袁靜，陳超，張穎

慢性子宮內(nèi)膜炎（chronic endometrial，CE）是一種持續(xù)的子宮內(nèi)膜炎癥，育齡女性患病率為16.6%～72.0%[1-2]。由于其臨床癥狀不典型，診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，常被臨床醫(yī)師忽視。CE患者子宮內(nèi)膜間質(zhì)漿細(xì)胞浸潤，免疫球蛋白及促炎性細(xì)胞因子分泌增多，子宮內(nèi)膜分泌延遲，微小息肉形成，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性降低，妊娠期免疫耐受減弱，干擾受精卵著床，影響胚胎植入，不利于著床后妊娠的維持。近年來，CE對(duì)育齡女性生育力的影響引起學(xué)者關(guān)注，CE可降低育齡女性生育能力，導(dǎo)致女性不孕風(fēng)險(xiǎn)升高，胚胎著床失敗，妊娠活產(chǎn)率降低，與不明原因不孕、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、反復(fù)體外受精-胚胎移植（in vitro fertilizationembryo transfer，IVF-ET）失敗有關(guān)，嚴(yán)重影響育齡女性生殖健康?，F(xiàn)對(duì)CE及其對(duì)生育影響的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 子宮內(nèi)膜炎的概念

子宮內(nèi)膜炎是子宮內(nèi)膜局部的感染和炎性細(xì)胞的紊亂，分為急性子宮內(nèi)膜炎和CE兩類。臨床上所說的子宮內(nèi)膜炎多指急性子宮內(nèi)膜炎。急性子宮內(nèi)膜炎是急性盆腔炎的一部分，表現(xiàn)為發(fā)熱、腹痛、膿性白帶，婦科檢查子宮體壓痛明顯。實(shí)驗(yàn)室檢查白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及C反應(yīng)蛋白增高，宮頸分泌物培養(yǎng)可檢測(cè)到相應(yīng)的病原體。如急性子宮內(nèi)膜炎治療不及時(shí)、不徹底，可轉(zhuǎn)變?yōu)镃E。

CE為子宮內(nèi)膜的持續(xù)性炎癥，存在于整個(gè)月經(jīng)周期。多數(shù)患者無癥狀[3]，或僅表現(xiàn)為不典型的輕微癥狀，如下腹部不適、異常子宮出血、陰道分泌物增多、陰道炎、膀胱炎、性交疼痛及輕度胃腸道不適等[4]。CE與不孕、習(xí)慣性流產(chǎn)、胚胎著床失敗等不良妊娠結(jié)局有關(guān)。

CE無法用臨床癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行預(yù)測(cè)，不利于臨床診斷，目前主要通過宮腔鏡和CD138免疫組織化學(xué)（免疫組化）技術(shù)診斷。宮腔鏡下CE的典型特征為：子宮內(nèi)膜局部或彌漫性充血、間質(zhì)水腫及微小息肉形成。組織學(xué)表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜淺層水腫，間質(zhì)細(xì)胞密度增高，間質(zhì)內(nèi)大量漿細(xì)胞浸潤。CD138是漿細(xì)胞的特異性標(biāo)志物，被認(rèn)為是CE最可靠、最省時(shí)的診斷方法。

2 CE對(duì)生育的影響

CE嚴(yán)重影響育齡女性的生殖健康，近年研究表明，CE患者妊娠后50%以上可在蛻膜組織中檢測(cè)到漿細(xì)胞簇或多個(gè)漿細(xì)胞，而非CE患者并未檢測(cè)到，說明CE患者孕期慢性蛻膜組織炎發(fā)病率高[3]。CE患者不明原因不孕、反復(fù)種植失敗、不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生率高，建議孕前對(duì)這類患者完善CE相關(guān)檢查[5]。

2.1 CE對(duì)不孕的影響CE可降低育齡女性的生育能力，研究表明CE患者遠(yuǎn)期不孕風(fēng)險(xiǎn)較非CE女性高60%，不明原因不孕患者CE患病率為28.0%～56.8%[6-7]。子宮內(nèi)膜息肉合并不孕患者CE患病率顯著高于單純子宮內(nèi)膜息肉患者（22.6%vs.8.6%，P=0.001），合并原發(fā)性不孕與合并繼發(fā)性不孕患者CE患病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（25.0%vs.19.3%，P=0.43）[8]。不明原因不孕伴CE患者CE治愈后的妊娠率和活產(chǎn)率（分別為76.3%和65.8%）顯著高于CE未愈患者（分別為20%和6.6%）及未合并CE的不明原因不孕患者（分別為9.5%和4.8%）[6]。

