鄭國超

心血管疾病已成為人類健康的主要威脅，是當(dāng)前全球人口的首要致死病因[1]。心血管疾病的共同病理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化，高脂血癥是冠心病最主要的危險(xiǎn)因素[2～4]。降低血膽固醇水平可抑制動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，各指南均推薦應(yīng)用他汀類藥物對心血管疾病患者進(jìn)行降脂治療[5～7]。他汀類藥物是3-羥基-3甲基戊二酰-輔酶A還原酶(HMG-CoA)抑制劑，通過降低低密度脂蛋白膽固醇來保護(hù)心血管，具有良好的藥效與耐受性，但長期應(yīng)用可能導(dǎo)致新發(fā)糖尿病(NODM)。筆者就他汀類藥物致新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)問題綜述如下。

1.他汀類藥物可致新發(fā)糖尿病的循證

在2008 JUPITER的研究報(bào)告發(fā)表之前，學(xué)術(shù)界對于他汀類藥物能夠降低糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的觀點(diǎn)一致，如2001年Freeman等研究報(bào)告顯示他汀類藥物可能減少患者罹患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。2008年JUPITER發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的研究得出了與之完全相反的結(jié)論，研究認(rèn)為他汀類藥物可增加患者罹患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的概率，該研究首次揭開了人類發(fā)現(xiàn)他汀藥物可誘發(fā)新發(fā)糖尿病的可能風(fēng)險(xiǎn)。也有部分學(xué)者采用對照試驗(yàn)針對他汀類藥物類別以及用藥量的療效進(jìn)行了相關(guān)臨床試驗(yàn)，得出藥物種類與劑量差異會引起新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)差異的結(jié)論，如韓國的Yoon等[8]研究結(jié)果表明，匹伐他汀增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)最小。從此他汀類藥物對代謝性疾病風(fēng)險(xiǎn)的影響機(jī)制受到學(xué)術(shù)界關(guān)注。

2.他汀類藥物的藥理作用機(jī)制

他汀類藥物是通過抑制HMGCoA轉(zhuǎn)化成甲羥戊，阻隔下游膽固醇的生物合成，促使肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平下降來激活膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBPs)，從而使SREBPs與SREBPs裂解激活蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)形成復(fù)合物。該復(fù)合物在高爾基體被蛋白酶裂解形成SREBPs片段后進(jìn)入細(xì)胞核并上調(diào)低密度脂蛋白(LDL)受體等多種基因的表達(dá)，使肝細(xì)胞表面LDL受體表達(dá)提升并在血液中攝取更多LDL，以此降低循環(huán)LDL水平。

依據(jù)他汀類藥物的來源與結(jié)構(gòu)，可將其分為1型和2型兩種，1型主要有普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀等；依據(jù)理化特性又可分為親水性與親脂性兩種，前者包括普伐他汀、瑞舒伐他汀，后者主要包括辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀和西立伐他汀。這些藥物由于分子結(jié)構(gòu)、服藥時(shí)間、半衰期、代謝途徑以及生物利用等方面存在一定差異，故藥理作用也存在一定差異。

3.他汀類藥物增加新發(fā)糖尿病可能為一種類效應(yīng)

他汀類藥物與新發(fā)糖尿病的相關(guān)性的報(bào)道較多，但對這種相關(guān)性的具體認(rèn)知目前仍存在分歧：一種觀點(diǎn)認(rèn)為他汀類藥物與新發(fā)糖尿病的相關(guān)性屬于類效應(yīng)，另外一種觀點(diǎn)認(rèn)為他汀類藥物與新發(fā)糖尿病的相關(guān)性屬于個(gè)別效應(yīng)。有薈萃分析研究表明他汀類藥物增加新發(fā)糖尿病估計(jì)為類效應(yīng)現(xiàn)象，但也有研究顯示不是所有他汀類藥物都會導(dǎo)致患者血糖參數(shù)發(fā)生變化，并得出與之相反的結(jié)論，即該類藥對葡萄糖穩(wěn)態(tài)影響估計(jì)并非為類效應(yīng)[9～11]。

