柯程仁，葉蘭仙

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院心理科，蘭州 730030

由于受到快餐式飲食、少動(dòng)、久坐等不健康生活習(xí)慣的影響，近年來全球青少年的抑郁癥發(fā)病率明顯上升[1-4]。有研究使用流調(diào)中心用抑郁量表(Center for Epidemiologic Studies Depression Scale，CES-D)對(duì)175名青少年進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有25.1%的青少年達(dá)到中度至重度抑郁[5]，尤其是女孩，患病率為男孩的2倍[6]。不僅如此，抑郁癥患兒還有著更高的自殺傾向。有研究調(diào)查了276例抑郁癥患者，發(fā)現(xiàn)青少年抑郁癥患者自殺未遂發(fā)生率為48%，成年抑郁癥患者為26%[7]。此外，青少年抑郁癥的復(fù)發(fā)率很高。研究發(fā)現(xiàn)，在重度抑郁的青少年中，有53%經(jīng)歷了抑郁癥的復(fù)發(fā)，79%合并其他精神疾患[7]。

青少年的胃腸道擁有超過100萬億個(gè)微生物(如細(xì)菌、單細(xì)胞真核生物、寄生蟲及病毒等)，重達(dá)2 kg，其質(zhì)量與人類大腦大致相等。胃腸道中微生物的基因總數(shù)超過300萬個(gè)，是人類基因組的100倍[8-9]，它們與宿主共生，對(duì)人體健康至關(guān)重要[10-11]。而青少年的腸道微生物處于不穩(wěn)定狀態(tài)，且比成人更加多樣化[12]。

由于身體發(fā)育還未完善，青少年抗抑郁藥的選擇受到較大限制[13-14]，且不良反應(yīng)較成人多，如胃腸道反應(yīng)、QT間期延長、躁動(dòng)[15]等，所以尋找安全有效的抗抑郁藥物成為迫切的任務(wù)。益生菌作為無毒無害的保健食品，可通過微生物-腸-腦(microbiota-gut-brain，MGB)軸發(fā)揮抗抑郁作用[16]。益生菌還可通過恢復(fù)紊亂的菌群，從而增加血清素、去甲腎上腺素、腦神經(jīng)營養(yǎng)因子等神經(jīng)遞質(zhì)[17]，而上述遞質(zhì)的減少與抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān)[18]。另外，益生菌還能降低下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸的異常激活，改善腸道的通透性[19-20]，并減輕大腦及外周循環(huán)的炎癥反應(yīng)[21]。本文就近年來關(guān)于青少年腸道菌群的特點(diǎn)以及益生菌抗抑郁機(jī)制的研究進(jìn)行綜述。

1 青少年腸道菌群特征

1.1 腸道微生物的定植及發(fā)展 腸道細(xì)菌在整個(gè)生命過程中可根據(jù)生理及環(huán)境的改變而改變[12]，大約1/3的腸道菌群是普遍的，而其他2/3則存在特異性[8]。在新生兒時(shí)期，通過陰道分娩的胎兒暴露于陰道乳酸菌屬中，故乳酸菌屬開始定植于胎兒腸道內(nèi)，成為優(yōu)勢(shì)菌群[22]；而未經(jīng)陰道分娩的新生兒，因進(jìn)食食物的不同其腸道菌群亦有不同的變化[23]。由于食物及生理環(huán)境的改變，厚壁菌及擬桿菌屬成為兒童的優(yōu)勢(shì)菌群[24]，青少年則以雙歧菌及梭狀芽孢菌屬為主[25]。早期微生物定植與HPA軸的激活有關(guān)，HPA軸過度亢進(jìn)會(huì)導(dǎo)致革蘭陰性菌屬增加，雙歧菌屬減少[24]。隨著時(shí)間的推移，菌群逐漸保持穩(wěn)定，在成年后以乳酸菌、梭菌、腸球菌、擬桿菌及硬毛菌門(屬)為優(yōu)勢(shì)菌群，共占腸道菌群的90%以上[26-27]。

