周玉玲 李興德

人體的血壓具有一定的晝夜節(jié)律，夜間高血壓是指患者在夜間(睡眠時)或00:00～06:00的平均血壓≥120/70mmHg。根據(jù)睡眠時血壓下降程度將血壓分為以下類型:①勺型血壓(睡眠時血壓較清醒時下降10%～20%)；②非杓型血壓(睡眠時血壓較清醒時下降<10%)；③反勺型血壓(夜間血壓不降反而明顯升高)；④超勺形(睡眠時血壓較清醒時下降>20%)[1]。睡眠呼吸暫停綜合征是指7h睡眠中呼吸暫停及低通氣反復(fù)發(fā)作在30次以上，或呼吸紊亂指數(shù)≥5次/h，分為三型：①阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)：即睡眠時口和鼻氣流停止或減低，但胸、腹式呼吸仍存在。②中樞型睡眠呼吸暫停綜合征：即睡眠時口、鼻氣流和胸、腹式呼吸運動同時停止，膈肌和肋間肌也都停止。③混合型：即一次呼吸暫停過程中開始出現(xiàn)中樞型呼吸暫停，繼之出現(xiàn)阻塞型呼吸暫停[2]。

不同國家夜間高血壓的發(fā)病率不同，其中我國、日本和南非的發(fā)病率分別為10.9%、10.2%和10.5%，高于西歐(6.0%)和東歐(7.9%)[1]。以上數(shù)據(jù)提示，夜間高血壓在臨床并不少見，且我國的發(fā)病率較高。Friedman等人研究發(fā)現(xiàn)，在血壓正常組、可控制血壓組和難控制血壓組夜間高血壓的發(fā)病率分別為9.6%、23.1%和84.6%[3]。由此可見，夜間高血壓發(fā)病率與血壓控制不良有一定的相關(guān)性。近年來許多研究顯示，當(dāng)合并OSAHS時夜間血壓往往下降不明顯甚至上升，使得夜間高血壓的血壓上升程度增高，從而加重靶器官的損傷。目前可通過無創(chuàng)振蕩血壓測量裝置、氧觸發(fā)夜間血壓監(jiān)測等方法研究夜間血壓與OSAHS之間的關(guān)系。本綜述主要介紹夜間高血壓、OSAHS的發(fā)病機(jī)制及其相互影響、兩者共存時對靶器官損傷的病理機(jī)制以及治療。

1.夜間高血壓與OSAHS

流行病學(xué)調(diào)查顯示OSAHS與高血壓有強相關(guān)性，高血壓患者合并有OSAHS的比例為37%～56%，70%的難治性高血壓患者存在OSAHS[4]。HOBZOVA等的一項前瞻性多中心研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者常出現(xiàn)夜間血壓升高，并以非杓型的模式出現(xiàn)，即使是輕微的OSAHS也可能阻止夜間血壓的生理下降，甚至可能使夜間血壓上升，即使沒有高血壓，一些OSAHS患者夜間血壓也會升高[5]。

上述資料提示，夜間高血壓和OSAHS之間可能存在共同病因或互為病因，Booth JN等的一項研究發(fā)現(xiàn)，夜間高血壓與不良社會條件、壓力、歧視、高鹽飲食、肥胖及低體力活動有關(guān)，而與基因、遺傳無明顯相關(guān)性[4]。付英等報道，年齡、性別、體重指數(shù)、頸圍及腹圍是OSAHS的獨立影響因素，且OSAHS嚴(yán)重程度隨BMI、頸圍及腹圍的水平升高而加重[6]。因此推斷不良社會條件、壓力、高鹽飲食、肥胖等為兩者的共同病因。夜間高血壓與OSAHS均會加重對方的嚴(yán)重程度，故考慮互為病因。

Nobuo Sasaki等使用無創(chuàng)振蕩血壓測量裝置研究血壓與OSAHS之間的關(guān)系，結(jié)果顯示OSAHS期間的血氧飽和度降低程度和睡眠階段血壓的升高程度明顯相關(guān)，即當(dāng)OSAHS發(fā)作終止時會引起血壓升高，且血壓的升高程度決定于OSAHS發(fā)作的特征、睡眠時相及血氧飽和度下降程度，通過氧觸發(fā)夜間血壓監(jiān)測方法也得到相似的結(jié)果。其機(jī)制為OSAHS持續(xù)時間越長，通氣驅(qū)動力越低，導(dǎo)致快速眼動睡眠時的氧飽和度降低，交感神經(jīng)激活增加，迷走神經(jīng)張力降低，壓力感受器調(diào)節(jié)降低，從而使得血壓升高[7]。OSAHS患者夜間反復(fù)間歇性缺氧，從而導(dǎo)致缺氧-復(fù)氧現(xiàn)象重復(fù)發(fā)生，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)在呼吸暫停事件結(jié)束呼吸恢復(fù)時，血氧飽和度還未恢復(fù)到正常值便再次進(jìn)入下一個呼吸暫停事件，從而致患者整個夜間的缺氧情況嚴(yán)重。每次血氧下降刺激交感神經(jīng)興奮，引起血壓的迅速上升[8]。上述證據(jù)顯示，夜間OSAHS會引起夜間血壓升高，且血氧飽和度下降的程度、缺氧到復(fù)氧的間隔時間長短可能是OSAHS引起血壓升高程度的主要決定因素。

