馬瑞敏，葉 俏

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院職業(yè)病與中毒醫(yī)學(xué)科，間質(zhì)性肺疾病臨床診療與研究中心，北京呼吸疾病研究所，北京 100020）

肺纖維化是多種不同原因所致間質(zhì)性肺疾病共同的終末期病理改變，導(dǎo)致肺結(jié)構(gòu)破壞、肺功能障礙甚至死亡。肺纖維化形成過程中涉及多種因子和介質(zhì)，通過復(fù)雜的信號通路介導(dǎo)纖維化的發(fā)生。代謝組學(xué)是一項應(yīng)用分離和檢測方法捕獲表征代謝途徑的小分子代謝物的技術(shù)。利用代謝組學(xué)技術(shù)，通過全面分析生物體系代謝產(chǎn)生的小分子代謝物，可獲得生化途徑相關(guān)的信息，揭示肺纖維化形成過程中代謝通路的變化[1]。代謝物是機(jī)體新陳代謝的副產(chǎn)品，目前發(fā)現(xiàn)至少有3000種初級代謝物對人體生長和發(fā)育至關(guān)重要。另外，還有數(shù)千種未知的次級代謝物，它們對生長和發(fā)育雖然不是必需的，但可顯示疾病狀態(tài)，從而有助于更深入地了解疾病的機(jī)制，亦可作為疾病診斷、評估和風(fēng)險預(yù)測的生物標(biāo)志物[2]。肺纖維化相關(guān)代謝物包括脂類代謝物〔如溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）和相關(guān)磷脂〕和氨基酸類代謝物〔如犬尿氨酸（kynurenine，Kyn）、L-精氨酸（L-arginine，L-Arg）、微囊藻毒素、趨化因子和芥子酸（sinapinic acid，SA）〕。本文對其研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并通過代謝組學(xué)分析，以加深對肺纖維化作用機(jī)制的了解。

1 脂類代謝物

脂質(zhì)是細(xì)胞膜的基本成分，在細(xì)胞的能量儲存、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、膜雙層結(jié)構(gòu)的形成和細(xì)胞屏障等功能中發(fā)揮著重要作用。近年來，脂質(zhì)在呼吸系統(tǒng)疾病中的作用已被廣泛研究，包括囊性纖維化、哮喘和慢性阻塞性肺?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）等。但脂質(zhì)代謝譜在肺纖維化中的作用尚未完全闡明。

1.1 自毒素和溶血磷脂酸

自毒素（autotaxin，ATX）是一種分泌型糖蛋白，于1992年從A2058黑色素瘤細(xì)胞上清液中分離而來[3]。ATX由脂肪組織、支氣管上皮細(xì)胞和高內(nèi)皮細(xì)胞微靜脈以及大腦中的脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞、活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞等分泌，而且在外泌體內(nèi)也可被檢測到[4]。ATX在血清、血漿、支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）、水皰液、腦脊液、腹腔積液和尿液中均具有催化活性[5]。病理研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）患者肺組織中的肺泡上皮細(xì)胞、間質(zhì)巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞以及細(xì)支氣管化生區(qū)域均有較強(qiáng)的ATX表達(dá)[6]。

LPA也稱為酰基-羥基甘油-3-磷酸酯，由酯化成單一脂肪酸的甘油磷酸酯骨架組成，是迄今發(fā)現(xiàn)的一種相對分子質(zhì)量最小、結(jié)構(gòu)最簡單的磷脂。LPA通過特定的G蛋白偶聯(lián)受體傳遞信號，導(dǎo)致肺內(nèi)細(xì)胞產(chǎn)生不同的反應(yīng)，包括上皮細(xì)胞產(chǎn)生促炎信號、調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞生理反應(yīng)、激活轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor，TGF）信號和刺激成纖維細(xì)胞聚集。在大多數(shù)生物液中也可以檢測到LPA，其表達(dá)部位與ATX一致[7]。

