黃寶濤，陳茂

心絞痛是缺血性心臟病最常見的癥狀，全球罹患人數(shù)約有1.12億，且女性患者比例高于男性［1］。心絞痛患者經(jīng)侵入性冠狀動脈造影檢查發(fā)現(xiàn)高達70%的比例未檢出阻塞性冠狀動脈狹窄（狹窄程度≥50%）［2］，易被誤認為非心臟原因引起的癥狀而導(dǎo)致治療不足。臨床上將這種具有可疑缺血相關(guān)癥狀，但經(jīng)冠狀動脈造影檢查沒有發(fā)現(xiàn)阻塞性冠狀動脈狹窄的疾病定義為非阻塞性冠狀動脈缺血（nonobstructive coronary arteries，INOCA）。我國尚未有關(guān)于INOCA患病率的權(quán)威系統(tǒng)數(shù)據(jù)，但是臨床上該類患者較為常見。INOCA并非良性現(xiàn)象，因冠狀動脈造影基本上無法察見血管內(nèi)徑＜300 μm的冠狀動脈微循環(huán)（前小動脈、小動脈以及毛細血管）情況，沒有解剖上可直觀解釋的冠狀動脈管腔狹窄，患者常被診斷為心臟神經(jīng)癥。即使患者存在典型的心絞痛表現(xiàn)，部分臨床醫(yī)生也會根據(jù)冠狀動脈造影檢查結(jié)果，使患者確信其不存在有臨床意義的冠狀動脈病變，而不予治療或僅給予精神調(diào)節(jié)類藥物治療，患者可能會反復(fù)因為胸痛癥狀而就醫(yī)?？傊?，INOCA的發(fā)生會增加患者未來心血管事件和反復(fù)再入院風(fēng)險，降低生活質(zhì)量，增加醫(yī)療費用支出。

近日，歐洲經(jīng)皮心血管介入學(xué)會（EAPCI）與歐洲心臟病學(xué)會（ESC）冠狀動脈病理生理學(xué)和微循環(huán)工作組聯(lián)合發(fā)布了《2020年歐洲非阻塞性冠狀動脈缺血疾病專家共識》［3］，對INOCA的最新觀點進行了闡述，本文對該共識的重要內(nèi)容進行解讀，以期為臨床篩查、診斷和全-專聯(lián)合管理提供指導(dǎo)。

1 INOCA的病理生理分型

INOCA是指冠狀動脈存在非阻塞性的粥樣硬化病變，由于冠狀動脈微循環(huán)障礙或心外膜冠狀動脈痙攣而引起的需氧/供氧不匹配導(dǎo)致缺血癥狀，INOCA可以與阻塞性冠心病并存。根據(jù)INOCA的病理生理特點可分為微血管性心絞痛和心外膜血管痙攣性心絞痛兩個亞型。微血管性心絞痛是由冠狀動脈微循環(huán)障礙引起的心肌缺血表現(xiàn)，這種情況下的心肌缺血既可以是由微血管結(jié)構(gòu)重塑（導(dǎo)致微循環(huán)持續(xù)的傳導(dǎo)力下降）引起，也可以是由冠狀動脈小動脈舒縮功能異常（導(dǎo)致動態(tài)的小動脈阻塞）引起，二者亦可同時存在。心外膜血管痙攣性心絞痛是由舒縮功能異常引起心外膜冠狀動脈動態(tài)性阻塞所致的表現(xiàn)，Prinzmetal心絞痛即是其中的一種。

由于國內(nèi)對冠心病的診斷主要還是依靠解剖學(xué)（冠狀動脈造影）檢查，而功能學(xué)檢查的應(yīng)用不足，所以對冠狀動脈微循環(huán)障礙的診斷不足。而心外膜血管痙攣只有在患者有確切的變異型心絞痛的心電圖表現(xiàn)（胸痛伴一過性ST段抬高）或造影顯示冠狀動脈血管痙攣、使用硝酸甘油等藥物后痙攣緩解的情況下才能得以診斷，因此診斷的敏感性較低。INOCA的亞型在危險因素及病理生理學(xué)機制上有許多不同，決定了其治療策略并非千篇一律，而應(yīng)該有針對性的個體化制定［4］。