Yoon D等[8]在研究中將辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)即不同種類的他汀類藥物都可輕度增加新發(fā)糖尿病，且這種風(fēng)險(xiǎn)并未因藥物種類存在差異而改變，無論特性屬于親水性還是親脂性，差異均可忽略不計(jì)，并得出了他汀類藥物增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)為類效應(yīng)的研究結(jié)論。也有研究顯示，匹伐他汀對患者的血糖參數(shù)不會引起惡化，故而不贊同類效應(yīng)這一觀點(diǎn)。CHIBA在研究中隨機(jī)抽取了45例患者，將阿托伐他汀和匹伐他汀作為研究對象，對這兩種藥物的療效、安全型等進(jìn)行了調(diào)研，結(jié)果發(fā)現(xiàn)匹伐他汀不會引起2型糖尿病患者糖化血紅蛋白(HbA1c)升高，但該項(xiàng)試驗(yàn)存在樣本較小、隨訪期短的問題，研究結(jié)果不具代表性。Thakker D等[12]薈萃分析納入了163039例參與者，并隨機(jī)分配到29個(gè)試驗(yàn)組中，參與人員中有41863例無糖尿病。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用他汀類藥物可致新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)率可增至12%，尤以阿托伐他汀(80mg)致病概率最甚，其次有瑞舒伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀(低劑量組)等。此研究結(jié)論反映出他汀類藥物可增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)率，致病風(fēng)險(xiǎn)率差異與藥物種類存在一定關(guān)聯(lián)，但均屬于一種類效應(yīng)；另一方面反映出臨床給予患者他汀類藥物類別不同導(dǎo)致的新發(fā)糖尿病病癥程度也存在不同，此研究中的入組對象范圍較廣，具有普遍性與代表性，結(jié)論具有較大參考價(jià)值。

4.他汀類藥物致新發(fā)糖尿病的可能機(jī)制

4.1 影響胰島素的敏感性 他汀類藥物在導(dǎo)致糖尿病的同時(shí)是否影響胰島素敏感性，目前觀點(diǎn)不一致。一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)普伐他汀會使機(jī)體對胰島素更加敏感，辛伐他汀能夠讓敏感程度低于未應(yīng)用前，若統(tǒng)計(jì)所有他汀類藥物對胰島素的敏感性，和對照組進(jìn)行比較，其對胰島素敏感性并不產(chǎn)生影響[12]。

4.2 影響胰島素分泌 他汀類藥物可影響患者血糖水平這一觀點(diǎn)早已成為醫(yī)學(xué)界研究的重點(diǎn)與熱點(diǎn)，且有部分研究顯示部分他汀類藥物不僅升高患者血糖，還可引起新發(fā)糖尿病。親水性與親脂性兩類他汀藥物對血糖的影響不相同，前者對肝細(xì)胞具有較高選擇性，后者雖選擇性較低但能進(jìn)入肝細(xì)胞與其他組織和細(xì)胞。王露潔等[13]研究結(jié)果表明，與親水性他汀類藥物相比，親脂性他汀類藥物致新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)更高。辛伐他汀能夠干擾ATP敏感性鉀通道與電壓門控鈣通道，還可抑制胰島素分泌與鈣離子釋放。

4.3 抑制HMGCoA還原酶 他汀類藥物是HMGCoA還原酶抑制劑，抑制3-羥基-3-甲基戊二?；?CoA轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸，不僅可以降低患者膽固醇水平，還可能借助改變細(xì)胞信號通道來影響諸如甲羥戊酸等其他中間體生成。下游產(chǎn)物FFP降低可導(dǎo)致類異戊二烯合成降低，類異戊二烯的作用是增加細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4以促進(jìn)脂肪細(xì)胞對葡萄糖攝取的增加。他汀類藥物可借助下調(diào)類異戊二烯合成誘導(dǎo)胰島素抵抗，以及降低葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4轉(zhuǎn)位到細(xì)胞膜。

