劉藝 吳慧 李忠恩 畢宏生

近視是眼在調(diào)節(jié)放松狀態(tài)下，來(lái)自5 m以外的平行光線經(jīng)眼的屈光系統(tǒng)后聚焦在視網(wǎng)膜的前方，表現(xiàn)為視近清楚、視遠(yuǎn)不清的狀態(tài)。睡眠行為是一種周期性發(fā)生的自然生理現(xiàn)象，褪黑素的合成與釋放是使睡眠行為具有晝夜交替周期節(jié)律的基本調(diào)節(jié)之一[1]。近年來(lái)，研究者發(fā)現(xiàn)不同程度的近視患者及正視人群在睡眠時(shí)間、睡眠質(zhì)量以及褪黑素水平上有所差異[2-3]。目前，增加青少年戶外活動(dòng)時(shí)間已經(jīng)被世界衛(wèi)生組織認(rèn)為是防控近視的有效措施[4]。我們通過(guò)參閱近視與睡眠相關(guān)的研究，從流行病學(xué)及生物學(xué)機(jī)制方面討論睡眠行為與近視發(fā)生發(fā)展之間的關(guān)系，以期為近視發(fā)生發(fā)展的防控工作提供方向。

1 近視發(fā)生發(fā)展與睡眠行為的概述

近視包括近視發(fā)生和近視發(fā)展兩個(gè)過(guò)程：近視發(fā)生包括近視的患病現(xiàn)狀和近視從無(wú)到有的患病過(guò)程[5]，后者是近視防控最重要的階段[6]；近視發(fā)展是近視患病后更加嚴(yán)重的狀態(tài)。近視發(fā)生和發(fā)展的共同基礎(chǔ)是眼軸過(guò)度增長(zhǎng)，在屈光上均表現(xiàn)為近視屈光度的轉(zhuǎn)移趨勢(shì)。兒童時(shí)期身高和眼軸增長(zhǎng)呈正相關(guān)，由于近視患者正常的眼球生長(zhǎng)已失調(diào)，當(dāng)其身高增長(zhǎng)趨于穩(wěn)定時(shí)，眼軸增長(zhǎng)仍表現(xiàn)為快速進(jìn)展[6]。因此若不控制近視患者的近視發(fā)展，必將引起高度近視；高度近視可能導(dǎo)致多種并發(fā)癥，造成不可逆的視力損害[8]。近視防控之一就是要延緩近視進(jìn)展速度，以防止高度近視的發(fā)生，減少病理性近視帶來(lái)的并發(fā)癥及視力損害。

近視的病因尚不明確，遺傳因素被認(rèn)為是重要的危險(xiǎn)因素。除此之外，環(huán)境因素在近視發(fā)生發(fā)展中起越來(lái)越重要的作用[9]。睡眠是人類生命過(guò)程中重要的生理過(guò)程，人的睡眠時(shí)間占據(jù)生命周期的1/3，睡眠對(duì)于學(xué)齡兒童的健康發(fā)育尤為重要，加拿大一份兒童、青少年24 h活動(dòng)指南指出,5～13歲兒童和14～17歲青少年每天的睡眠時(shí)間分別為9～11 h 和8～10 h[10]。隨著電子產(chǎn)品普及范圍擴(kuò)大、人造光的大量使用、教育壓力與日俱增等環(huán)境因素日益嚴(yán)重，包括睡眠時(shí)間、睡眠質(zhì)量在內(nèi)的睡眠行為受到影響[11]；這些環(huán)境因素也對(duì)近視的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響[12]，但睡眠行為與近視發(fā)生發(fā)展之間的關(guān)系尚不明確。