2 流行病學(xué)

大多數(shù)心絞痛患者沒有阻塞性冠狀動脈狹窄，女性的陰性率更高。美國一項多中心研究結(jié)果顯示，接受冠狀動脈造影檢查的398 978例患者中，超過60%的患者沒有發(fā)現(xiàn)阻塞性冠狀動脈狹窄，而且39%的患者冠狀動脈造影顯示正?；蚪跽＃?］。丹麥東部一項納入11 223例心絞痛患者的研究顯示，65%的女性和33%的男性冠狀動脈造影顯示非阻塞性冠心病，而且這個比例在1998—2009年間呈增長趨勢，2009年女性比例高達73%［6］。

INOCA患者中，冠狀動脈微循環(huán)障礙的比例在26%～54%波動，與檢測方法及采用的診斷截點有關(guān)。吸煙、年齡、糖尿病、高血壓、血脂異常以及一些促炎指標可能與冠狀動脈微循環(huán)障礙相關(guān)。然而，美國 WISE（Women's Ischaemia Syndrome Evaluation）隊列中，傳統(tǒng)冠心病危險因素僅能解釋不到20%的冠狀動脈微循環(huán)障礙的變異，表明傳統(tǒng)危險因素對于是否存在冠狀動脈微循環(huán)障礙的區(qū)分度很差［7］；其他一些非傳統(tǒng)指標，諸如炎癥等相關(guān)指標可能貢獻力更大。

心外膜冠狀動脈舒縮功能異常引起的心絞痛比例在日本人中高于西方人群，激發(fā)試驗檢出的多支冠狀動脈痙攣的比例在日本人（24.3%）和中國臺灣地區(qū)人群（19.3%）中也明顯高于白種人（7.5%）［8-11］。亞洲心絞痛患者的研究中，約50%的非阻塞性冠心病患者中檢出冠狀動脈舒縮功能異常［12］。此外，男性發(fā)生心外膜冠狀動脈痙攣性心絞痛的比例高于女性，而具有血管舒縮功能異常的女性患者對乙酰膽堿更敏感，冠狀動脈痙攣高發(fā)于40～70歲，與吸煙、糖尿病、高血壓等危險因素相關(guān)［10］。

3 病理生理學(xué)機制

微血管性心絞痛可以是結(jié)構(gòu)性的、功能性的，或二者并存［13］。冠狀動脈微血管結(jié)構(gòu)重塑表現(xiàn)為冠狀動脈小動脈向心性重塑、血管壁/管腔比增加、心肌毛細血管密度降低等，引起微循環(huán)傳導(dǎo)力下降、輸氧能力受損。小動脈重塑后對血管收縮刺激物的敏感性增加，其對內(nèi)皮非依賴性血管擴張劑（如腺苷）的反應(yīng)表現(xiàn)為冠狀動脈血流儲備（CFR）下降、微循環(huán)阻力增加。冠狀動脈小動脈功能調(diào)節(jié)異常通常發(fā)生在血流介導(dǎo)的血管舒張的中等或較大的小動脈內(nèi)。正常生理情況下，心肌氧耗增加時，代謝產(chǎn)物堆積引起遠端小動脈舒張，繼而上游較大的小動脈以及心外膜冠狀動脈發(fā)生血流介導(dǎo)的血管舒張；然而，在內(nèi)皮功能受損時，上游動脈或小動脈舒張功能降低，甚至發(fā)生矛盾舒縮，對血管收縮刺激物的敏感性增加。在冠狀動脈內(nèi)乙酰膽堿激發(fā)試驗中，小動脈調(diào)節(jié)功能異?？纱嬖谝韵卵鲃恿W(xué)表現(xiàn)：對藥物的血管舒張反應(yīng)降低、血流降低、發(fā)生彌漫性遠端心外膜血管狹窄。