LPA通過與6個相應(yīng)的受體結(jié)合發(fā)揮作用。在肺組織中，LPA通過與LPA受體1（LPA receptor 1，LPAR1）結(jié)合后，調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的屏障功能，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞遷移、增殖并分化為肌成纖維細(xì)胞，促進(jìn)肺泡上皮細(xì)胞凋亡。在博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化模型中，LPAR1基因缺失可減輕上皮細(xì)胞凋亡、血管滲漏和成纖維細(xì)胞堆積[8]。LPAR2作用于肺泡上皮細(xì)胞，通過調(diào)節(jié)αVβ6整合素活性，促進(jìn)TGF-β1產(chǎn)生，參與肺纖維化的形成[9]。磷脂酰膽堿在血循環(huán)中含量較高，在磷脂酶A1和A2以及卵磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶的作用下，水解為溶血性磷脂酰膽堿[10]。體內(nèi)LPA主要通過ATX途徑產(chǎn)生。ATX途徑發(fā)生在細(xì)胞外，通過水解溶血性磷脂酰膽堿產(chǎn)生LPA。非ATX途徑發(fā)生在細(xì)胞內(nèi)或者細(xì)胞膜，細(xì)胞質(zhì)中的磷脂酶A1或A2水解細(xì)胞膜上的磷脂酸生成 LPA，并釋放到細(xì)胞外[5，11]。了解上述相應(yīng)的轉(zhuǎn)化途徑有助于了解其潛在的作用機(jī)制。

ATX和LPA在多種疾病中均發(fā)揮重要作用，如動脈粥樣硬化、肝纖維化、腎纖維化、皮膚纖維化和肺纖維化等[4]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，ATX抑制劑或LPA拮抗劑可抑制肺纖維化的發(fā)展。ATX抑制劑32是一類新型的含有異羥肟酸鋅結(jié)合功能的化合物。用博來霉素誘導(dǎo)的小鼠肺部炎癥和纖維化模型評價其有效性，結(jié)果顯示，BALF中中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和總蛋白水平以及肺膠原沉積較對照組均降低[12]。在肺纖維化小鼠中使用一種納米級的ATX抑制劑（GWJ-A-23），模型小鼠肺組織可溶性膠原濃度及BALF中細(xì)胞總數(shù)和總蛋白、可溶性膠原、TGF-β1和LPA濃度均較對照組顯著降低[6]。上述研究提示，ATX抑制劑可能具有抑制肺部炎癥和肺纖維化的作用。細(xì)支氣管上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中條件性ATX基因敲除時，也同樣能夠緩解肺纖維化[6]。另一種納米鉛化合物ATX抑制劑BI-2545可使嚙齒類動物體內(nèi)LPA濃度顯著降低，并顯示出良好的安全性[13]。上述結(jié)果提示，ATX抑制劑可影響下游LPA的產(chǎn)生。

在動物實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，關(guān)于ATX抑制劑的臨床試驗(yàn)取得了一定的進(jìn)展。一項ATX抑制劑GLPG1690治療IPF患者的Ⅱa期隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)（FLORA研究）于2016年3月至2017年5月進(jìn)行[14]。該研究發(fā)現(xiàn)，GLPG1690治療的IPF患者外周血中LPA濃度持續(xù)下降，且第12周時用力肺活量的下降趨勢也較對照組減緩，提示ATX抑制劑對IPF肺功能的下降可能具有延緩作用。一項關(guān)于GLPG1690的Ⅲ期隨機(jī)對照試驗(yàn)（ISABELA研究）也于2018年11月開展[15]，結(jié)果有待發(fā)布。期待能夠開展更多有關(guān)ATX和LPA相關(guān)代謝通路的臨床試驗(yàn)。