2.夜間高血壓合并OSAHS對靶器官的損傷

生理狀態(tài)下，當(dāng)人們進(jìn)入睡眠狀態(tài)時的血壓調(diào)節(jié)會使血壓降低10%～20%，形成血壓勺形模式。反之，如果血壓調(diào)節(jié)障礙，則形成非勺形甚至反勺形血壓，血壓模式的改變可增加患心血管、腎臟及腦科疾病的風(fēng)險[9]。

2.1 夜間高血壓合并OSAHS對心血管的損傷 心血管是高血壓重要靶器官之一，Cesare Cuspidi等的一項由1682名患者參與隨訪10年的研究發(fā)現(xiàn)，最終發(fā)展為左心室肥厚的患者夜間平均收縮壓和最低收縮壓值均較無左心室肥厚患者高，故提出夜間收縮壓平均值和最低收縮壓的水平是新發(fā)左心室肥厚的預(yù)測因子[10]，推斷夜間高血壓可致左室肥厚。Presta V等提出，隱匿性高血壓對高血壓相關(guān)器官損傷的風(fēng)險更高，主要包括左心室肥大和頸動脈粥樣硬化，特別是反勺型的隱匿性高血壓[11]。而OSAHS是導(dǎo)致夜間高血壓的主要危險因素[12]。

Shantanu Singh等發(fā)現(xiàn)OSAHS患者夜間低氧血癥可致全身炎癥介質(zhì)的釋放，從而損傷血管內(nèi)皮功能、加重動脈粥樣硬化，夜間低氧可增加房顫、右心衰和肺動脈高壓等發(fā)病風(fēng)險[13]。Macy M.S Lul等指出OSAHS和高血壓是心血管疾病的獨立危險因素，在難以控制的高血壓患者中，伴有重度OSAHS患者的hsTnI水平高于無OSAHS或OSAHS程度較輕的患者，且OSAHS嚴(yán)重程度與hsTnI水平呈正相關(guān)[14]。同樣，Jennifer Gehring等研究發(fā)現(xiàn)，重度OSAHS患者在夜間會出現(xiàn)血壓疊加，使得收縮壓值極高、血氧飽和度極低，從而增加夜間發(fā)生心血管事件的風(fēng)險[15]。另外，Thomas Gaisl等發(fā)現(xiàn)OSAHS合并高血壓是導(dǎo)致胸主動脈擴(kuò)張，主動脈夾層的主要危險因素[16]。夜間高血壓合并OSAHS時，可致夜間血壓升高或不降、低氧血癥、啟動炎癥反應(yīng)等，最終加重心血管的損傷。

僅OSAHS或夜間高血壓存在時，均可導(dǎo)致動脈粥樣硬化、心室肥厚等不良事件。當(dāng)兩者共存時，二者相互影響、相互疊加形成惡性循環(huán)，使得夜間血壓不降、升高或血壓模式改變及夜間低氧從而加重心血管損傷。因此，通過降血壓、糾正異常血壓模式、治療OSAHS，甚至改善其中之一均可阻斷此惡性循環(huán)，減輕心血管損傷。

2.2 夜間高血壓合并OSAHS對腎臟的損傷 腎臟是機(jī)體供血較豐富的器官，成人每分鐘腎血流量約1200ml，相當(dāng)于心排出量的1/5～1/4，故腎臟對缺血、缺氧較為敏感。在重度OSAHS中，高血壓的發(fā)生與夜間血壓變異性增高及缺氧時間密切相關(guān)，微覺醒及缺氧可引起血壓的急劇增高，而缺氧占有主導(dǎo)地位[17]。Bisher Abuyassin等發(fā)現(xiàn)，OSAHS小鼠模型中，間歇性缺氧會導(dǎo)致腎小球增生肥大和腎小球系膜基質(zhì)擴(kuò)張。此外，該研究顯示，在間歇性缺氧的2個月后，腎細(xì)胞凋亡顯著增加，與對照組相比較，試驗組(間歇性缺氧)的小鼠尿白蛋白排泄增多[18]。Gbemisola A.Adeseun等發(fā)現(xiàn)OSAHS與腎小球超濾有關(guān)，可能是蛋白尿的獨立預(yù)測因子，是慢性腎臟病進(jìn)展的危險因素[19]。