心外膜血管痙攣發(fā)生在對血管收縮刺激物產(chǎn)生最強血管收縮的高反應(yīng)性冠狀動脈節(jié)段。引起血管痙攣的刺激包括吸煙、藥物、血壓高峰、冷空氣、情緒應(yīng)激、過度通氣、過敏反應(yīng)等，緊鄰藥物洗脫支架植入邊緣的冠狀動脈節(jié)段也容易發(fā)生痙攣。

此外，冠狀動脈血流的固有調(diào)節(jié)機制（代謝產(chǎn)物相關(guān)）、彈性動脈的血管僵硬度、動脈粥樣硬化（慢性炎癥過程）、彌漫性冠狀動脈病變、血壓、肥胖、代謝綜合征、糖尿病、心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)等分別或相互作用，在INOCA的發(fā)病過程中扮演重要角色［14］。

4 臨床表現(xiàn)及預(yù)后

INOCA患者臨床癥狀和體征變異很大，常被誤認為是非心源性的病因，導(dǎo)致治療不足。INOCA的表現(xiàn)可以與阻塞性冠心病的心絞痛癥狀類似，還可以表現(xiàn)為氣促、肩胛骨之間疼痛、消化不良、惡心、極度乏力、虛弱、嘔吐以及睡眠障礙。具有相似癥狀的患者中，女性患阻塞性冠心病的可能性更低，且其為冠狀動脈微循環(huán)障礙的可能性更大。INOCA引起的心絞痛并非良性現(xiàn)象，其與生活質(zhì)量受損、日常工作生活能力喪失，以及死亡、發(fā)病、醫(yī)療支出、反復(fù)再入院、重復(fù)行冠狀動脈造影的比例增加相關(guān)。一項Meta分析結(jié)果顯示，由正電子發(fā)射計算機斷層掃描（PET）或經(jīng)胸多普勒超聲心動圖診斷的冠狀動脈微循環(huán)障礙患者發(fā)生不良心血管事件的風(fēng)險增高2～4倍，而在心外膜冠狀動脈痙攣的患者中此風(fēng)險增高2倍［15］。心外膜血管痙攣性心絞痛與心臟性猝死、急性心肌梗死、暈厥等不良事件相關(guān)。如果醫(yī)生沒有考慮到非阻塞性冠心病可能是引起缺血的原因，冠狀動脈造影結(jié)果顯示的非阻塞性冠狀動脈狹窄反而可能使醫(yī)生拒絕認同患者的癥狀，不恰當?shù)赝Ｓ弥委熕幬?，引起患者反?fù)入院、重復(fù)檢查和不恰當?shù)暮罄m(xù)治療。

5 診斷

總體而言，國內(nèi)對冠狀動脈功能學(xué)檢查應(yīng)用不足。操作相對復(fù)雜、較為耗時、治療手段選擇有限等可能是其中的一些原因。此外，國內(nèi)對INOCA病因的意識不足，幾乎不會有醫(yī)生對非阻塞性冠心病患者進行侵入性功能學(xué)檢查。臨床上出現(xiàn)心電圖缺血表現(xiàn)明顯、單光子發(fā)射計算機斷層成像術(shù)（SPECT）顯示心臟節(jié)段性灌注差異而冠狀動脈沒有發(fā)現(xiàn)可解釋的狹窄的情況，如果沒有冠狀動脈侵入性功能學(xué)檢查的輔助，這種現(xiàn)象常會被認為是無創(chuàng)檢查的假陽性造成的，而事實上，冠狀動脈造影對冠狀動脈微循環(huán)或舒縮功能的評估是遠遠不夠的。更多的情況下，在冠狀動脈造影過程中，介入醫(yī)生有時會通過慢血流（造影劑通過整個冠狀動脈血管床的幀數(shù)）來推測患者可能存在微循環(huán)功能障礙。而心外膜冠狀動脈痙攣則主要依靠患者胸痛發(fā)作時伴有一過性的ST段抬高或造影過程中出現(xiàn)冠狀動脈痙攣的表現(xiàn)進行診斷，所以診斷的敏感性較低；在沒有冠狀動脈痙攣發(fā)作的患者中采取藥物激發(fā)試驗是提高診斷敏感性的重要方法。