LPAR1抑制劑同樣可以延緩肺纖維化的進(jìn)程。在博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化模型小鼠中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)LPAR1缺陷時或使用LPAR1拮抗劑Ki16425時，成纖維細(xì)胞聚集和血管滲漏明顯減少[8]。另一項體外研究也發(fā)現(xiàn)，LPAR1有效拮抗劑AM966可減少肺損傷、血管滲漏、炎癥和纖維化的發(fā)生，還能降低BALF中炎癥和纖維化相關(guān)生物標(biāo)志物的表達(dá)，包括乳酸脫氫酶、金屬蛋白酶組織抑制劑1、TGF-β1、透明質(zhì)酸和基質(zhì)金屬蛋白酶7[16]。LPAR1拮抗劑BMS-986020治療IPF的隨機(jī)雙盲安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，IPF患者用力肺活量下降速度較安慰劑對照組明顯減緩[17]。

1.2 其他相關(guān)磷脂

肺泡表面活性物質(zhì)由磷脂組成，肺泡表面活性物質(zhì)不足與肺纖維化密切相關(guān)。二氧化硅誘導(dǎo)的肺纖維化模型大鼠中，BALF中磷脂濃度較正常對照組顯著升高，且與肺炎癥評分呈正相關(guān)，其機(jī)制可能是與二氧化硅作用下肺組織分泌磷脂異常和代謝紊亂有關(guān)[18]。二氧化硅所致肺纖維化模型大鼠BALF中磷脂含量顯著增加，其中磷脂酰甘油百分比降低，磷脂酰肌醇增加，飽和磷脂酰膽堿百分含量無明顯變化；在分離的Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞中總磷脂增加，細(xì)胞內(nèi)磷脂組成與BALF相似，磷脂酰肌醇相對增加，磷脂酰甘油減少，而且磷脂合成酶膽堿磷酸胞苷轉(zhuǎn)移酶、卵磷脂?；D(zhuǎn)移酶和磷脂酰甘油磷酸合成酶的活性也較正常對照組增加[19]。IPF患者BALF中磷脂譜有類似變化，磷脂酰膽堿和磷脂酰甘油含量降低，磷脂酰肌醇和鞘磷脂的比例增加[20]。Yan等[21]對IPF患者血漿中62種確定的脂類進(jìn)行層層篩選，發(fā)現(xiàn)6種脂質(zhì)對IPF的診斷具有較高的靈敏度和特異度。IPF患者血漿中甘油磷脂和鞘磷脂含量降低，其他甘油脂、甾體脂和脂肪酸水平有一定程度增加。上述研究表明，肺纖維化患者體內(nèi)存在磷脂的改變，但是究竟何種磷脂可作為肺纖維化診斷、病情評估和預(yù)后的生物標(biāo)志物尚需進(jìn)一步研究。

2 氨基酸類代謝物

氨基酸是含有堿性氨基和酸性羧基的有機(jī)化合物，是構(gòu)成機(jī)體所需蛋白質(zhì)的基本物質(zhì)。氨基酸反映機(jī)體代謝和功能狀態(tài)，是體內(nèi)一類重要物質(zhì)。

2.1 犬尿氨酸

色氨酸（tryptophan，Trp）是一種必需的氨基酸，Trp＞95%通過Kyn途徑代謝，產(chǎn)生具有神經(jīng)活性的中間體，最終產(chǎn)生NAD輔酶，作用于多種代謝通路[22]。Trp轉(zhuǎn)化為Kyn的限速酶是吲哚胺-2，3-雙加氧酶（indoleamine-2，3-dioxygenase，IDO）[23]。Kyn參與多種生物學(xué)過程，包括免疫調(diào)節(jié)、腫瘤生長和神經(jīng)變性等[24]。多種涉及Kyn的疾病將IDO作為了治療靶點(diǎn)。

Kyn是一種強(qiáng)大的內(nèi)源性肺血管擴(kuò)張劑，可增加靶細(xì)胞中cAMP和cGMP的水平，在肺內(nèi)通過一氧化氮（nitric oxide，NO）/cGMP和cAMP途徑發(fā)揮血管擴(kuò)張作用。特發(fā)性肺動脈高壓患者血清Kyn水平高于健康對照組，在人肺動脈平滑肌細(xì)胞中，Kyn與NO有協(xié)同作用，在慢性低氧和野百合堿誘導(dǎo)的慢性肺動脈高壓小鼠模型中顯示出擴(kuò)張肺血管的作用[24]。