4.4 誘導(dǎo)β細(xì)胞凋亡 引起胰腺β細(xì)胞衰亡的原因，一是機(jī)體產(chǎn)生的氧化反應(yīng)，二是機(jī)體發(fā)生的炎癥反應(yīng)，β細(xì)胞雖能夠獲得存活卻需要依賴體內(nèi)的脂蛋白[14]。LDL-C對β細(xì)胞具有雙重功能，一方面可在一定程度上抑制β細(xì)胞增殖，另一方面β細(xì)胞能夠正常存活需要LDL-C的保護(hù)。他汀類藥物對內(nèi)外源性膽固醇會產(chǎn)生一定影響，對內(nèi)源性膽固醇的影響是干擾其合成，對外源性膽固醇的影響是可能會激活其內(nèi)β細(xì)胞中的有害免疫炎子，導(dǎo)致β細(xì)胞功能受阻[15]。β細(xì)胞的增殖可通過瘦素與脂聯(lián)素完成，兩者通過誘導(dǎo)與提升活性氧水平幫助β細(xì)胞增殖，臨床采用他汀類藥物就是借助藥物來抑制瘦素與脂聯(lián)素的水平，從而達(dá)到誘導(dǎo)β細(xì)胞凋亡的目的。

4.5 損傷胰島素信號通路 胰島素受體底物-1(IRS-1)/磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶通路(AKT)是胰島素信號通路的傳導(dǎo)途徑。細(xì)胞外存在的胰島素與其表面的胰島素受體α亞基組合，引起受體β亞基內(nèi)部構(gòu)造變化，影響受體上的酪氨酸殘基使其發(fā)生磷酸化，進(jìn)而與IRS-1上的PTB結(jié)構(gòu)組合并重新構(gòu)造，使PTB也發(fā)生磷酸化。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4作為一種血糖轉(zhuǎn)運(yùn)體，需要借助胰島素介導(dǎo)將外周血糖轉(zhuǎn)運(yùn)到胞內(nèi)。洛伐他汀和阿托伐他汀磷酸化的IRS-1與PI3K結(jié)合，從而激活包括蛋白激酶B等在內(nèi)的多種蛋白，再借助已經(jīng)被磷酸化的蛋白激酶通路來加快葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4，使血糖濃度降低。他汀類藥物通過干擾IR/IRS-1/AKT信號級聯(lián)以影響GLUT4的正常發(fā)揮和糖原的正常合成，阻礙葡萄糖攝取并發(fā)生胰島素抵抗。對胰島素信號通路的干擾強(qiáng)弱程度與他汀類藥物的類別存在關(guān)聯(lián)。

4.6 抑制脂肪細(xì)胞成熟分化以及其他可能機(jī)制 Nakata M[16]等在研究中發(fā)現(xiàn)，部分他汀類藥物(如阿托伐他汀、洛伐他汀等)對脂肪細(xì)胞成熟分化具有抑制作用，從而影響葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4的表達(dá)及脂聯(lián)素分泌。脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的一種激素，脂聯(lián)素降低可能是肥胖引起胰島素抵抗和糖尿病的機(jī)制。但并非所有他汀類藥物都能下調(diào)與影響脂聯(lián)素分泌，種類不同的他汀類藥物治療個(gè)體的脂聯(lián)素水平可反映為提升、下調(diào)和無改變幾種狀況。

他汀類藥物致糖尿病其他可能機(jī)制還體現(xiàn)在：改變炎癥途徑以提升胰島素抵抗等；損壞脂肪細(xì)胞和胰腺β細(xì)胞的線粒體作用，引起胰島素非正常分泌與提升外周胰島素抵抗；誘導(dǎo)患者肌肉與能量不能正常發(fā)揮；導(dǎo)致患者骨骼肌萎縮而引起胰島素抵抗提升。

5.他汀類藥物致新發(fā)糖尿病的相關(guān)原因

5.1 用藥量 他汀類藥物劑量是否增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)目前存在一定爭議，既往研究贊同高劑量應(yīng)用他汀類藥物可增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，但也有觀點(diǎn)認(rèn)為劑量多少對是否增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)并無明顯關(guān)聯(lián)。Preiss等[17]在對32752例患者研究中發(fā)現(xiàn)，對患者分別予以強(qiáng)化劑量(即阿托伐他汀或辛伐他汀80mg,1次/天)以及中等劑量(即普伐他汀40mg，辛伐他汀10～40mg和阿托伐他汀10mg,1次/天)的治療，結(jié)果顯示糖尿病發(fā)生概率分別為4.4%與4.0%。日本學(xué)者Taguchi I等[18]在分別應(yīng)用高低劑量的匹伐他汀對患者進(jìn)行治療時(shí)發(fā)現(xiàn)，組間劑量差異對致新發(fā)糖尿病并無明顯影響。