2.2 CE對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的影響CE可能影響復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的妊娠率、活產(chǎn)率及平均妊娠時(shí)間。9.0%～56.0%的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者合并CE[9-11]。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)合并CE患者的妊娠率低于未合并CE患者（60.7% vs.84.4%，P=0.038）；復(fù)發(fā)性流產(chǎn)合并CE治愈患者再次妊娠活產(chǎn)率較CE未愈患者略高（46.9%vs.25.5%，P=0.079），復(fù)發(fā)性流產(chǎn)合并CE患者自備孕至成功妊娠的平均時(shí)間較未合并CE患者稍長（8.30個(gè)月vs.7.13個(gè)月，P=0.512），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)伴CE患者每胎活產(chǎn)率僅為7%，CE治愈后活產(chǎn)率可升至56%[11]。

2.3 CE對(duì)胚胎著床失敗的影響反復(fù)種植失敗患者中CE患病率達(dá)14.0%～67.5%[7,9,12-13]，反復(fù)種植失敗合并CE患者行IVF-ET的著床率顯著低于非CE患者（15.1%vs.46.2%，P=0.002 4）[14]。合并CE的反復(fù)種植失敗患者CE治愈后第1個(gè)IVF-ET周期的植入率和活產(chǎn)率（分別為31.33%和51.76%）顯著高于未合并CE的反復(fù)種植失敗患者（分別為16.30%和30.15%）和CE未愈的反復(fù)種植失敗患者（分別為14.89%和25.00%）[12]。Kitaya等[15]研究也證實(shí)，合并CE的反復(fù)種植失敗患者CE治愈后再次行IVF-ET，第1個(gè)IVF-ET周期的臨床妊娠率略高于非CE反復(fù)種植失敗患者（37.1%vs.27.0%，P=0.052），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，累計(jì)3個(gè)IVF-ET周期的臨床妊娠率明顯高于非CE反復(fù)種植失敗患者（45.7%vs.34.1%，P=0.032）；CE治愈患者與非CE患者第1個(gè)IVF-ET周期（11.6% vs.16.4%，P=0.50）及累計(jì)3個(gè)IVF-ET周期（15.1%vs.23.4%，P=0.26）的流產(chǎn)率相似；CE治愈患者第1個(gè)IVF-ET周期（32.8% vs.22.1%，P=0.031）及累計(jì)3個(gè)IVF-ET周期（38.8%vs.27.9%，P=0.037）的活產(chǎn)率明顯高于非CE患者。

2.4 CE對(duì)宮腔粘連的影響CE可能影響子宮內(nèi)膜纖維化穩(wěn)態(tài)，中、重度宮腔粘連患者中CE的發(fā)生率高達(dá)46.28%，宮腔粘連分離術(shù)后合并CE患者子宮內(nèi)膜厚度增加量小于未合并CE患者[（0.92±1.50）mm vs.（1.54±2.07）mm，P=0.011]，合并CE患者宮腔粘連分離術(shù)后粘連復(fù)發(fā)率高于非CE患者（35.9% vs.19.1%，P=0.015），合并宮腔粘連的CE患者妊娠率（26.9% vs.42.7%，P=0.024） 和活產(chǎn)率（17.9% vs.31.5%，P=0.033）均低于非CE患者[16]。

3 CE對(duì)生育的影響機(jī)制

3.1 CE改變宮腔內(nèi)微生物環(huán)境CE是一種局限于子宮內(nèi)膜的炎癥，子宮內(nèi)膜微生物感染是CE的主要病因[11,17]，具體病原體包括：常見的細(xì)菌（如鏈球菌屬、大腸埃希菌屬、糞腸球菌屬、葡萄球菌屬等）、支原體/解脲支原體屬、變形桿菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、陰道加德納菌、棒狀桿菌及念珠菌屬等[15,18]。健康女性的宮腔內(nèi)亦可檢測(cè)到以乳桿菌為主的多種微生物[19]，CE和非CE患者宮腔內(nèi)微生物檢出率相似，不同CE患者宮腔內(nèi)微生物檢出種類不一[18]。因此，CE的病因不僅僅考慮來源于外界致病微生物的侵入，也可源于宮腔內(nèi)正常菌群失調(diào)導(dǎo)致的宮腔內(nèi)微生物環(huán)境的改變，進(jìn)而引起炎性病理生理的變化。宮腔內(nèi)微生物環(huán)境改變而引起的炎性反應(yīng)可能影響胚胎著床成功率，導(dǎo)致流產(chǎn)、胎膜早破、早產(chǎn)、宮內(nèi)感染等妊娠相關(guān)疾病。

3.2 CE改變宮腔內(nèi)免疫環(huán)境子宮內(nèi)膜含有多種免疫活性細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞及中性粒細(xì)胞，其組成和密度呈周期性改變，在胚胎著床中起重要作用。正常情況下B淋巴細(xì)胞在子宮內(nèi)膜中極少，不到免疫細(xì)胞總數(shù)的1%，主要位于子宮內(nèi)膜基底層[20]。而對(duì)于CE患者，大量B淋巴細(xì)胞浸潤子宮內(nèi)膜功能層和基底層，并通過腺體上皮進(jìn)入腺腔[21]。

