吳 瓊 何金濤 羅舒文 俞 琦

貴州中醫(yī)藥大學(xué)，貴州 貴陽 550025

動脈粥樣硬化(Athero-sclerosis,AS)是心、腦、血管等疾病的主要危險因素，是伴隨人類生存、繁衍進化的常見疾病，威脅著人類的身心健康，近年來中國人群的血脂水平逐步升高，血脂異?；疾÷拭黠@增加[1]。腸道菌群(Intestinal flora,IF)是人體內(nèi)最復(fù)雜、最龐大的微生態(tài)系統(tǒng)，所包含的微生物細胞數(shù)超過100萬億，可參與人體多種病理生理過程，包括營養(yǎng)代謝、免疫調(diào)節(jié)等，對維持機體健康發(fā)揮重要作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，AS的發(fā)生與人體內(nèi)腸道菌群密切相關(guān)。有研究[2-3]發(fā)現(xiàn)，AS患者與常人腸道菌群群落結(jié)構(gòu)組成差異較大，AS患者腸道菌群中柯林斯菌(Collinsella)豐度顯著增加，結(jié)構(gòu)分離，有益菌減少。通過改善腸道菌群失衡可修飾血管張力和血管內(nèi)皮功能損傷，機制可能與腸道上皮細胞將腸道菌群參與的信號通路傳遞至上游的微動脈系統(tǒng)有關(guān)。AS從屬于中醫(yī)的“血脈病”概念，與中醫(yī)學(xué)“痹癥”癥狀相類似。從中醫(yī)“整體觀念”出發(fā)，心主血與脈相連，推動和調(diào)控血液的生成與在脈內(nèi)的運行，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)腸道菌群研究進展，“心合小腸”理論也為闡釋動脈粥樣硬化與腸道菌群的關(guān)系提供了新思路。此外，近年來腸道菌群理論與中醫(yī)“脾主運化”也密切相關(guān)，腸道菌群的穩(wěn)定是脾主運化功能正常的表現(xiàn)，腸道菌群參與營養(yǎng)物質(zhì)的吸收與代謝，脾失健運和腸道菌群失調(diào)互為因果，脾失健運形成痰濕也是心血管疾病發(fā)病的重要基礎(chǔ)。近年來，中醫(yī)藥療法在AS防治過程中取得了一定進展，但目前對運用中醫(yī)藥方法研究腸道微生物菌群與AS相互作用的報道較少，其共同作用機制、作用通路及靶點尚不十分明確。現(xiàn)就腸道菌群結(jié)構(gòu)失調(diào)與AS之間的關(guān)聯(lián)、中醫(yī)藥方法對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用以及基于菌群的治療方案進行綜合概述，以期為后續(xù)的研究提供參考。

1 腸道菌群概述

人體腸道菌群的數(shù)量龐大、系統(tǒng)復(fù)雜，約有1000～1150種，數(shù)量可達1×1014個，是人體細胞總數(shù)量10倍不止，其所攜帶的基因更是達到人類自身基因組的300倍[4-5]。腸道菌群以厭氧菌為主，主要包含厚壁菌門(Firmicutes)、擬桿菌門(Bacteroidetes)、變形桿菌門(Proteobacteria)、梭菌門(Clostridium)、放線菌門(Actinobacteria)和疣微菌門(Verrucobacteria)[6]。腸道菌群與機體之間保持動態(tài)平衡，互利共生, 相互關(guān)聯(lián)，共同維護自身的健康，參與調(diào)節(jié)身體生長發(fā)育、物質(zhì)代謝及免疫應(yīng)答等功能，維持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定和平衡。腸道正常菌群的生理功能主要有：營養(yǎng)效應(yīng)、免疫防御、代謝活動和抗腫瘤等作用。腸道菌群因其個體小、繁殖快、結(jié)構(gòu)簡單，易受諸多因素影響，具有高度個體化的特點。當(dāng)外界環(huán)境或是機體內(nèi)環(huán)境紊亂可導(dǎo)致腸道菌群結(jié)構(gòu)失調(diào)，腸道菌群結(jié)構(gòu)的變化也是機體內(nèi)多種疾病發(fā)病的始動和持續(xù)因素[7]。因此，研究腸道菌群的影響因素具有重要意義，調(diào)節(jié)失調(diào)的腸道菌群也成為防御疾病的新思路。