5.2 親脂性 有研究認(rèn)為他汀類藥物引起糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的原因可能與其具有親脂性的特性存在一定關(guān)聯(lián)。有研究顯示，親水性他汀類藥物比親脂性他汀類藥物維持血糖穩(wěn)態(tài)效果更理想。親脂性他汀類藥物更容易與細(xì)胞膜親近并進(jìn)入其內(nèi)，借助親脂性這個(gè)特性，對通過葡萄糖刺激胰島素分泌的內(nèi)源性代謝通道進(jìn)行了控制。親脂性他汀類藥物通過對β細(xì)胞的細(xì)胞毒性或抑制HMGCoA對胰島素分泌產(chǎn)生抑制作用[19]。

5.3 其他高危因素 導(dǎo)致糖尿病發(fā)病的因素多且復(fù)雜，包括年齡、性別、遺傳等因素，自身基礎(chǔ)病癥也是致病的高危因素，比如肥胖、血壓血脂高、膽固醇高等。

6.降低他汀類藥物導(dǎo)致糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的措施

6.1 老年患者及特殊人群應(yīng)減少用藥劑量 應(yīng)用他汀類藥物的患者以老年人居多，老年患者又因自身普遍存在一些基礎(chǔ)疾病，用藥安全應(yīng)引起臨床高度重視?！吨袊扇搜惓７乐沃改稀穂20]建議老年人治療從小劑量起始，逐漸加量至達(dá)目標(biāo)值，并注意監(jiān)測肝腎功能和肌酸激酶(CK)水平。

6.2 避免藥物相互作用 急性冠脈綜合征患者是他汀類藥物的主要應(yīng)用群體，用藥時(shí)通常匹配阿司匹林與氯吡格雷抗血小板聚集，達(dá)到預(yù)防消化道出血的目的，也可同時(shí)服用質(zhì)子泵抑制藥(PPI)。辛伐他汀、洛伐他汀以及阿托伐他汀均經(jīng)過CYP3A4途徑代謝，與氯吡格雷聯(lián)用會共同競爭CYP3A4的同一結(jié)合位點(diǎn)引起藥物相互作用而降低藥效。故應(yīng)用他汀類藥物時(shí)應(yīng)避免將與氯吡格雷聯(lián)合用藥。PPI抑制藥經(jīng)過CYP2C19在肝臟代謝，在應(yīng)用同樣經(jīng)CYP2C19代謝的瑞舒伐他汀時(shí)若需加用PPI抑制藥，可選擇抑制作用較小的泮托拉唑或雷貝拉唑，以降低藥物間的相互作用。

7.總結(jié)與展望

他汀類藥物能夠增加新發(fā)糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[21,22]。臨床應(yīng)用他汀類藥物對心血管疾病患者治療時(shí)，應(yīng)在兩種疾病風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率之間權(quán)衡，看何種方式更利于患者。他汀類藥物可致新發(fā)糖尿病的研究已持續(xù)多年，隨著研究不斷深入越來越多的證據(jù)顯示他汀類藥物與新發(fā)糖尿病存在一定相關(guān)性，其導(dǎo)致新發(fā)糖尿病的可能機(jī)制包括影響胰島素的敏感性和分泌、誘導(dǎo)β細(xì)胞凋亡以及損傷胰島素信號通路。他汀類藥物導(dǎo)致血糖受影響的原因較為復(fù)雜，最終可能通過影響胰島素分泌、增加其抵抗發(fā)生[23,24]。降低他汀類藥物用藥發(fā)生新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，可應(yīng)用降低特殊人群劑量與避免藥物間相互作用等措施。因他汀類藥物有利于保護(hù)患者的心腦血管，故心腦血管疾病患者仍需繼續(xù)應(yīng)用該類藥物，醫(yī)師在給予患者治療前，需要依據(jù)患者多種致病因素分析判定，再謹(jǐn)慎選擇藥物與給藥劑量，同時(shí)還要加強(qiáng)患者血糖的監(jiān)測，依據(jù)血糖情況調(diào)整用藥方案。