CE患者子宮內(nèi)膜B淋巴細(xì)胞升高考慮與宮腔內(nèi)微生物感染觸發(fā)免疫反應(yīng)，使參與B淋巴細(xì)胞外滲和遷移的黏附分子和趨化因子（CD62E、CXCL1和CXCL13）在子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞異常表達(dá)[21]，誘導(dǎo)循環(huán)B淋巴細(xì)胞進(jìn)入子宮內(nèi)膜間質(zhì)及腺體區(qū)域，引起異常免疫反應(yīng)有關(guān)。B淋巴細(xì)胞受抗原刺激后，可原位分化為子宮內(nèi)膜間質(zhì)漿細(xì)胞，表達(dá)多種免疫球蛋白（IgM、IgA1、IgA2、IgG1和IgG2），其中以IgG2為主，這些免疫球蛋白的過量產(chǎn)生不利于胚胎著床[22]。

T細(xì)胞主要聚集于子宮內(nèi)膜基底層，散在分布于基質(zhì)和上皮細(xì)胞中。與外周血中的T細(xì)胞相比，子宮內(nèi)膜中三分之二的T細(xì)胞是CD8+T細(xì)胞[20]。CE患者CD3+T細(xì)胞升高，使子宮內(nèi)膜容受性降低，不利于妊娠期免疫耐受的維持，影響胚胎著床。

子宮內(nèi)膜NK細(xì)胞的表型主要是CD56+CD16-NK細(xì)胞，而外周血主要為CD56dimCD16+NK細(xì)胞。由于CD56+CD16-NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性低，晚分泌期子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中該亞型NK細(xì)胞比例增加至30%～40%，并且在妊娠早期進(jìn)一步升高。CD56+CD16-NK細(xì)胞亞型的增多在妊娠期蛻膜血管生成、滋養(yǎng)層遷移和免疫耐受中發(fā)揮重要作用[20]。而CE患者子宮內(nèi)膜中CD56brightCD16-及CD56+CD16-NK細(xì)胞的百分比低于非CE患者，使CE患者子宮內(nèi)膜容受性降低[23]。

3.3 CE促進(jìn)促炎性細(xì)胞因子升高CE可改變子宮內(nèi)膜細(xì)胞因子的產(chǎn)生，誘導(dǎo)白細(xì)胞異常分布，使子宮內(nèi)膜容受相關(guān)因子分泌異常。CE患者月經(jīng)血中促炎性細(xì)胞因子[如白細(xì)胞介素6（IL-6）、IL-1β與腫瘤壞死因子α]的水平明顯高于非CE患者[24]，這些促炎性細(xì)胞因子的升高影響細(xì)胞遷移、增殖和凋亡，改變了子宮內(nèi)膜免疫細(xì)胞、上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞的分布和功能，不利于胚胎植入。

3.4 CE使妊娠相關(guān)調(diào)節(jié)因子表達(dá)異常性激素對(duì)子宮內(nèi)膜的周期性調(diào)節(jié)是胚胎植入和成功妊娠的關(guān)鍵。正常子宮內(nèi)膜雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）受雌孕激素的影響呈周期性改變，于增殖期升高，分泌期下降。分泌期孕酮的升高及PR的下降與子宮內(nèi)膜容受性有關(guān)，是觸發(fā)著床的關(guān)鍵。

CE患者子宮內(nèi)膜妊娠相關(guān)調(diào)節(jié)因子表達(dá)異常，抗凋亡基因[B細(xì)胞淋巴瘤2（BCL2）和BCL2相關(guān)X蛋白（BAX）]、增殖相關(guān)核標(biāo)記物（Ki-67）、卵巢類固醇受體（ER-α、ER-β、PR-A和PR-B）的表達(dá)在分泌期上調(diào)，而與胚胎容受[IL-11、趨化因子配體4（CCL4)、胰島素樣生長因子1 （IGF1） 和胱天蛋白酶8（CASP8）]、蛻膜化[泌乳素（PRL）和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白1（IGFBP1）]相關(guān)的基因表達(dá)在分泌期下調(diào)[25]。這些因子的表達(dá)異常使子宮內(nèi)膜凋亡異常，滋養(yǎng)層浸潤失調(diào)，內(nèi)膜孕酮抵抗、蛻膜化紊亂、容受性降低，不僅干擾受精卵著床，影響胚胎植入，而且不利于著床后妊娠的維持。

4 結(jié)語

CE在育齡女性中患病率高，炎性病理生理改變可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性降低及妊娠相關(guān)調(diào)節(jié)因子表達(dá)異常，不利于胚胎植入及妊娠維持。治愈患者再次妊娠成功率及活產(chǎn)率均顯著提升。因而，提高婦科醫(yī)師對(duì)CE的充分重視并積極予以治療，是改善CE患者生育結(jié)局的有效舉措。