謝沛俊，郝彥偉，郭 靜，何曉艷，李 斌，王 飛△

(1.成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，成都 610072； 2.成都中醫(yī)藥大學，成都 610075)

癡呆以認知功能損害(包括記憶、感知、語言、定向、執(zhí)行力障礙)、社會功能障礙、精神行為癥狀為主要臨床表現(xiàn)[1]。預估2050年，全球癡呆患者將增至1.52億，而我國癡呆罹患人數(shù)占全球的20%。每年全球用于癡呆的治療及護理費用約10000億美元，預計2030年這個數(shù)字將達到20000億美元[2]。中醫(yī)學關(guān)于癡呆的記載散見于“癡呆”“呆病”“善忘”等篇章，其中不乏陽虛致呆的論述?！端貑枴に臅r刺逆從論篇》就有言：“陽氣竭絕，令人善忘”。審機論治是中醫(yī)學診療的核心，明了疾病衍變，治療才能成竹在胸。因此，本文追本溯源，以《黃帝內(nèi)經(jīng)》“寒氣生濁”理論為核心，探微癡呆證候級聯(lián)衍變，以期為溫陽化濁防治癡呆的臨床應(yīng)用，提供理論依據(jù)及研究思路。

1 “寒氣生濁”理論溯源

“寒氣生濁”理論源自《黃帝內(nèi)經(jīng)》?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論篇》曰：“寒極生熱，熱極生寒。寒氣生濁，熱氣升清”，闡釋了病理變化的一般規(guī)律。馬蒔在《內(nèi)經(jīng)注證發(fā)微》釋義“寒氣生濁”曰：“寒氣主陰，陰主下，凝而不散，故濁氣生焉”[3]。

何為濁氣？《素問·經(jīng)脈別論篇》言：“食氣入胃,濁氣歸心,淫精于脈……肺朝百脈,輸精于皮毛”，《類經(jīng)·臟象》釋“濁氣”為“食氣之厚也”[4],即飲食中稠厚的精微。《素問·五臟別論篇》又云：“夫胃、大腸、小腸、三焦、膀胱, 此五者……受五臟濁氣, 名曰傳化之府”，顯然此處“濁氣”非指精微?！饵S帝內(nèi)經(jīng)太素》釋此“濁氣”為“糟粕之濁”。代謝后糟粕經(jīng)由傳化之腑排出體外則形成二便。但或因正虛或因邪實，糟粕未能排出體外，稽留體內(nèi)則會形成痰濕瘀血等病理產(chǎn)物，其阻滯經(jīng)脈，氣機不通則澀，故《靈樞·陰陽清濁》言：“濁者其氣澀”。因此，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中“濁氣”除了指精微及二便等生理產(chǎn)物外，亦代指痰濕瘀血等病理產(chǎn)物。據(jù)此可知，“寒氣生濁”意為寒氣襲人，易形成痰濕瘀血等濁邪[5]。

寒氣何以生濁？其因有二。一者寒主收引，其性凝滯。寒氣襲人，凝結(jié)不通，津液凝滯為痰，如《證因脈治·痰癥論》言：“津液凝濁, 生痰不生血”[6]。血脈凝泣為瘀，如《素問·舉痛論篇》曰：“經(jīng)脈流行不止……寒氣入經(jīng)而稽遲，泣而不行”；二者寒為陰邪，易傷陽氣。溫煦失司，氣化失調(diào)，水谷精微不得正化，生痰生濕；陽氣被遏，溫通失司，血液瘀積形成瘀血。如《素問·調(diào)經(jīng)論篇》所述：“寒氣積于胸中而不瀉，不瀉則溫氣去……血凝泣?！?/p>

綜上所述，“寒氣生濁”意為寒氣致病易產(chǎn)生濁邪，揭示了“寒”是痰濕瘀血等濁邪形成的重要原因。年老者陽虛內(nèi)寒，機能退化，濁邪生成增加，沉積于腦，日久神機失用可致癡呆；壅塞胸中，阻滯脈絡(luò)則發(fā)為胸痹、真心痛；阻于腦絡(luò)，橫竄經(jīng)絡(luò)則出現(xiàn)猝然昏撲、偏癱等；痰瘀儲肺，肺不斂降則發(fā)為肺脹，因此“寒氣生濁”是多種衰老性疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵病機[7]。

2 “寒氣生濁”理論與癡呆的證候級聯(lián)衍變

癡呆起病隱匿，病程漫長，晚期出現(xiàn)惡化，是導致老年性殘疾的原因之一[8]。其發(fā)病機制復雜，有多種級聯(lián)反應(yīng)參與，包括β淀粉樣蛋白(Aβ)級聯(lián)反應(yīng)[9]、氧化應(yīng)激級聯(lián)反應(yīng)[10]、炎癥損傷級聯(lián)反應(yīng)[11]、MAPK級聯(lián)反應(yīng)[12]等。以Aβ為例，癡呆初始于β、γ分泌酶切割淀粉樣前體蛋白(APP)，導致Aβ形成過多；進展于Aβ聚集于細胞外，形成老年斑(SP)；惡化于大量Aβ聚集引發(fā)的一系列病理改變[13]。