1.2 分泌機(jī)體所需神經(jīng)遞質(zhì) 腸道菌群能分泌多種神經(jīng)遞質(zhì)及激素，如5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、去甲腎上腺素(noradrenaline，NA)等[17]，這些信號(hào)與抑郁癥關(guān)系密切，可通過MGB軸上的迷走神經(jīng)傳遞到大腦，調(diào)節(jié)人體的正常生理活動(dòng)[28]。

2 青少年抑郁癥患者腸道菌群變化

2.1 菌群種類的變化 大量證據(jù)顯示抑郁癥人群與健康人群的腸道菌群具有明顯差異，表現(xiàn)為菌群多樣性減少[29]，不同細(xì)菌的豐度也出現(xiàn)明顯改變[30]。在門水平上，與健康人群相比，抑郁癥患者腸道內(nèi)擬桿菌、協(xié)球菌、厚壁菌及變形桿菌門的豐度較低[31-34]，而硬毛菌及放線菌門豐度較高[32]。在屬水平上，與健康人群相比，抑郁癥患者體內(nèi)的雙歧桿菌、乳酸桿菌、勞特氏菌、費(fèi)氏桿菌、毛螺菌屬的豐度相對(duì)較低[31-32]，而魯米諾球菌及霍爾德曼氏菌屬的豐度相對(duì)較高[31,35-36]。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥還與某些腸道菌群有密切關(guān)系，如魯米諾球菌的相對(duì)豐度與抑郁程度呈正相關(guān)[35]，而霍爾德曼氏菌豐度與抑郁患者的感知壓力水平呈正相關(guān)[31]。與之相反的是，費(fèi)卡氏菌、毛螺菌、厚壁菌、協(xié)球菌門(屬)的豐度及硬毛菌/擬桿菌的比值與抑郁程度呈顯著負(fù)相關(guān)[27,34,36-38]。某些腸道菌群還具有性別差異，如雙歧桿菌豐度在女性人群中與抑郁癥程度呈負(fù)相關(guān)，而乳酸桿菌豐度在男性人群中與抑郁量表評(píng)分呈負(fù)相關(guān)[39]。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的皮質(zhì)醇分泌亢進(jìn)[19]，而皮質(zhì)醇可通過MGB軸直接改變腸道菌群的構(gòu)成[40]。另外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明改變腸道菌群也可以引起抑郁樣行為，如把抑郁癥患者的糞便移植到無菌小鼠身上，小鼠會(huì)出現(xiàn)少動(dòng)、求生欲望減少等抑郁樣行為[41]。以上研究均提示抑郁癥與腸道菌群相互影響。

2.2 神經(jīng)遞質(zhì)的變化 腸道微生物也會(huì)直接分泌機(jī)體所需的多種神經(jīng)遞質(zhì)[17]，如雙歧桿菌可以分泌色氨酸、多巴胺(dopamine，DA)等神經(jīng)活性遞質(zhì)[17]。受抑郁癥的影響，HPA軸在壓力環(huán)境下被激活[42]，導(dǎo)致腸道菌群紊亂，減少了5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生[43]，致使通過MBG軸進(jìn)入大腦內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)減少。此外，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子的釋放會(huì)激活肥大細(xì)胞以釋放腫瘤壞死因子(TNF)-α及蛋白酶，致使正常的負(fù)反饋回路受損，導(dǎo)致HPA軸對(duì)皮質(zhì)醇刺激產(chǎn)生抗性，皮質(zhì)醇的抑制作用減弱，進(jìn)一步破壞腸道微生物的平衡，減少興奮性遞質(zhì)的產(chǎn)生[6]。