5.1 非侵入性檢查 冠狀動脈微循環(huán)功能和結(jié)構(gòu)異?？梢砸鹦募」嘧⒉蛔慵叭毖?，常用的評估缺血的非侵入性方法依賴于檢測左心室灌注的節(jié)段差異或節(jié)段性運動異常（如SPECT或多巴酚丁胺負荷超聲心動圖），而這些方法在整個左心室存在缺血的情況下是無效的，正如微循環(huán)障礙的患者。其他無創(chuàng)的檢測方法包括經(jīng)胸冠狀動脈血流顯像〔冠狀動脈血流速度儲備（CFVR）〕、心肌聲學(xué)造影、PET（準確性高、可重復(fù)，提供灌注、左心室功能、CFR等參數(shù)）、心臟磁共振成像〔心肌灌注儲備指數(shù)（MPRI）〕等。目前還沒有在人體中直接觀察冠狀動脈微循環(huán)結(jié)構(gòu)的方法。因此，現(xiàn)有的評估手段依賴于一些功能性的參數(shù)，例如心肌血流量或者CFR。CFR是指在各種血管活性刺激（如腺苷等）的作用下，最大充血狀態(tài)下的平均峰值流速與靜息平均峰值流速的比值。CFR綜合反映了心外膜冠狀動脈和冠狀動脈微循環(huán)的血流狀態(tài)，一旦心外膜動脈嚴重狹窄被排除，降低的CFR可反映存在冠狀動脈微循環(huán)障礙。CFR降低的患者預(yù)后不佳，這種關(guān)系獨立于造影證實的冠狀動脈狹窄程度。2019年歐洲慢性冠脈綜合征指南中建議心絞痛患者的診斷流程首選非侵入性檢查方法。如果冠狀動脈CT沒有發(fā)現(xiàn)阻塞性冠心病，或者功能試驗沒有發(fā)現(xiàn)可逆的節(jié)段性心肌缺血，應(yīng)當采用后續(xù)的非侵入或侵入性檢查手段明確患者是否存在冠狀動脈微循環(huán)障礙或者血管痙攣性心絞痛［16］。

5.2 導(dǎo)管室中的侵入性檢查方法 侵入性檢查方法是診斷INOCA的主要手段。由于INOCA的冠狀動脈異常機制包括了微循環(huán)的結(jié)構(gòu)改變以及小動脈或心外膜血管的舒縮功能障礙，在侵入性診斷方面也包括了基于CFR和微循環(huán)阻力參數(shù)對結(jié)構(gòu)重塑進行測定，以及基于乙酰膽堿激發(fā)試驗對血管舒縮功能異常的檢測。2019年歐洲慢性冠脈綜合征指南中對于持續(xù)有心絞痛癥狀，但冠狀動脈造影正?；虼嬖跓o血流受阻的患者進行基于導(dǎo)絲測量的CFR以及微循環(huán)阻力測量做出了Ⅱa類推薦［16］。對于考慮存在心外膜痙攣性心絞痛的患者，可以考慮冠狀動脈內(nèi)乙酰膽堿激發(fā)試驗（Ⅱb類推薦）。基于以上檢測手段，INOCA可以分為5種臨床診斷亞型：微血管性心絞痛、血管痙攣性心絞痛、微血管性心絞痛和血管痙攣性心絞痛并存、非心源性胸痛及非血流受限的冠心?。ɡ鐝浡墓跔顒用}狹窄）。此外，在給予硝酸甘油后，校正的TIMI幀數(shù)＞27（幀頻設(shè)置為30幀/s）表明存在靜息血流受損的微血管性心絞痛，提示在靜息狀態(tài)下血管阻力增加。

