊娠囊直徑比宮外妊娠囊大，部分病例EP病灶超聲診斷晚于IUP超聲診斷[13]。因此，對于存在高危因素及疑似病例的患者必要時需短期多次復查B型超聲（B超）以提高診斷準確性。以上數(shù)據(jù)可能因為不同的研究中心超聲擬診及超聲醫(yī)生的水平而有一定局限性，但超聲仍是目前診斷HP最重要的輔助檢查手段，期望超聲診斷的準確性能夠隨著醫(yī)生對HP認識的加深而提高。

超聲檢查結(jié)合血清人絨毛膜促性腺激素（hCG）檢查，無論對于單純IUP還是對于單純EP的診斷都有重要意義。但是對于HP患者，因為IUP和EP同時存在，增加了血清hCG水平測定的鑒別難度。Liu等[19]對體外受精-胚胎移植（IVF-ET）后41例HP和72例宮內(nèi)雙胎妊娠孕婦進行分析發(fā)現(xiàn)，ET后14 d HP孕婦血清β-hCG、雌二醇（E2）和孕酮（P）水平較宮內(nèi)雙胎孕婦低。Lv等[12]通過對山東大學附屬生殖醫(yī)院ET數(shù)據(jù)庫登記的90例HP患者與另外隨機抽取的360例接受ET受孕婦女的研究發(fā)現(xiàn)，ET后14 d HP患者血清β-hCG和E2水平低于正常孕婦。綜上，對于IVF-ET后第14天血清β-hCG和E2水平較低的孕婦應注意HP的發(fā)生，但對于自然妊娠狀態(tài)下發(fā)生HP的患者其診斷意義有待進一步研究。

由于IUP的存在，大部分患者擔心腹腔鏡檢查侵入性操作及麻醉等對宮內(nèi)胎兒產(chǎn)生不良影響，因此很少作為檢查手段。

2 誤診及漏診

與單純EP相比，HP患者由于IUP的存在限制和干擾了EP病灶的診斷和發(fā)現(xiàn)，容易造成誤診或漏診的情況。下面介紹文獻報道的一些特殊原因下可能造成漏診或誤診情況，提高臨床醫(yī)生對HP的認識及早期診斷率。

隨著ART技術的應用，HP不再罕見，經(jīng)過ET受孕的HP患者大部分均移植了2枚及2枚以上的胚胎。但也有文獻報道了單胚胎移植后發(fā)生HP的現(xiàn)象[20-22]。臨床醫(yī)生很可能由于單胚胎移植這一臨床資料而忽略其發(fā)生EP的可能性，從而造成誤診及漏診。

同單純EP相同，HP最常見的異位病灶位于輸卵管[23]，其次是宮角，剖宮產(chǎn)瘢痕部位、卵巢、腹腔和宮頸妊娠雖然發(fā)生概率小[1-5]，但也應引起重視。張玉等[17]報道1例卵巢妊娠與黃體囊腫混淆而造成延遲診斷的病例。另外，也有文獻報道一側(cè)輸卵管切除后該側(cè)輸卵管殘端發(fā)生EP，以及雙側(cè)輸卵管切除或結(jié)扎后發(fā)生EP的情況[24-25]。

當HP患者合并盆腹腔器官疾病時，可能因為這些疾病的干擾造成誤診或漏診，如黃體破裂、卵巢過度刺激綜合征以及闌尾炎、泌尿系統(tǒng)結(jié)石等，特別是合并附件區(qū)疾病時更難以鑒別。有文獻報道HP合并卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫破裂造成急腹癥的情況[26]。

還有研究報道IUP流產(chǎn)后1周因盆腔疼痛就診發(fā)現(xiàn)EP病灶破裂的HP患者[27]。提醒臨床醫(yī)生IUP流產(chǎn)時，應注意宮外是否存在EP病灶，對于流產(chǎn)后盆腔疼痛也不應該只考慮流產(chǎn)后感染等并發(fā)癥，應該警惕EP的存在。