3 益生菌的抗抑郁作用及機(jī)制

3.1 對(duì)青少年抑郁癥的作用 青少年抑郁癥的主要誘因?yàn)閴毫Γ▉碜约彝ゼ皩W(xué)校的壓力[1-2]。薈萃分析表明，除氟西汀、西酞普蘭對(duì)青少年抑郁癥有效外，大多數(shù)抗抑郁藥與安慰劑相比無明顯優(yōu)勢(shì)[44]。青少年在用藥上有很多限制[13]，不良反應(yīng)較成人多[15]，再加上自尊心受損[45]，自控力較弱[45]，使其用藥依從性差。而益生菌具有良好的耐受性，即使對(duì)患有肝病的病鼠也不會(huì)造成不良影響[5]。此外，益生菌能通過自我維持的方式改變腸道菌群，因此不需要長期服藥[27]，這與抗抑郁藥的用法明顯不同，因此能提高患者的用藥依從性。

大數(shù)據(jù)研究顯示，益生菌作為治療手段有最低劑量，即細(xì)菌數(shù)量小于1×109CFU/d時(shí)，治療效果較差[46]。既往研究表明，抑郁癥患者口服乳酸菌及雙歧菌屬[劑量為(1～50)×109CFU/d，持續(xù)2～3個(gè)月]可有效緩解抑郁癥狀[35,37,47-48]，并能改善沖動(dòng)性及決策能力[49]，還可以穩(wěn)定腸道屏障[35]，降低腸內(nèi)致病微生物的通透性[43]，抑制魯米諾球菌的生長、HPA軸的激活及炎癥反應(yīng)[35,50]。另外，乳酸菌及雙歧菌屬還可以分泌色氨酸(5-HT的前體)、DA、BDNF等與抑郁癥相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)[17]，從多個(gè)方面緩解抑郁癥。

乳酸菌屬還能減輕抑郁癥造成的認(rèn)知損害[48]，抑制潛在病原性細(xì)菌、真菌的生長及黏附，增加雙歧桿菌及乳酸桿菌的數(shù)量，還能增強(qiáng)短鏈脂肪酸的合成，并積極調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞的狀態(tài)[48]，從而改善抑郁狀態(tài)。雙歧菌屬還能使機(jī)體產(chǎn)生積極的行為[48]，并降低硬毛菌及革蘭陰性菌門(屬)的豐度，增加擬桿菌門的豐度[37,51]，從而恢復(fù)紊亂的腸道菌群。有研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者服用酪酸梭狀芽孢桿菌(2.4×109CFU/d）2個(gè)月后，其負(fù)面情緒、認(rèn)知及記憶力能力均得到改善[52]。酪酸梭狀芽孢桿菌還能增加大腦中的丁酸濃度[52]，進(jìn)而緩解抑郁癥[52]。

益生菌還能通過糞便移植直接對(duì)腸道起治療作用。有試驗(yàn)采用糞便移植的方法(200 ml/次，1～3次)治療抑郁癥患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的抑郁癥狀得到緩解，且腸道內(nèi)的微生物多樣性也得到了恢復(fù)[29-30,53]。糞便移植后，在門水平上疣狀病毒及廣古菌門相對(duì)豐度增高，在屬水平上甲烷桿菌及艾克曼氏菌屬相對(duì)豐度增高[30]。目前還沒有研究證實(shí)口服益生菌與糞便移植的療效哪個(gè)更好，這與細(xì)菌數(shù)量及種類均有密切的關(guān)系。有研究發(fā)現(xiàn)益生菌對(duì)成人及成年大鼠的抗抑郁效果并不明顯[27,54]，可能是因?yàn)槌扇思按笫蟮木憾ㄖ惨逊€(wěn)定，紊亂后恢復(fù)平衡的能力弱，而且其腦神經(jīng)發(fā)育已完善，損傷后的可塑性差。這也說明益生菌的抗抑郁作用有一定的年齡限制。