5.3 具體的侵入性冠狀動脈功能檢查 侵入性冠狀動脈功能檢查同時包括了使用診斷導(dǎo)絲直接侵入性測量冠狀動脈舒縮功能以及藥物激發(fā)試驗。

使用診斷導(dǎo)絲進行冠狀動脈功能檢查可在冠狀動脈造影后進行。通常選擇左冠狀動脈前降支作為預(yù)設(shè)的靶血管，因為其支配區(qū)域廣泛；如果檢測陰性，臨床懷疑其他血管病變，也可以檢測其他冠狀動脈。目前也有人提出局部微循環(huán)障礙的概念，但是多支血管的檢查可能增加操作時間，帶來的獲益有限。診斷可選擇的導(dǎo)絲包括基于冠狀動脈內(nèi)熱稀釋法的壓力-溫度傳感導(dǎo)絲，或者基于多普勒技術(shù)的導(dǎo)絲。檢測前需要使用靜脈內(nèi)給予腺苷或冠狀動脈內(nèi)彈丸式注射腺苷以獲得內(nèi)皮非依賴性血管擴張。

CFR可以通過熱稀釋法（靜息下平均傳導(dǎo)時間/充血狀態(tài)下平均傳導(dǎo)時間）或多普勒法（充血狀態(tài)下血流速度/靜息狀態(tài)下血流速度）來計算。多項研究結(jié)果顯示，基于熱稀釋法計算的CFR截點值為2.0，基于多普勒法計算的CFR截點值為2.5或更低時，具有預(yù)后預(yù)測價值。微循環(huán)阻力的計算需要結(jié)合壓力和血流測量（熱稀釋法或多普勒法均可）。基于熱稀釋法的微血管阻力（IMR）指數(shù)是指最大充血狀態(tài)下遠端冠狀動脈壓力與充血狀態(tài)下平均傳導(dǎo)時間的乘積，IMR≥25表明微血管功能障礙。充血微循環(huán)阻力（HMR）指數(shù)是一個基于多普勒測量的指標，是冠狀動脈內(nèi)壓力與充血狀態(tài)下血流速度的比值，證據(jù)顯示HMR指數(shù)可能比IMR指數(shù)更好地反映微循環(huán)的病理狀態(tài)。既往研究顯示，HMR＞1.9能夠獨立預(yù)測非阻塞性冠心病患者胸痛再發(fā)［17］。其他研究顯示，以PET作為參照，HMR≥2.5 預(yù)測冠狀動脈微循環(huán)障礙的靈敏度和特異度較好［18］。冠狀動脈血流儲備分數(shù)（FFR）是充血狀態(tài)下遠端冠狀動脈平均壓與主動脈壓的比值，可以用來評估阻塞性冠心病患者血流是否受限，F(xiàn)FR≤0.8提示異常［19］。對于FFR連續(xù)性的數(shù)值變量，在運用一個二分類的截點值對患者血流狀況進行判斷時，必須考慮到患者的具體情況，例如處于截點值附近的患者屬于正常還是異常要結(jié)合其他因素判斷。總而言之，使用侵入性檢查手段，可以使用CFR和IMR評估內(nèi)皮非依賴性冠狀動脈微血管功能障礙，也可以通過觀察微血管或者心外膜冠狀動脈對乙酰膽堿的反應(yīng)評估內(nèi)皮依賴性冠狀動脈微血管功能障礙或血管痙攣反應(yīng)，還可以使用FFR評估臨界病變。目前，越來越多的國內(nèi)醫(yī)院配備了FFR，同時可以實現(xiàn)CFR的測定，由于后者同時反映了心外膜冠狀動脈和微循環(huán)兩者的信息，通過結(jié)合冠狀動脈造影的結(jié)果，如果不存在明顯影響血流的狹窄，可初步推斷患者存在冠狀動脈微循環(huán)障礙。