2 睡眠行為與近視發(fā)生發(fā)展的流行病研究

2.1 睡眠行為與近視發(fā)生的相關(guān)性近視已成為全球范圍的公共衛(wèi)生問(wèn)題，東亞及東南亞地區(qū)的近視患病率尤為嚴(yán)重[12]。Gong等[13]首次提出睡眠不足與近視患病相關(guān)的假設(shè)，并在橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)睡眠時(shí)間與兒童近視患病率呈負(fù)相關(guān)。之后韓國(guó)一項(xiàng)研究得出了一樣的結(jié)論，并提出二者之間有劑量反應(yīng)關(guān)系[14]。幾項(xiàng)關(guān)于中國(guó)中小學(xué)生近視發(fā)生相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究表明，睡眠充足是中小學(xué)生視力的保護(hù)性因素，但不同年齡段兒童所需睡眠時(shí)間不同，其中13～15歲和16～18歲所需睡眠時(shí)間至少為8 h·d-1[15]，另一項(xiàng)研究中7～12歲和13～15歲所需睡眠時(shí)間分別在10 h和9 h以上[16]；睡眠時(shí)間≤7 h則是近視發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[17]。Zhou等[18]發(fā)現(xiàn)，近視兒童比不近視兒童的夜間睡眠時(shí)間更長(zhǎng)(9.13 hvs9.06 h);進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，夜間睡眠時(shí)間≤8 h的兒童比例在近視組和非近視組無(wú)顯著性差異(P=0.359)。據(jù)此我們提出過(guò)長(zhǎng)的睡眠時(shí)間也可能影響近視發(fā)生，但由于教育壓力等因素的存在，這種假設(shè)缺乏其他流行病學(xué)研究的論證，需要更精確的睡眠時(shí)間或者標(biāo)準(zhǔn)化的時(shí)間對(duì)照來(lái)進(jìn)一步確定睡眠時(shí)間與近視發(fā)生的關(guān)系。

Zhou等[18]的研究也是首次對(duì)學(xué)校人群的睡眠質(zhì)量與近視之間的關(guān)系予以研究，通過(guò)兒童睡眠習(xí)慣評(píng)分指出，近視兒童夜間睡眠時(shí)間更長(zhǎng)的睡眠現(xiàn)象可能是近視兒童睡眠障礙的標(biāo)志[18]。Ayaki等[3]發(fā)現(xiàn)，10～20歲近視兒童睡眠時(shí)間比非近視兒童短，高度近視兒童的睡眠質(zhì)量最差。先前中國(guó)一項(xiàng)病例對(duì)照研究也顯示了中低度單純性近視兒童的睡眠質(zhì)量比正常視力兒童差[19]。但在近視和非近視的成人群體中，睡眠時(shí)間及睡眠質(zhì)量均無(wú)顯著性差異[3]，這與其他一些成年人群體的睡眠時(shí)間與近視相關(guān)性的研究結(jié)論一致，認(rèn)為成人的睡眠時(shí)間與近視無(wú)關(guān)[20-21]。Ayaki等[3]發(fā)現(xiàn)的近視兒童普遍存在“睡眠延遲相”與Zhou等[18]的“抵抗就寢時(shí)間”類似，并將主要原因歸于教育壓力。在青少年睡眠質(zhì)量與近視相關(guān)性研究中，應(yīng)用傾向分?jǐn)?shù)匹配的分析研究否定了青少年睡眠障礙與近視患病率之間相關(guān)性[22]。由于睡眠調(diào)查一般是人的主觀報(bào)告，不能排除主觀偏倚對(duì)睡眠障礙與近視相關(guān)性研究結(jié)果差異產(chǎn)生的影響。