Trp/Kyn代謝途徑在肺纖維化形成中起作用。間質(zhì)性肺疾病患者BALF巨噬細(xì)胞中IDO活性明顯高于健康人，且存在IDO信使RNA，而健康人BALF中不存在[25]。炎癥相關(guān)性肺部疾病患者血清Trp水平降低，Kyn濃度升高，Trp/Kyn比值在IPF、結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺炎和結(jié)節(jié)病患者中均顯著低于健康人[25]。血清Trp和Kyn水平可能提示疾病的活動度。系統(tǒng)性硬化（systemic sclerosis，SSc）是一種極易并發(fā)肺纖維化的自身免疫性疾病。SSc患者血清Trp水平顯著低于健康對照組；與局限性皮膚型相比，彌漫性皮膚型SSc患者血清Trp水平更低；同時，SSc患者血清Kyn水平高于健康對照組[26]。Trp代謝途徑可能與SSc相關(guān)肺纖維化的發(fā)病有關(guān)。

2.2 L-精氨酸

L-Arg是一種非必需氨基酸，是各種蛋白質(zhì)的基本組分。L-Arg在精氨酸酶作用下產(chǎn)生L-鳥氨酸，進(jìn)一步代謝成多胺和L-脯氨酸，多胺和L-脯氨酸分別是細(xì)胞增殖和膠原合成的基本調(diào)節(jié)劑[27]。目前至少有2種由不同基因編碼的精氨酸酶。其中精氨酸酶Ⅰ是一種在肝組織中高度表達(dá)的胞漿酶，在尿素循環(huán)中起著關(guān)鍵作用；精氨酸酶Ⅱ是一種線粒體酶，在肝外組織，如腎和肺組織表達(dá)。L-Arg也可以被NO合酶代謝成L-瓜氨酸和NO。NO是一種抗纖維化因子，對膠原合成具有抑制作用。

精氨酸酶Ⅰ和精氨酸酶Ⅱ上調(diào)使得博來霉素誘導(dǎo)的小鼠膠原過度沉積，促使了肺纖維化的形成[28]。研究發(fā)現(xiàn)，精氨酸酶Ⅰ和精氨酸酶Ⅱ在小鼠的肺纖維化病變區(qū)表達(dá)，且在肺成纖維細(xì)胞、肺內(nèi)巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)水平較高[30]。精氨酸酶Ⅰ是影響成纖維細(xì)胞膠原合成的關(guān)鍵酶，用精氨酸酶抑制劑NG-羥基-L-Arg處理成纖維細(xì)胞，可以減少TGF-β1刺激的膠原沉積，但不能減少膠原mRNA的表達(dá)或Smad信號分子水平[29]。TGF-β1是一種促纖維化介質(zhì)，可誘導(dǎo)精氨酸酶活性，使肺組織成纖維細(xì)胞中精氨酸酶活性呈濃度依賴性增加[31]。吡非尼酮處理的同種異體肺移植物中精氨酸酶活性降低，其機(jī)制可能是由于吡非尼酮對內(nèi)源性TGF-β1的抑制作用，一定程度上阻止了移植相關(guān)肺纖維化的發(fā)生[31]。

精氨酸酶和NO合酶競爭共同的底物L(fēng)-Arg，精氨酸酶可調(diào)節(jié)NO合酶的活性[32]。精氨酸酶表達(dá)上調(diào)導(dǎo)致NO信號失調(diào)，間接導(dǎo)致高血壓、動脈粥樣硬化或哮喘。NO水平降低可導(dǎo)致氣道和血管平滑肌細(xì)胞增殖，增加肺部感染和肺纖維化發(fā)生率，精氨酸酶抑制劑可逆轉(zhuǎn)該情況[29]。聯(lián)合應(yīng)用L-Arg和L-去甲纈氨酸可逆轉(zhuǎn)博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化模型小鼠體重下降，降低羥脯氨酸含量，減輕肺纖維化，這可能與其糾正免疫失衡和Arg代謝紊亂有關(guān)[33]，聯(lián)合應(yīng)用L-Arg和L-去甲纈氨酸有可能成為抗肺纖維化的治療方法，其可能的作用機(jī)制包括L-Arg誘導(dǎo)谷胱甘肽升高，增強(qiáng)抗氧化能力，抑制巨噬細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6，抑制NF-κB調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶2和9的活性[34]。