2 腸道菌群在AS發(fā)生發(fā)展中的作用

腸道是人體主要的免疫活性器官之一，維系宿主不受微生物侵害，保護腸道上皮細胞屏障抵制病原菌侵入，可通過與腸粘膜表面不斷接觸壯大宿主獲得性免疫系統(tǒng)的建立和發(fā)展，降低疾病發(fā)生率[8]。大多數(shù)腸道菌群對人體無害，人體的腸道也存在抵御病原菌的保護屏障，然而若受到干擾平衡被打破，腸道菌群就會變成導(dǎo)致疾病產(chǎn)生的潛在因素[9]。越來越多的研究[10]表明腸道菌群在AS的形成中占據(jù)重要地位，腸道菌群可能通過激活免疫系統(tǒng)、調(diào)節(jié)宿主的膽固醇和脂質(zhì)代謝、產(chǎn)生菌群代謝產(chǎn)物、誘發(fā)炎癥反應(yīng)等多種方式和途徑啟動AS斑塊的生長和破裂。腸道菌群結(jié)構(gòu)的改變是其作用于AS的直接作用機制，可引發(fā)炎癥、氧化應(yīng)激等病理改變，同樣通過口服藥物或食物調(diào)節(jié)也可改善菌群結(jié)構(gòu)比例，提高機體免疫力，參與AS的防治[11-12]。腸道菌群誘導(dǎo)的代謝產(chǎn)物是其作用于AS的間接機制，腸道微生物與AS關(guān)系最密切的代謝產(chǎn)物是和氧化三甲胺(Trimetlylamine oxide, TMAO)和短鏈脂肪酸(Short-chain fatty acids, SCFA)。TMAO的產(chǎn)生及增長導(dǎo)致血小板高反應(yīng)性，引起內(nèi)皮細胞氧化應(yīng)激的增加，促進炎性介質(zhì)表達，加速脂質(zhì)運輸、增強巨噬細胞吞噬功能以促進泡沫細胞形成，參與加速動脈粥樣硬化的病理過程[13-15]。SCFA的生成，可通過改善腸道完整性、促進腸道粘膜免疫屏障修復(fù)，調(diào)節(jié)腸道菌群，維護有害菌與有益菌菌群平衡，抑制腸道炎性因子形成等，在AS的防御過程中發(fā)揮作用[16]。腸道菌群在AS的發(fā)病中占據(jù)重要地位，主要通過發(fā)揮代謝產(chǎn)物的作用，腸道改善菌群結(jié)構(gòu)，可激活免疫系統(tǒng)、改變膽固醇代謝，可干預(yù)延緩AS病變。

3 中醫(yī)對AS的認識

AS屬于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的命名，在中醫(yī)學(xué)古醫(yī)籍中無類似病名，其主要臨床表現(xiàn)為眩暈、心胸悶痛、肢體癱瘓等癥狀，可將其歸屬于“胸痹心痛”“中風(fēng)”等疾病范疇[17]。從中醫(yī)角度講，AS的中醫(yī)病機多概括為虛實夾雜、本虛標(biāo)實，本虛即肝腎不足、氣血虛衰，標(biāo)實則為血瘀、痰濁、寒濕阻滯等，其主要病機為心脈痹阻，病源于心，病變在脈，涉及全身多個組織器官。AS的發(fā)病因素繁多，中醫(yī)認為主要有感受外邪、勞倦內(nèi)傷、飲食失節(jié)、情志失調(diào)、年老體虛、病理產(chǎn)物等因素所致[18]。針對AS治則治法中醫(yī)結(jié)合整體觀念及辨證論治理論，多途徑、多靶點中醫(yī)藥治療，內(nèi)外兼施，標(biāo)本兼治。中醫(yī)藥通過調(diào)控脂質(zhì)代謝、調(diào)節(jié)腸道功能、抑制炎癥反應(yīng)、保護血管功能、抑制動脈粥樣斑塊形成和促進免疫因子表達等對AS進行防治，具有療效肯定、副作用小等特點[19]。