3.2 抗青少年抑郁的機(jī)制 目前用來穩(wěn)定腸道菌群組成的益生菌主要有乳酸菌及雙歧菌屬[8,54]。乳酸桿菌及雙歧桿菌均可通過表達(dá)甘露糖特異性黏附素黏附于腸黏膜，并刺激腸道產(chǎn)生腸黏膜橋接蛋白來改善腸道屏障功能[35,48]，以此來降低腸道對(duì)腸內(nèi)微生物的通透性，減少細(xì)菌毒素入血，減輕炎癥反應(yīng)，并抑制致病微生物對(duì)腸黏膜橋接蛋白的損害，間接提升腸道屏障的穩(wěn)定性[43]。乳酸桿菌及雙歧桿菌還能通過減少迷走神經(jīng)以及下丘腦對(duì)5-羥色胺和多巴胺的神經(jīng)調(diào)節(jié)來穩(wěn)定皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)軸，從而減少患者的沖動(dòng)行為[49]。另外，乳酸菌及雙歧菌屬還能直接分泌興奮性神經(jīng)遞質(zhì)[17]，后者通過迷走神經(jīng)直接與受體作用，產(chǎn)生快樂的感覺[55]，進(jìn)而改善負(fù)面情緒，緩解壓力。HPA軸對(duì)壓力應(yīng)激特別敏感[42]，當(dāng)壓力減小時(shí)，HPA軸激活被抑制，皮質(zhì)醇分泌減少，進(jìn)而抑制了單核細(xì)胞的激活[50]，降低了炎癥反應(yīng)的水平。

乳酸菌屬還可通過降低犬尿氨酸酶的活性，減少色氨酸轉(zhuǎn)化為犬尿氨酸的比例，將更多的色氨酸轉(zhuǎn)換為5-HT[47]，從而緩解抑郁情緒。因此，犬尿氨酸/色氨酸比例降低可能是抑郁癥緩解的機(jī)制。此外，乳酸菌屬也可通過抑制慢性低毒炎癥的發(fā)生來減少犬尿氨酸的產(chǎn)生，犬尿氨酸水平降低可恢復(fù)谷氨酸代謝途徑，促使谷氨酸生成，促進(jìn)神經(jīng)突觸的連接，從而改善認(rèn)知[48]。這可能是益生菌影響認(rèn)知功能的一種潛在機(jī)制。

雙歧菌屬可通過直接增加腸道內(nèi)雙歧桿菌的豐度，并協(xié)同提升梭狀芽孢桿菌的豐度，共同抑制革蘭陰性菌屬[51]，減少細(xì)菌毒素入血后激活單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞的可能[44,56]，從而抑制炎性因子的產(chǎn)生。此外，雙歧菌屬還能競爭性抑制硬毛菌屬的豐度，增加擬桿菌門的豐度，恢復(fù)硬毛菌與擬桿菌門(屬)的比例[37]，并利用色氨酸酶與犬尿酸酶的協(xié)同作用來改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)單胺酶的活性[48]，引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生積極的行為。

此外，酪酸梭狀芽孢菌屬可引起丁酸濃度變化，增加大腦中的丁酸濃度，提高海馬神經(jīng)元存活率并緩解神經(jīng)紊亂，從而提高認(rèn)知及記憶能力[52]。因此，酪酸梭狀芽孢菌屬的抗炎及神經(jīng)保護(hù)作用(促進(jìn)神經(jīng)突觸連接、抗氧化及抗谷氨酸興奮性中毒)可緩解抑郁癥。

4 總結(jié)與展望

益生菌的抗抑郁作用主要是通過MGB軸實(shí)現(xiàn)的，在穩(wěn)定菌群的基礎(chǔ)上，通過迷走神經(jīng)及其他通路增加神經(jīng)遞質(zhì)，減少腸道通透性，抑制HPA軸激活，降低炎癥反應(yīng)水平，進(jìn)而改善情緒、緩解壓力、改善認(rèn)知及記憶力，可達(dá)到治療抑郁癥的效果。益生菌的不良反應(yīng)很小，無須長期規(guī)律服藥，能提高患者的依從性。益生菌取材廣泛、易得，藥理學(xué)機(jī)制廣泛，有著良好的應(yīng)用前景。但是，目前關(guān)于益生菌的作用及其機(jī)制研究還較淺顯，益生菌的應(yīng)用多局限于治療腹瀉等引起的腸道菌群紊亂，其他方面的臨床應(yīng)用尚處于探索階段，因此益生菌抗抑郁的機(jī)制以及相關(guān)產(chǎn)品的開發(fā)仍有待進(jìn)一步深入研究。