中醫(yī)學認為，癡呆是多因素、多證候共同參與的復雜性疾病，與現(xiàn)代醫(yī)學的級聯(lián)反應(yīng)類似，多證候之間并非無章可循，也存在著初始、進展、惡化及分階段、有序的證候級聯(lián)衍變[14]。

筆者基于“寒氣生濁”理論，認為癡呆初始于陽氣漸衰、寒氣內(nèi)生(陽虛內(nèi)寒證)，進展于濁邪阻滯、清竅不利(濁邪阻滯證)，惡化于濁邪久郁、變生他患(毒損絡(luò)腦證、陰陽兩虛證、臟腑衰竭證等)。

2.1 初始：陽氣漸衰，寒氣內(nèi)生

《素問·調(diào)經(jīng)論篇》言：“夫陰與陽……陽注于陰，陰滿于外，陰陽勻平……命曰平人”，年漸長則陽漸衰，自然之道。如《千金翼方·養(yǎng)老大例》言：“人年五十以上，陽氣始衰，損與日至，心力漸退，忘前失后”[15]，《醫(yī)經(jīng)原旨·忘》曰：“善忘，陽衰于上之兆”[16]，表明陽氣漸衰不僅是衰老的生理特點，還是導致善忘的緣由。其一陽虛精血生化無源、腦竅失養(yǎng)?！夺t(yī)學源流論》言“陽氣，精血皆其化也”；其二陽虛寒氣內(nèi)生濁邪、阻滯清竅。年老者脾陽虛，運化失司，生痰不生血。如《景岳全書·痰飲》言：“脾強胃健如少壯者流，則隨食隨化，皆成血氣，焉得留而為痰……元氣不能運化，愈虛則痰愈盛。[17]”此外，機體失衡產(chǎn)生的病理產(chǎn)物，如Aβ、磷酸化tau蛋白、炎癥及氧化因子等也符合中醫(yī)內(nèi)生濁邪的范疇[18]。研究表明，溫陽法可以減輕輕度認知障礙患者Aβ、炎癥因子、氧化因子的產(chǎn)生[19-20]，進一步證明陽虛內(nèi)寒是導致癡呆初始期“濁邪”內(nèi)生的關(guān)鍵。

《素問·生氣通天論篇》言：“陽不勝其陰……九竅不通?！标柼搩?nèi)寒，濁邪阻竅，加之腦竅失養(yǎng)，最終導致記憶認知下降。因此，癡呆初始于陽氣漸衰，寒氣內(nèi)生。

2.2 進展：濁邪阻滯，清竅不利

陽虛內(nèi)寒生成痰濕瘀血等濁邪，濁邪留滯體內(nèi)又成為一種新的致病因素，隨著氣機血脈周流全身，上可蒙蔽心神，瘀阻腦竅，出現(xiàn)記憶力差、抑郁淡漠、精神呆頓等。《石室秘錄·呆病》言：“呆病如癡，而默默不言也……實亦胸腹之中，無非痰氣。[21]”痰是癡呆的重要病理因素，其阻滯程度與病情進展密切相關(guān)，故言：“痰勢最盛，呆氣最深”?！堆C論·健忘》言：“痰沉留于心包，沃塞心竅……又凡心有瘀血，亦令健忘”[22]，總結(jié)了痰濁、瘀血均可致癡呆病情進展，出現(xiàn)“適然而忘其事，盡心力思量不來，凡所言行，往往不知首尾……精神恍惚，凡事多不記憶”等。痰瘀既可單獨致病又可互結(jié)，共同促進癡呆的發(fā)展[23]?，F(xiàn)代醫(yī)學表明，Aβ、磷酸化tau蛋白等“濁邪”留滯腦內(nèi)亦成為新的致病因素，Aβ聚集形成淀粉樣斑塊即老年斑(SP)，導致細胞內(nèi)活性氧增多、線粒體功能障礙、突觸損傷等[24]；磷酸化tau蛋白聚集，形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFTs)，影響微管穩(wěn)定性、軸漿運輸、突觸的可塑性等[25]，SP與NFTs構(gòu)成了癡呆進展的核心病理特征[26]。