HP患者大多數(shù)為宮內(nèi)單胎妊娠合并宮外一處妊娠病灶，因此罕見的多胎妊娠可能被忽視。有文獻報道ET后宮內(nèi)雙胎合并左側(cè)輸卵管殘端妊娠[28]，以及宮內(nèi)三胎合并右側(cè)輸卵管妊娠的病例[29]。這可能是促排卵及ART的應用造成的，因此患者具有這些高危因素時，醫(yī)生應注意罕見的多胎妊娠。但是也有自然受孕下宮內(nèi)雙胎合并EP的患者[30]，這也需臨床醫(yī)生警惕。

因此，婦科醫(yī)生在評估早孕患者時，應注意其他罕見類型的HP，避免誤診及漏診，以確保HP患者早期診斷和正確處理。

3 治療方法

國內(nèi)生殖專家認為HP的治療原則是在去除EP病灶的同時保護IUP繼續(xù)妊娠，但目前對HP的治療方法仍未達成統(tǒng)一意見[31]。

3.1 手術治療 目前手術仍是HP的主要治療方法，手術對胎兒預后產(chǎn)生不良影響的病例尚未見報道。在手術方式方面，開腹和腹腔鏡手術對HP患者IUP流產(chǎn)率的影響差異無統(tǒng)計學意義[5]。近年來，越來越多的研究證明妊娠期腹腔鏡手術不增加母嬰不良風險，并且與開腹手術相比，具有創(chuàng)傷小、術后疼痛感輕、恢復時間短等優(yōu)勢，被更多患者采納。根據(jù)2019年英國婦科內(nèi)鏡學會（BSGE）及英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學會（RCOG）發(fā)布的指南，建立氣腹時使用20～25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）壓力，并維持在12 mmHg對胎兒是安全的，并且通過規(guī)范化操作，如根據(jù)宮底高度來決定首個穿刺器的位置、使用Hasson′s穿刺法等均可以降低損傷子宮的風險，避免對宮內(nèi)胎兒產(chǎn)生不良影響。

手術時麻醉藥物的應用是患者及醫(yī)生擔心可能對宮內(nèi)胎兒產(chǎn)生不良影響的另一方面。饒杰等[32]探討連續(xù)硬膜外麻醉與全身麻醉對HP患者IUP的影響，發(fā)現(xiàn)2組IUP流產(chǎn)率（12.1% vs.13.5%）和早產(chǎn)率（6.9%vs.6.3%）差異無統(tǒng)計學意義，且新生兒均無出生缺陷。但目前關于麻醉藥物對宮內(nèi)胎兒的遠期心理及生理發(fā)育是否有影響，仍存在較大爭議。因此，對于進行手術治療方案的HP患者，術者應與麻醉醫(yī)生密切配合，盡量縮短手術時間，減少術中用藥及劑量，減少對宮內(nèi)胎兒不必要的影響。

3.2 超聲引導下減胎術 有學者認為與手術相比，希望保留IUP的宮頸、宮角部、間質(zhì)部妊娠的HP患者病情平穩(wěn)時行超聲引導下減胎術更可取[33]。對于更罕見的剖宮產(chǎn)瘢痕部位HP患者，也有通過超聲引導下減胎術后成功分娩的報道[34-35]。

超聲引導下減胎可以通過陰道或腹部進行，創(chuàng)傷性小，且可減少麻醉藥物對宮內(nèi)胎兒的影響。超聲引導下減胎術主要是采用超聲引導下抽吸減滅術或局部注射甲氨蝶呤、氯化鉀及高滲糖溶液。目前對于甲氨蝶呤治療HP看法不一，一種認為甲氨蝶呤的應用可能增加宮內(nèi)胎兒畸形的風險；另一種則認為與其他藥物相比，甲氨蝶呤能夠增加EP病灶的清除率。除了以上3種藥物以外，國內(nèi)外也有局部使用無水乙醇（absolute ethanol，AE）的報道。Liu等[36]報道5例超聲引導下局部注射AE治療HP的病例，注射劑量為1.0～2.5mL，其中4例治療后IUP成功分娩，1例因異位妊娠囊破裂后IUP流產(chǎn)。超聲引導下經(jīng)陰道局部注射AE是治療HP的一種非手術方法，過量注射AE可能會增加EP病灶破裂的風險，且相關報道較少，可實施性仍需進一步驗證。