最常使用的血管反應(yīng)激發(fā)試驗是在冠狀動脈內(nèi)輸注乙酰膽堿，通過血管內(nèi)皮和平滑肌細胞的毒蕈堿受體影響冠狀動脈收縮。標準的操作流程是序貫的輸注濃度分別為10-6、10-5及10-4mol/L的乙酰膽堿，觀察血管的收縮反應(yīng)。

5.4 INOCA的臨床診斷亞型及其診斷標準

5.4.1 微血管性心絞痛 機制為冠狀動脈微循環(huán)障礙。診斷性導(dǎo)絲和腺苷試驗：FFR＞0.8、CFR＜2.0、IMR≥25、HMR≥1.9；乙酰膽堿激發(fā)試驗：無或＜90%的內(nèi)徑減小，有心絞痛癥狀，有缺血的心電圖改變（表明存在微血管痙攣）。

5.4.2 血管痙攣性心絞痛 機制為心外膜血管痙攣。診斷性導(dǎo)絲和腺苷試驗：FFR＞0.8、CFR≥2.0、IMR＜25、HMR＜1.9；乙酰膽堿激發(fā)試驗：≥90%的內(nèi)徑減小，有心絞痛的癥狀，有缺血的心電圖改變。

5.4.3 同時存在微血管性心絞痛和血管痙攣性心絞痛 機制為同時存在冠狀動脈微循環(huán)障礙和心外膜血管痙攣。診斷性導(dǎo)絲和腺苷試驗：FFR＞0.8、CFR＜2.0、IMR≥25、HMR≥1.9；乙酰膽堿激發(fā)試驗：無、＜或≥90%的內(nèi)徑減小，有心絞痛的癥狀，有缺血的心電圖改變。

5.4.4 非心源性胸痛 機制為非心源性的。診斷性導(dǎo)絲和腺苷試驗：FFR＞0.8、CFR≥2.0、IMR＜25、HMR＜1.9；乙酰膽堿激發(fā)試驗：無或＜90%的內(nèi)徑減小，無心絞痛癥狀，無缺血的心電圖改變。

5.4.5 非血流受限的冠心?。ǎ?0%的狹窄） 機制為彌漫性的冠狀動脈粥樣硬化。診斷性導(dǎo)絲和腺苷試 驗：FFR＞0.8、CFR ≥ 2.0、IMR＜25、HMR＜1.9；乙酰膽堿激發(fā)試驗：無或＜90%的內(nèi)徑減小，無心絞痛癥狀，無缺血的心電圖改變。

5.5 INOCA的侵入性評估流程 第一步：冠狀動脈造影和測量左心室舒張末期壓力，根據(jù)冠狀動脈狹窄程度分為正常（0）、輕度（＜50%）、中度（50%～80%）。第二步：使用診斷性導(dǎo)絲和腺苷試驗，結(jié)合FFR、CFR、IMR評估患者是否合并冠狀動脈微循環(huán)障礙。第三步：進行乙酰膽堿激發(fā)試驗，對INOCA患者進行臨床亞型分類。