2.2 睡眠行為與近視發(fā)展的相關(guān)性美國(guó)一項(xiàng)橫斷面研究指出，近視進(jìn)展可能與黑暗環(huán)境相關(guān)，研究中入學(xué)前已經(jīng)發(fā)生近視、處于黑暗環(huán)境時(shí)間短的大學(xué)生們更容易出現(xiàn)近視進(jìn)展，而與睡眠時(shí)長(zhǎng)無(wú)關(guān)[21]。Sensaki等[23]指出嬰兒1歲左右的睡眠時(shí)間及睡眠質(zhì)量與其3年后發(fā)生屈光不正無(wú)關(guān)；最近一項(xiàng)兒童隊(duì)列研究也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)睡眠時(shí)長(zhǎng)、就寢時(shí)間與近視進(jìn)展的相關(guān)性[24]。有關(guān)睡眠行為的縱向研究較少，在Pub Med、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)等國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)中對(duì)“睡眠”“近視”“屈光不正”等關(guān)鍵詞進(jìn)行模糊檢索，均未能找到其他睡眠質(zhì)量與近視發(fā)展相關(guān)的縱向研究。

近視發(fā)展表現(xiàn)為屈光度數(shù)的降低[25]，若不控制近視發(fā)展容易成為高度近視，據(jù)此我們?cè)陉P(guān)于高度近視患者的橫斷面調(diào)查中找到一些參考內(nèi)容。中國(guó)東部近視老年患者的近視程度與睡眠時(shí)間呈正相關(guān)[26]；2012年韓國(guó)12～19歲人群的高度近視患病率與睡眠時(shí)間無(wú)關(guān)[14]；高度近視患者比非高度近視患者睡眠質(zhì)量更差、就寢時(shí)間更晚[3,26]。

另外晚上暴露在昏暗的人造光下會(huì)影響睡眠的快速動(dòng)眼期[27]，增加淺睡眠時(shí)間，影響睡眠質(zhì)量。10多年前一項(xiàng)關(guān)于幼兒的研究發(fā)現(xiàn)，夜間的燈光照明會(huì)影響2年后的近視[28]。之后新加坡、波蘭的研究卻均指出2歲之前有夜間照明的孩子與近視患病率無(wú)關(guān)[29-30]；英國(guó)成年人中的研究也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)近視患病率與夜間照明相關(guān)[31]。不同的樣本來(lái)源可能造成差異性較大的結(jié)果；其次對(duì)于夜間照明的含義在各研究中并沒(méi)有明確定義，夜燈、室外燈光的投射、室內(nèi)照明燈、電子設(shè)備的屏幕光照[29]等光照水平的差異也可能是結(jié)果差異的原因之一。

3 睡眠與近視之間的生物學(xué)機(jī)制

3.1 褪黑素介導(dǎo)的視網(wǎng)膜的晝夜節(jié)律與近視相關(guān)性視網(wǎng)膜在生物鐘調(diào)節(jié)下合成釋放多巴胺和褪黑素2種作用相反的激素：多巴胺主要在白天接受光刺激釋放，褪黑素在夜間接受暗適應(yīng)釋放，從而完成一種內(nèi)源性晝夜節(jié)律[11]。先前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究已證明晝夜節(jié)律影響眼球的發(fā)育[32-33]。褪黑素作為調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的基本物質(zhì)之一，其與視網(wǎng)膜上的褪黑素受體共同作用完成視網(wǎng)膜調(diào)節(jié)眼球生長(zhǎng)發(fā)育和晝夜節(jié)律的功能[34-35]。Stone等[36]推測(cè)視網(wǎng)膜晝夜節(jié)律的紊亂可能是導(dǎo)致眼球生長(zhǎng)、近視發(fā)生的關(guān)鍵因素。Nickla等[37]的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了這種推測(cè)，以每天夜間2 h光照打破小雞的晝夜節(jié)律，被打破節(jié)律的小雞比正常節(jié)律小雞的眼軸長(zhǎng)、眼軸生長(zhǎng)快、屈光度低(P<0.05)。類似的結(jié)果曾經(jīng)在十幾年前的一項(xiàng)幼兒研究中發(fā)現(xiàn)夜間光照與2歲嬰兒的近視相關(guān)[28]。最近，Stone等[38]在更加微觀的角度進(jìn)行了研究，敲除小鼠和果蠅(分別代表脊椎動(dòng)物和無(wú)脊椎動(dòng)物)與節(jié)律相關(guān)的“時(shí)鐘基因”，破壞這種內(nèi)源性節(jié)律后，兩種動(dòng)物均表現(xiàn)為近視。