2.3 微囊藻毒素

藍(lán)藻產(chǎn)生的微囊藻毒素是一組含有7個肽鏈氨基酸的環(huán)狀化合物。目前已鑒定出80多種不同結(jié)構(gòu)的微囊藻毒素類似物。微囊藻毒素-亮氨酸精氨酸（LR）分別在第2位和第4位顯示L-亮氨酸和L-Arg，是微囊藻毒素突變體中含量最豐富的毒物。微囊藻毒素-LR可能對水生動物和人類構(gòu)成威脅[35]。

長期口服微囊藻毒素-LR可減少TGF-β1/Smad信號分子在大鼠肺組織中的表達(dá)，減輕博來霉素誘導(dǎo)的大鼠和異硫氰酸熒光素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化[36]。研究發(fā)現(xiàn)，微囊藻毒素-LR介導(dǎo)CD206+巨噬細(xì)胞分化減弱和TGF-β1表達(dá)減少，這可能和微囊藻毒素-LR與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的主要調(diào)節(jié)因子葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78之間存在相互作用，阻斷了應(yīng)激細(xì)胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)未折疊蛋白反應(yīng)信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而抑制上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化和成纖維細(xì)胞-肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，改善肺纖維化[36]。該結(jié)果為肺纖維化治療提供了新靶點(diǎn)，關(guān)于微囊藻毒素-LR的研究有待進(jìn)一步開展。

2.4 趨化因子

中性粒細(xì)胞是先天性免疫系統(tǒng)的重要組成部分，能夠吞噬入侵的病原體，釋放抗菌酶，抑制外來病原體所致的氧化爆發(fā)[37]。但在清除炎癥刺激的過程中，這種有效的抗菌成分也會導(dǎo)致宿主組織的破壞。在COPD、囊性肺纖維化和閉塞性毛細(xì)支氣管炎綜合征中，中性粒細(xì)胞導(dǎo)致非靶點(diǎn)細(xì)胞外基質(zhì)破壞和終末器官損害[38]。一項關(guān)于SSc的研究發(fā)現(xiàn)，彌漫皮膚型SSc患者血清中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶水平較健康對照組明顯升高，且這些患者更易并發(fā)肺纖維化[39]。中性粒細(xì)胞持續(xù)增多可使蛋白水解酶和活性氧進(jìn)一步增加，進(jìn)而導(dǎo)致肺細(xì)胞外基質(zhì)的重構(gòu)[38]。

這種炎性內(nèi)流由經(jīng)典的趨化因子（如IL-8）及其下游介質(zhì)，如膠原片段和中性粒細(xì)胞趨化因子肽脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸（proline-glycine-proline，PGP）啟動和傳播。PGP可以誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞在肺部病灶中長期浸潤，形成中性粒細(xì)胞性氣道慢性炎癥，破壞肺組織，降低肺功能，加快COPD的進(jìn)展。趨化因子是一組結(jié)構(gòu)相似、相對分子質(zhì)量為8～12的細(xì)胞因子。CXC趨化因子作為趨化因子家族里的一個亞家族，根據(jù)是否含有谷氨酸-亮氨酸-精氨酸（稱為ELR基團(tuán)）可分為ELR+和ELR-2類。目前已發(fā)現(xiàn)40多種趨化因子，它們在結(jié)構(gòu)上具有20%～50%的同源性。趨化因子在生理條件下以單體的形式存在，其功能的行使是由趨化因子受體介導(dǎo)而完成的[40]。IL-8是一種ELR+的CXC趨化因子，通過人CXC趨化因子受體1和2募集中性粒細(xì)胞[41]。IPF患者BALF中IL-8水平較健康對照組明顯升高，且與中性粒細(xì)胞數(shù)量呈正相關(guān)[42]。