AS病變于血脈之中，病根在于心，發(fā)病與脾和腸密切相關(guān)[20]。中醫(yī)認為“心主身之血脈”，強調(diào)了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)心臟為推動全身血液運行、調(diào)節(jié)血液在脈道中運轉(zhuǎn)、營養(yǎng)潤澤周身的動力器官。AS的病理改變是由于心主血脈功能失常，致使氣滯血瘀，直接導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷、動脈粥樣硬化斑塊形成、血管內(nèi)腔狹窄，臨床表現(xiàn)出心絞痛、心肌缺血等癥狀，還可見舌象紫暗有瘀斑，脈細澀結(jié)代等一系列“瘀血”臨床征象[21]。中醫(yī)學(xué)思維體系注重“整體觀念”，在這一思想指導(dǎo)下，認為AS作為臨床中較為常見的一種心臟疾病，除與心臟功能有重要聯(lián)系外，AS患者自身存在的多系統(tǒng)病變，可累積全身多臟器動脈，且與脾臟的病理生理改變密切相關(guān)，脾胃為“氣血生化之源”，血脂異常致AS的中醫(yī)病因多由脾、肝、腎三臟虛損所致，其中尤以脾功能虛損為主，臨床觀察表明脾虛為本病的始動因素[22]，“脾主運化”參與腸道微生物菌群代謝，維持體內(nèi)水液代謝，調(diào)節(jié)機體內(nèi)環(huán)境平衡[23]。在AS病理情況下，脾虛失運，致使痰濁凝滯，日久形成血瘀，痰瘀相結(jié)引發(fā)胸痹心痛、神志不清等病證[24]。腸主受盛化物、泌清別濁，與心脾兩臟密切相關(guān)，小腸與脾相通，心與小腸相表里，脾與小腸共同運化水谷精微上輸心肺以化生氣血[25]。AS病理狀態(tài)下，腸道功能異常，腸道內(nèi)原有菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，并產(chǎn)生慢性炎癥性反應(yīng)，小腸受納失司，精微營養(yǎng)缺失，使得心脾虧虛出現(xiàn)布散不能、推動無力，氣血失養(yǎng)運行及固攝能力下降，心血停滯化瘀，小腸通利失司，造成水液代謝紊亂，體液內(nèi)停上犯于心，進一步加重病變[26-27]。而中醫(yī)藥能夠通過調(diào)節(jié)腸道的功能，改善菌群結(jié)構(gòu)比例并產(chǎn)生代謝產(chǎn)物，參與調(diào)節(jié)人體的生理病理和免疫代謝，直接影響AS的發(fā)生發(fā)展。從中醫(yī)思維角度認識AS，能更好認識AS與心、脾、腸的關(guān)系，研究腸道菌群在AS中發(fā)揮的作用，促進中醫(yī)學(xué)與微生態(tài)學(xué)的結(jié)合。

4 中醫(yī)藥通過調(diào)節(jié)腸道菌群防治AS

腸道菌群與AS密切相關(guān)，中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)腸道菌群抗AS方面著眼于整體調(diào)控，由于中藥在腸道停留時間較長，腸道菌群可通過參與中藥成分體內(nèi)代謝，增加機體對其吸收作用，調(diào)節(jié)腸道菌群比例，促進腸道菌群與中醫(yī)藥相互作用參與AS進程[28-29]。關(guān)于中藥防治AS的研究頗多，多項研究以腸道菌群為切入點闡明了部分抗AS中藥單體、單位中藥及中藥復(fù)方的多靶點協(xié)同作用機制，初步證實了抗AS中醫(yī)藥能通過改變腸道菌群結(jié)構(gòu)干預(yù)其發(fā)生發(fā)展及參與治療，具有改善脂代謝紊亂、穩(wěn)定斑塊、抗凝等作用[30-32]。

4.1 中藥單體 中藥單體主要包括白藜蘆醇、姜黃素、玉竹多糖、芍藥苷、小檗堿等。陳明亮[33]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能夠通過改變腸道菌群結(jié)構(gòu)，減少動脈粥樣硬化危險因子TMAO生成；抑制腸肝FXR/FGF15軸，促進肝臟膽汁酸的合成、維持膽固醇的代謝平衡，進而實現(xiàn)其抗AS的作用。Cao等[34]發(fā)現(xiàn)姜黃素可以通過下調(diào)NF-κB和p38 MAPK信號通路，抑制oxLDL刺激的巨噬細胞EMMPRIN和MMP-9表達，進而減輕AS發(fā)展趨勢。Jun等[35]發(fā)現(xiàn)靈芝多糖可調(diào)節(jié)腸道菌群組成，降低厚壁菌門/擬桿菌門比值，減少變形菌門含量，減少條件致病菌豐度，增加益生菌豐度，由此降低促炎癥因子分泌，增加腸壁屏障功能，起到減少脂肪堆積、改善脂代謝紊亂作用。