另外也有研究表明，B超引導下減胎術與腹腔鏡手術的活產(chǎn)率差異無統(tǒng)計學意義，但減胎術組術后并發(fā)癥（如腹腔內(nèi)出血）發(fā)生率高（25%vs.0）[18]。這也提示臨床醫(yī)生在選擇超聲引導下減胎術時應慎重考慮，綜合患者個體情況，防止并發(fā)癥發(fā)生，避免威脅母體及宮內(nèi)胎兒健康。

3.3 期待治療 HP患者行期待治療的標準仍未達成共識，可參考單純EP患者期待治療的條件，并應對患者意愿及依從性綜合評估后進行選擇。目前尚無大樣本的研究報道行期待治療的IUP結(jié)局。Li等[37]對50例HP患者的研究發(fā)現(xiàn)，20例行期待治療的患者中有4例EP病灶破裂，6例轉(zhuǎn)手術治療，1例發(fā)熱，流產(chǎn)率為5%；在超聲引導下減胎術、手術治療及期待治療3種治療方法中，期待治療的IUP結(jié)局最差。提示對HP患者應慎重選擇行期待治療，確診后積極進行治療，IUP可能得到更好的妊娠結(jié)局。

4 IUP結(jié)局的獨立影響因素

目前對于影響IUP結(jié)局的獨立因素的文獻報道較少，仍需進一步研究。Na等[38]認為治療時孕周是HP患者IUP流產(chǎn)的獨立影響因素，研究發(fā)現(xiàn)，流產(chǎn)組和非流產(chǎn)組的孕周分別為（5.97±0.50）周和（6.80±1.04）周，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.008）。Shang等[16]分析81例行IVF-ET的HP患者的臨床資料表明，移植新鮮胚胎和診斷HP時IUP無胎心是導致IUP不良結(jié)局的2個獨立因素；移植新鮮胚胎受孕HP患者的流產(chǎn)率（41.5%）高于移植凍融胚胎者（10%），診斷HP時IUP無胎心的流產(chǎn)率（58.3%） 高于IUP有胎心者（12.3%）。目前研究發(fā)現(xiàn)的影響妊娠結(jié)局的獨立危險因素均與流產(chǎn)及活產(chǎn)率相關，而對于影響宮內(nèi)胎兒智力及發(fā)育情況的獨立危險因素尚無文獻報道，這可能是因為現(xiàn)有研究一般為回顧性研究，對于評價IUP發(fā)育等情況的指標數(shù)據(jù)不完善，無法進一步進行統(tǒng)計學計算。

目前只有個案報道了可能由于母體低血容量休克導致宮內(nèi)胎兒出現(xiàn)腦癱。F?rkkil? 等[39]及Ezzati等[40]各報道1例由于EP破裂腹腔內(nèi)大出血導致患者低血壓，宮內(nèi)胎兒發(fā)生嚴重缺血性腦損傷。但母體低血壓能否造成宮內(nèi)胎兒缺血性腦損傷，仍需積累病例研究證實。因此，不僅IUP活產(chǎn)率及流產(chǎn)率的影響因素需要進行研究，宮內(nèi)胎兒智力及發(fā)育情況的影響因素也亟待進一步研究，以減少或避免發(fā)生不良結(jié)局。

5 結(jié)語

隨著ART的應用，HP發(fā)生率也隨之增加，早期診斷和治療HP受到越來越多婦產(chǎn)科醫(yī)生的重視，目前結(jié)合臨床表現(xiàn)及超聲檢查是HP患者早期診斷的主要方法。腹腔鏡手術在治療中應用較多，取得了良好的治療效果。孕周、移植凍融胚胎、診斷HP時IUP無胎心是IUP結(jié)局的獨立影響因素。但目前對于HP臨床上尚無統(tǒng)一的治療方案和指南，還需要進一步的探索和研究。