3.2 光照環(huán)境的褪黑素與近視的相關(guān)性睡眠是人類生理活動(dòng)在晝夜節(jié)律的表現(xiàn)之一，一般處于黑暗環(huán)境中，同樣受到褪黑素和多巴胺兩種激素的調(diào)節(jié)[1]。黑暗環(huán)境使得褪黑素的分泌增加，褪黑素具有促進(jìn)睡眠、調(diào)節(jié)睡眠/覺(jué)醒周期的作用[39-40]。另外，Kearney等[2]發(fā)現(xiàn)成年近視患者血清中褪黑素濃度高于非近視患者。另一項(xiàng)研究通過(guò)測(cè)量清晨唾液中褪黑素也發(fā)現(xiàn)了相似的差異，但該研究結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[41]。盡管人們對(duì)近視與褪黑素的關(guān)系尚未能進(jìn)一步研究，但光照促進(jìn)多巴胺的釋放，進(jìn)而抑制近視的發(fā)生發(fā)展在一些實(shí)驗(yàn)研究中已被證明[42-43]，Kearney等[2]還測(cè)得近視患者血清多巴胺水平低于非近視患者。由于褪黑素與多巴胺在視網(wǎng)膜功能中的特殊關(guān)系[11]，近視與褪黑素之間可能有潛在的復(fù)雜聯(lián)系[44],這種聯(lián)系可能導(dǎo)致黑暗環(huán)境下的睡眠不足，影響近視發(fā)生發(fā)展。

除此之外，藥理學(xué)試驗(yàn)表明外源性褪黑素在促進(jìn)睡眠時(shí)間、影響睡眠延遲有重要作用：晝夜節(jié)律的破壞導(dǎo)致夜間褪黑素的降低[45]。這可能解釋了睡前手機(jī)的使用導(dǎo)致的“睡眠延遲相”[46]。

3.3 自主感光視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞與近視的相關(guān)性自主感光視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(independent photosensitive retinal ganglion cells,ipRGCs)是視網(wǎng)膜的內(nèi)層細(xì)胞，參與神經(jīng)光信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)、視網(wǎng)膜的晝夜節(jié)律，調(diào)節(jié)松果體以釋放褪黑素，并可控制驅(qū)動(dòng)瞳孔收縮[46-47]。有研究指出，褪黑素受體存在于ipRGCs中[48]。Ayaki等[3]指出，高度近視兒童的睡眠質(zhì)量差，可能與ipRGCs相關(guān)。Abbott等[49]認(rèn)為ipRGCs、睡眠、屈光不正與褪黑素之間存在復(fù)雜關(guān)系，盡管在兒童隊(duì)列中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)ipRGCs驅(qū)動(dòng)的瞳孔反應(yīng)與屈光狀態(tài)之間的關(guān)聯(lián)[50]，但褪黑素與近視的潛在聯(lián)系有待進(jìn)一步探究。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

本文回顧了近視與睡眠之間的流行病學(xué)及基礎(chǔ)研究，研究顯示近視與睡眠行為之間存在一定聯(lián)系。在大多數(shù)研究中，睡眠時(shí)間、睡眠質(zhì)量與近視發(fā)生有較強(qiáng)的相關(guān)性，尤其是對(duì)于青少年而言，充足的睡眠時(shí)間可能是近視發(fā)生的保護(hù)性因素，而過(guò)多、不足的睡眠時(shí)間則可能是發(fā)生近視的危險(xiǎn)因素。但是也有研究顯示,睡眠時(shí)間與近視發(fā)生無(wú)關(guān)[51]。近視患者的睡眠質(zhì)量差，特別在成年人群體中近視與睡眠的相關(guān)性還存在較大爭(zhēng)議，這可能是因?yàn)樗呤且粋€(gè)復(fù)雜的過(guò)程，受到教育、光照、社會(huì)壓力等環(huán)境因素的影響[3,26]。成年人所處的更為復(fù)雜的社會(huì)環(huán)境會(huì)混淆睡眠行為與近視之間的關(guān)聯(lián)，對(duì)于這兩者之間的因果關(guān)系，受倫理學(xué)、主觀報(bào)告偏倚等方面的制約，很難開(kāi)展臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步明確。