OSAHS可通過引起神經(jīng)、激素、炎癥和血管級聯(lián)反應(yīng)引起長期血壓升高[20]，在持續(xù)的高血壓作用下，腎臟微循環(huán)可發(fā)生功能上和結(jié)構(gòu)上的改變，變化的本身會進(jìn)一步升高血壓而形成惡性循環(huán)。長期的高負(fù)荷及低氧狀態(tài)，使得血黏滯度增加、血流緩慢，易致微小血栓形成，進(jìn)一步加重腎臟組織缺血缺氧，OSAHS引起夜間血壓波動，直接損害血管內(nèi)皮，激活RASS系統(tǒng)，啟動炎癥反應(yīng)以及引起靶器官功能細(xì)胞凋亡[21，22]。

上述研究顯示，OSAHS或夜間高血壓均可引起腎細(xì)胞凋亡、蛋白尿及腎小球病變，當(dāng)兩者共存時，OSAHS導(dǎo)致缺氧使腎細(xì)胞凋亡，夜間高血壓引起腎臟微循環(huán)障礙，兩者共存可加重腎臟損傷。

2.3 夜間高血壓合并OSAHS對大腦的損傷 成人流經(jīng)腦組織的血流速度為750～1000ml/min，占心搏出量的20%，腦組織耗氧量占全身的20%～30%，腦能量來源主要依賴于糖的有氧代謝，幾乎無能量儲備，因此腦組織對缺血、缺氧十分敏感。OSAHS患者夜間反復(fù)缺氧，缺氧-復(fù)氧交替勢必會影響大腦的代謝，同時晝夜血壓節(jié)律的紊亂導(dǎo)致腦血管調(diào)節(jié)功能障礙，當(dāng)兩者共存時可能會導(dǎo)致患者腦血管意外發(fā)生率增高。

Ma JF等發(fā)現(xiàn)單發(fā)和多發(fā)的無癥狀性腦梗死在非勺型血壓患者中比勺型血壓患者更常見。進(jìn)一步分析有癥狀組和無癥狀組腦梗死組時發(fā)現(xiàn)頸動脈斑塊和高血壓病程是無癥狀性腦梗死的獨立危險因素。該研究還發(fā)現(xiàn)夜間血壓下降與無癥狀性腦梗死呈負(fù)相關(guān)，以及血壓晝夜節(jié)律異?？赡苁羌顾钃p傷的危險因素之一[23]。黃慧玲等的一項納入294例患者的回顧性研究顯示，在缺血性和出血性腦卒中患者中，分別有82.6%和78.7%的患者正常的血壓晝夜節(jié)律消失。兩組夜間高血壓的患者比例分別為80.8%和76.4%；Logistic回歸分析顯示，入院時的收縮壓、24小時舒張壓以及晨峰收縮壓是夜間高血壓的相關(guān)因素。入院時收縮壓每增10mmHg，發(fā)生夜間高血壓的風(fēng)險升為原來的1.41倍[24]。上述證據(jù)支持了血壓晝夜節(jié)律的改變會增加腦血管意外風(fēng)險的事實，尤其缺血性腦血管意外。陳敬綿等報道，中度和重度OSAHS是腦卒中的獨立危險因素，獨立于包括高血壓在內(nèi)的其他腦卒中危險因素，其發(fā)生機(jī)制主要與內(nèi)皮功能紊亂、神經(jīng)調(diào)節(jié)異常、代謝異常、腦血流動力學(xué)改變、高凝狀態(tài)、晝夜節(jié)律，以及導(dǎo)致高血壓、動脈粥樣硬化和心律失常等卒中危險因素相關(guān)[25]。

3.夜間高血壓合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的治療

李俊偉等發(fā)現(xiàn)單純夜間高血壓患者的靶器官損傷與全天高血壓患者類似，且心腦腎不良事件的發(fā)生率也與全天高血壓患者類似[26]，故治療夜間高血壓是必要的。夜間高血壓與OSAHS互為因果，為降低夜間血壓、減輕靶器官損傷，當(dāng)兩者共存時需同時治療。