4.2 單味中藥 單味中藥主要包括黃連、黃芪、茯苓、白術(shù)、靈芝、決明子、三七、丹參、水蛭、桃仁等。史亞非[36]研究發(fā)現(xiàn)黃連的有效成分黃連素能通過改變腸道菌群結(jié)構(gòu)，抑制炎癥因子的表達與轉(zhuǎn)錄，降低TMAO水平和FMO3蛋白表達，減少HFD誘導(dǎo)的動脈粥樣硬化，干預(yù)AS的發(fā)生發(fā)展及治療。沈奇桂等[37]發(fā)現(xiàn)，決明子對降脂有直接作用，其作用機理可能與其有效成分蒽醌糖苷有導(dǎo)瀉功效有關(guān)，通過調(diào)節(jié)LDL的代謝，抑制了腸道對膽固醇的吸收，使脂質(zhì)的排泄增多，導(dǎo)致血清和肝組織中膽固醇水平降低，抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成。

4.3 中藥復(fù)方 中藥復(fù)方主要包括清腸化濕湯、葛根芩連湯、半夏白術(shù)天麻湯等。袁敏等[38]研究發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方半夏白術(shù)天麻湯具有健脾祛濕以及化痰熄風(fēng)等功效，對炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的炎癥因子Arg-1、IL-10和IL-1有明顯抑制作用，可有效增強抑炎亞型M2巨噬細胞對凋亡細胞的清除能力，延緩頸動脈粥樣硬化斑塊的生成。鞠建慶[39]研究發(fā)現(xiàn)清心解瘀方可通過參與IFN-γ、PI3K/Akt等20余條信號通路、作用于64個靶基因、調(diào)控代謝、免疫反應(yīng)等10余個生物學(xué)過程，發(fā)揮抑制NLRP3炎癥小體活化的作用，降低ApoE-/-小鼠血脂和血清炎癥因子水平，調(diào)控機體脂質(zhì)代謝和炎癥反應(yīng)，改善AS斑塊局部炎癥微環(huán)境，起到抑制脂質(zhì)代謝、緩解AS的作用。姜瓔娜等[40]研究發(fā)現(xiàn)葛根芩連湯可有效降低高脂血癥模型大鼠的體質(zhì)量和血脂水平，并可預(yù)防其血糖異常升高，作用機制可能與葛根芩連湯能有效降低腸道菌的含量有關(guān)。

5 小結(jié)與展望

近年來，國內(nèi)外學(xué)者對中醫(yī)藥防治AS的作用機制進行了大量研究。從當(dāng)前研究來看，維持腸道微生態(tài)的平衡是維護機體健康的基本保障，中醫(yī)藥在改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，參與防治動脈粥樣硬化的進程中起重要作用。中藥提取物、單味中藥和中醫(yī)藥復(fù)方等在干預(yù)腸道菌群抗AS的發(fā)展進程中都起到了關(guān)鍵作用。相關(guān)研究成果從病理形態(tài)學(xué)深入至分子生物學(xué)，體現(xiàn)出中醫(yī)藥多方位、多靶點參與調(diào)控腸道菌群以防治AS的特點。在其發(fā)生機制方面，有NOX/ROS/NF-κB、TMA/FMO3/TMAO等信號通路參與AS生理病理進程，存在 TMAO、SCFA等腸道菌群代謝物干預(yù)AS的發(fā)生發(fā)展與防治，對脂質(zhì)代謝、免疫反應(yīng)、動脈斑塊等均產(chǎn)生了影響。在治療方面，中醫(yī)藥能夠通過參與調(diào)節(jié)相關(guān)通路及細胞因子，干預(yù)腸道菌群代謝物，改變腸道內(nèi)菌群結(jié)構(gòu)比例，起到治療AS的目的。目前中醫(yī)藥調(diào)控AS雖已取得一定進展，但對于其治療AS的確切作用靶點及機制尚未闡明，有中藥單體研究對象存在局限性、中藥復(fù)方成分不穩(wěn)定且其藥物毒性研究還未深入剖析等問題。故仍需進一步深入實驗研究，將中醫(yī)藥與現(xiàn)代科技有效結(jié)合，加快有效方藥向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化，為中醫(yī)藥干預(yù)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物治療AS提供更多理論研究依據(jù)。