在僅有的幾項(xiàng)睡眠行為與近視發(fā)展的隊(duì)列研究中，沒(méi)有直接的證據(jù)表明睡眠行為可能與近視發(fā)展相關(guān)，但由于上述各種復(fù)雜因素的存在，認(rèn)為需要更多樣本來(lái)源的隊(duì)列進(jìn)一步研究論證。在生物學(xué)機(jī)制中，具有穩(wěn)定晝夜節(jié)律的睡眠行為可能是近視的保護(hù)性因素，其受褪黑素和多巴胺的調(diào)節(jié)。和褪黑素相關(guān)的晝夜節(jié)律、多巴胺等與近視的直接關(guān)系已被證實(shí)，但褪黑素與近視的潛在聯(lián)系仍缺乏直接證據(jù)。

另外，基于晝夜節(jié)律對(duì)眼球生長(zhǎng)發(fā)育的重要作用，睡眠已被證實(shí)能夠影響認(rèn)知、情緒等[52-54]，在兒童及成人中均發(fā)現(xiàn)睡前使用電子設(shè)備能夠影響睡眠[55-56]，因此保證兒童充足的睡眠、杜絕睡前使用電子設(shè)備等，對(duì)于青少年近視防控及健康發(fā)育有重要意義。睡眠與近視相關(guān)性的研究大多數(shù)都集中在東亞地區(qū)，但睡眠與近視均存在種族上的差異[12,57]，需要對(duì)不同種族進(jìn)一步研究。近年來(lái)，Ostri團(tuán)隊(duì)通過(guò)讓兒童和成人佩戴客觀監(jiān)測(cè)設(shè)備均觀察到眼部參數(shù)的晝夜節(jié)律變化[41,58]；Jackson等[57]使用睡眠監(jiān)測(cè)設(shè)備結(jié)果指出，人們自我報(bào)告的習(xí)慣性睡眠往往高于實(shí)際監(jiān)測(cè)睡眠。因此，未來(lái)客觀監(jiān)測(cè)設(shè)備的應(yīng)用能促進(jìn)研究的科學(xué)性，對(duì)于研究對(duì)象的同質(zhì)性轉(zhuǎn)化、研究標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一性具有潛在價(jià)值，如確定對(duì)近視有保護(hù)作用的睡眠時(shí)間范圍、明確睡眠過(guò)程各睡眠相的分布以減少問(wèn)卷的主觀偏倚、統(tǒng)一夜間光照水平等。在基礎(chǔ)研究中，以褪黑素為研究中心的睡眠機(jī)制與近視之間的關(guān)系仍缺乏直接證據(jù)，這些均需要進(jìn)一步深入研究。

總之，近視與睡眠行為之間有著潛在的聯(lián)系，睡眠時(shí)間不足可能是近視發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一，近視不斷發(fā)展又可能會(huì)影響睡眠質(zhì)量。褪黑素是睡眠行為的基本調(diào)節(jié)激素之一，褪黑素的分泌量與分泌時(shí)間可能會(huì)影響近視的發(fā)生發(fā)展，進(jìn)一步找到褪黑素與近視聯(lián)系的直接證據(jù)、明確睡眠行為與近視的關(guān)系將會(huì)推動(dòng)近視防控工作的有效進(jìn)行。