3.1 夜間高血壓的治療 根據(jù)患者的并發(fā)癥、血壓水平選擇合理的降壓藥物。對于降壓效果差或不明顯的患者可選擇聯(lián)合降壓治療，如對于老年原發(fā)性高血壓患者治療中聯(lián)合使用厄貝沙坦和氫氯噻嗪能夠顯著提高治療的有效率，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率[27]。蘇易的研究發(fā)現(xiàn)，氨氯地平聯(lián)合厄貝沙坦/氫氯噻嗪可有效降低老年高血壓患者血壓水平，并且改善高血壓患者血壓的晝夜節(jié)律[28]，通過24小時動態(tài)血壓監(jiān)測，根據(jù)血壓升高或峰值出現(xiàn)時間及藥物起效時間、半衰期等，合理選擇藥物種類、制劑類型及給藥時間以恢復(fù)血壓的正常晝夜節(jié)律。李廣會等對夜間高血壓患者予以拉西地平4mg/d 19:00口服，2周后患者舒張壓和收縮壓明顯下降[29]。Mitsuo Kuwabara等人的研究表明睡前服用卡維地洛20mg可降低患有OSAHS患者缺氧峰值收縮壓23mmHg[30]。

3.2 OSAHS的治療 OSAHS對靶器官損傷或引起夜間高血壓的主要機(jī)制是缺氧，根據(jù)患者自身引起OSAHS的病因針對病因治療，糾正缺氧。例如，肥胖患者先予減重，夜間缺氧嚴(yán)重者可予鼻導(dǎo)管吸氧、佩戴呼吸機(jī)等對癥處理。合并氣道梗阻時，可通過持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)治療，CPAP治療不僅能糾正患者夜間低氧血癥，而且還能降低睡眠AHI，睡眠呼吸暫停越重，療效越明顯，同時能顯著減少冠心病合并OSAHS患者心律失常的發(fā)生率、降低血清NT-ProBNP水平及改善心室重塑[31]。同時，CPAP治療可恢復(fù)患者正常的晝夜節(jié)律模式，Shayan Khoshkish等的一項橫斷面研究顯示，難治性高血壓通過持續(xù)氣道正壓通氣可獲益，白天血壓可降低6.5mmHg[32]。Marie Joyeux-Faure的一項隨機(jī)對照試驗發(fā)現(xiàn)，3個月積極的CPAP治療顯著降低患者夜間的收縮壓和耐藥性高血壓[33]。Gerard Torres等對181名患有肥胖癥和中重度睡眠障礙的患者給予減肥+持續(xù)氣道正壓通氣干預(yù)24周后，患者收縮壓下降約14.4mmHg[34]。同時，CPAP有助有減少腦卒中后抑郁、嗜睡和打鼾癥狀，可以促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)功能、認(rèn)知功能以及運動功能的恢復(fù)，提升整體生活質(zhì)量。

3.3 外科手術(shù)及其他治療 通過病因治療，改善生活方式；如減重、限制鈉鹽攝入、戒煙限酒、緩解生活壓力，予吸氧、佩戴呼吸機(jī)等處理后若患者夜間低氧血癥仍不能糾正，確定有氣道梗阻，可考慮外科手術(shù)。外科手術(shù)包括懸雍垂軟腭咽成形術(shù)、下頜骨前移或舌骨懸吊術(shù)及氣管切開造口術(shù)。Daniel Neu等提出，口腔矯治器可能是治療OSAHS的一個新選擇[35]。若存在嚴(yán)重心肺疾病不能耐受手術(shù)或不愿行手術(shù)治療者可采取吸氧等對癥治療。

4.展望

長期未控制的夜間高血壓患者，其心血管及腎臟等靶器官損傷的風(fēng)險較正常血壓組更高，當(dāng)合并OSAHS時，兩者相互影響并形成惡性循環(huán)，使得靶器官損傷更為顯著。心血管、腎臟及大腦是高血壓主要的靶器官，當(dāng)合并夜間高血壓及OSAHS時靶器官損傷更為嚴(yán)重，因此當(dāng)發(fā)現(xiàn)有血壓升高或存在OSAHS時，應(yīng)盡早行24小時動態(tài)血壓監(jiān)測(Ambulatory blood pressure monitoring，ABPM)，分析ABPM中的各種指標(biāo)，如高血壓指數(shù)、日變化指數(shù)、血壓分型等，能為相關(guān)疾病的預(yù)后提供有用信息，也可用于監(jiān)測降壓治療的療效。此外，ABPM是診斷白大褂、假性高血壓和夜間高血壓最有效的單一工具[36]。對于難治性高血壓，需行睡眠呼吸監(jiān)測及早發(fā)現(xiàn)OSAHS并予以早期干預(yù)，因此，在臨床工作中，有條件行24小時動態(tài)血壓監(jiān)測、睡眠呼吸監(jiān)測者，建議加強以上檢查以增加夜間高血壓、睡眠呼吸暫停的檢出率。此外，無論是高血壓還是OSAHS患者，第一次診斷時均應(yīng)對靶器官進(jìn)行評估并隔期復(fù)查相關(guān)指標(biāo)。