脯氨酰內(nèi)肽酶（prolyl endopeptidase，PE）是膠原合成PGP的終端酶，在慢性炎癥性肺部疾病中具有活性。產(chǎn)生PGP所需的所有蛋白酶，包括PE，均在中性粒細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)[43]。PGP通路可獨(dú)立于經(jīng)典的ELR+CXCR軸運(yùn)行，以維持中性粒細(xì)胞在炎癥反應(yīng)中的作用。經(jīng)典ELR+CXCR通路和PGP穩(wěn)態(tài)的紊亂均與COPD活動有關(guān)。因此，針對中性粒細(xì)胞參與的慢性炎癥性疾病，有效抑制CXCR信號通路的治療策略可能需要同時抑制ELR+CXCR和PGP 通路[38]。

芐氧羰基-脯氨酸-脯氨酸（benzyloxycarbonylproline-proline，ZPP）與PGP的結(jié)構(gòu)同源性表明，ZPP也可能直接影響經(jīng)典的ELR+CXC趨化因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。ZPP是一種特異性、非競爭性PE抑制劑，既能抑制ELR+CXC，又能抑制PGP介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞的趨化作用[38]。ZPP提供了一種新的調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞的雙重機(jī)制，對以中性粒細(xì)胞炎癥為特征的疾病具有一定的價值。

2.5 芥子酸

下呼吸道中活化的炎癥細(xì)胞數(shù)量增加導(dǎo)致活性氧和活性氮的產(chǎn)生，引起肺損傷和肺成纖維細(xì)胞增殖。多酚類化合物是廣泛存在于植物體內(nèi)的一類具有多效生物活性的植物成分。這些植物成分具有很強(qiáng)的抗氧化或清除自由基的能力，參與抗氧化防御反應(yīng)。SA是一種多酚類化合物，具有多種藥理和化學(xué)保護(hù)作用，如抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗組胺、抗微生物和抗腫瘤作用[44]。

博來霉素致肺纖維化模型大鼠中，SA可恢復(fù)抗氧化系統(tǒng)，抑制氧化應(yīng)激，減少BALF中巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，抑制肺組織中炎性細(xì)胞因子（腫瘤壞死因子α和IL-1β）的釋放、細(xì)胞外基質(zhì)沉積（羥脯氨酸和基質(zhì)金屬蛋白酶7）和TGF-β1的釋放。SA通過抑制NF-κB進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)核因子E2相關(guān)因子2/血紅素加氧酶1介導(dǎo)的抗氧化作用，顯著改善肺出血、肺氣腫、肺泡間隔細(xì)胞浸潤和增厚及纖維增生[44]。核因子E2相關(guān)因子2是一種帽狀轉(zhuǎn)錄因子，在對抗氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的肺部炎癥和纖維化中起作用[45]。SA和核因子E2相關(guān)因子2/血紅素加氧酶1通路的研究為肺纖維化治療提供了新靶點(diǎn)。

3 結(jié)語

肺纖維化是一種導(dǎo)致肺部結(jié)構(gòu)和功能障礙的病理改變。代謝組學(xué)是繼基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)之后的一門了解體內(nèi)小分子代謝物的學(xué)科，反映體內(nèi)的一系列代謝途徑。人體內(nèi)的代謝物種類繁多，同時有許多代謝物還未被識別，這些代謝物參與體內(nèi)各種不同的代謝通路，與疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。代謝組學(xué)技術(shù)的運(yùn)用可為以肺纖維化為主要特征的疾病診斷、疾病嚴(yán)重程度評估、風(fēng)險預(yù)測、治療靶點(diǎn)的識別及藥物研發(fā)帶來新的思路，并豐富對肺纖維化發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識，也為后續(xù)研究提供更多的理論依據(jù)。