總之，無論從中醫(yī)學還是現(xiàn)代醫(yī)學的角度，濁邪阻滯、清竅不利都是癡呆進展的核心，濁邪是其主要的病理因素。

2.3 惡化：濁邪久郁，變生他患

年老患者濁邪生成過多阻滯清竅，加之正氣不足，不能有效驅(qū)除。濁邪贅積日久，或耗竭臟腑，或久郁化熱，或陽損及陰，或久郁成毒，都會引起病情惡化。臟腑耗竭，氣血生成不足，外不能通達四肢，內(nèi)不能濡養(yǎng)九竅，則見肌張力障礙、肢體震顫、耳不聰目不明、腦萎縮等；濁邪久蘊，郁而化熱，或陽損及陰，陰虛內(nèi)熱，可致癡呆中后期出現(xiàn)時而默默不語、抑郁淡漠，時而心情煩躁、坐臥不安、譫語妄言、寤寐顛倒等；《金匱要略心典》言：“毒”為“邪氣蘊結(jié)不解”所致，濁邪稽留，蘊結(jié)不解，日久化為濁毒[27]，濁毒兼有“濁邪”“毒邪”之征，致病強烈，膠固難愈[28]，損及腦絡(luò)，常誘發(fā)一系列病理過程。具有神經(jīng)毒性的老年斑長期沉積，可以大量增生并激活小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞，引起炎癥因子的大量釋放，加重神經(jīng)系統(tǒng)的慢性炎癥、突觸丟失、正常神經(jīng)元凋亡等[29]；促進磷酸化tau蛋白的生成和聚集，加重NFTs等[30]，這一系列病理生化改變又相互促進，形成惡性循環(huán)。

后期邪盛正衰，濁毒致病強烈，留滯體內(nèi)，進一步損傷正氣。正氣愈衰，則濁毒生成愈多，如此形成惡性循環(huán)，治療頗為棘手。

3 溫陽化濁，截斷濁郁，防治癡呆

綜上所述，癡呆存在著有序的證候級聯(lián)衍變，初始于陽氣漸衰、寒氣內(nèi)生，進展于濁邪阻滯、清竅不利，惡化于濁邪久郁、變生他患?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺撈费裕骸安【脛t傳化……良醫(yī)弗為?！币虼耍V呆診治應(yīng)遵循未病先防、已病防變的原則[31]，將重點放在病情惡化前的濁邪未郁之時，以溫陽化濁為治療大法，早期防治癡呆。

溫陽化濁之法是防治癡呆的有效方法，可通過溫通、溫補、溫化及溫腎、溫脾、益心之法以溫陽氣,化痰、化瘀、通絡(luò)之法化濁陰并靈活多變。孫思邈《千金要方·好忘》中記載了16首方劑，其中開心散常作為治療癡呆的基礎(chǔ)方，其應(yīng)用廣泛，組方精練，包括遠志、石菖蒲、人參、茯苓4味藥，共奏溫通開竅、溫脾化痰之功。若腎氣虛寒，加入溫補心腎、活血通經(jīng)之附子、桂心及行氣化痰之桔梗，組成菖蒲益智丸，主治喜忘恍惚[32]。陳士鐸在《辨證錄·呆病門》中闡釋其病機在于胃衰生痰，痰阻心竅，主張以洗心湯通陽扶正、化痰開竅[33]?，F(xiàn)代醫(yī)家應(yīng)用溫陽化濁治療癡呆，也取得了良好的臨床療效。張晶等[34]以溫腎助陽為主，佐以化痰祛瘀之法，顯著改善了癡呆患者的認知功能及生活自理能力。吳林等[35]以溫脾通絡(luò)開竅法，減緩癡呆早期病情進展。同時利用現(xiàn)代醫(yī)學技術(shù)對其微觀機制進行了探索，證實溫陽化濁法可能作用于多靶點、多通路，通過調(diào)控β-淀粉酶、過氧化物酶活性、PI3K/AKT/GSK3β通路、Nrf2-ARE通路、神經(jīng)營養(yǎng)因子的釋放等，降低Aβ生成及聚集、tau蛋白磷酸化水平，減輕氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)等，緩解癡呆[36-40]。

4 結(jié)語

癡呆是亟待攻克的疑難疾病，目前尚無能終止或逆轉(zhuǎn)病情進展的治療策略[41]。針對復雜性疾病，多靶點、多途徑治療比單一靶點更有前景，而這正是中醫(yī)藥的優(yōu)勢所在[42]。因此本文以《黃帝內(nèi)經(jīng)》“寒氣生濁”立論，探微癡呆的證候級聯(lián)衍變，并據(jù)此提出溫陽化濁為治療大法，及早治療，截斷濁郁。值得注意的是，癡呆作為復雜疾病，亦可能有其他變證或多種證候共同參與的情況，在臨床診治中當以辨證論治為前提，靈活變通?！昂畾馍鷿帷崩碚?，是古人關(guān)于致病規(guī)律的樸素觀點，亦即為認識其他衰老性疾病的診治提供臨床借鑒，具有重要的臨床價值。