6 INOCA的管理及藥物治療

心絞痛患者的管理仍存在挑戰(zhàn)。一方面存在過度治療，一些不具有任何心血管危險因素的患者可能因常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)心電圖ST段或T波改變，或因為不典型的心絞痛癥狀伴非特異的心電圖ST-T異常就被扣上“冠心病”的帽子，不必要地使用抗血小板、抗心絞痛等藥物；另一方面存在治療不足，一些心絞痛的患者因為冠狀動脈造影沒有發(fā)現(xiàn)阻塞性病變，醫(yī)生可能忽視非阻塞性冠狀動脈狹窄與心絞痛的關(guān)系，忽略INOCA病因的篩查，而使患者反復(fù)多次于各級醫(yī)院、各個科室就診，深受癥狀困擾。INOCA患者可通過社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)機構(gòu)進行篩查，但考慮到對檢測設(shè)備有一定要求，目前明確診斷還需要在較大的醫(yī)療機構(gòu)完成，但患者的長期管理仍需回歸社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)機構(gòu)。INOCA治療也需要一個多學(xué)科、常態(tài)化、個體化的綜合模式，以期更好地提高患者的生活質(zhì)量。我國?？漆t(yī)生在冠狀動脈微循環(huán)障礙的診治方面的理念走在世界前列，早在2017年，張運院士就牽頭撰寫了國際首部相關(guān)共識——《冠狀動脈微血管疾病診斷和治療的中國專家共識》［20］。然而，臨床實踐仍與理論有一定脫節(jié)，其中既有臨床醫(yī)生認識上的問題，也有客觀條件限制的問題。盡快結(jié)合我國臨床實踐的實際情況和具體需求，制定專業(yè)版和基層版的臨床路徑或許可以更好地使管理付諸實踐。與此同時，加強對心血管?？漆t(yī)生及包括全科醫(yī)生在內(nèi)的非?？漆t(yī)生的相關(guān)培訓(xùn)，更新相關(guān)理念，提高對INOCA的認識非常重要。

6.1 INOCA患者的篩查與診斷 當全科醫(yī)生接診到具有可疑心肌缺血癥狀的患者后，應(yīng)當評估患者的心血管危險因素、判斷心絞痛癥狀是否典型、進行體格檢查排查器質(zhì)性疾病，并結(jié)合心電圖檢查，對胸痛患者進行初步甄別。當明確心絞痛發(fā)作時伴心電圖動態(tài)改變，或者結(jié)合現(xiàn)有資料懷疑患者存在心肌缺血的可能性時，可以推薦患者進一步到專科醫(yī)生處就診。專科醫(yī)生對患者心肌缺血可能性大小進行判斷，并結(jié)合是否需要進行血運重建治療對患者選擇冠狀動脈CT、侵入性冠狀動脈造影或功能學(xué)檢查。如果檢查沒有發(fā)現(xiàn)阻塞性的冠狀動脈狹窄，應(yīng)該考慮進行后續(xù)微循環(huán)功能評估或藥物激發(fā)試驗，以了解患者是否存在INOCA。

6.2 生活方式 患者的生活行為干預(yù)建議由?？坪腿漆t(yī)生為主導(dǎo)，護理人員、營養(yǎng)師、心理醫(yī)生、康復(fù)治療師、運動醫(yī)學(xué)專家共同參與?？寡罪嬍场⑺厥?、地中海飲食等特殊飲食對改善冠狀動脈血管功能異常的效果尚不清楚。需要加強對患者肥胖及壓力應(yīng)對能力的干預(yù)。

6.3 危險因素管理 高血壓、血脂異常、吸煙、糖尿病均可能導(dǎo)致冠狀動脈微血管病變及血管結(jié)構(gòu)和功能異常，因此，應(yīng)當對這些危險因素進行控制。降壓藥物的選擇可以參考心絞痛的主要機制而定，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）可以改善冠狀動脈微循環(huán)障礙患者的CFR、提高運動耐量、改善心絞痛癥狀，而且ACEI/血管緊張素受體阻滯劑（ARB）可以與鈣離子拮抗劑及β受體阻滯劑聯(lián)用。降脂藥物他汀的抗炎特性對降低患者的CFR和血管痙攣有益。社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)機構(gòu)長期的健康管理需結(jié)合2019年歐洲慢性冠脈綜合征指南［16］及穩(wěn)定性冠心病指南［21］中關(guān)于危險因素的管理建議開展，并監(jiān)測患者危險因素的控制率。由于INOCA患者最主要的表現(xiàn)是心絞痛，全科醫(yī)生在管理過程中，可以根據(jù)西雅圖心絞痛量表（SAQ）判斷其癥狀改善狀況，若患者心絞痛癥狀改善不明顯，或出現(xiàn)急性冠脈綜合征的征象時，應(yīng)該及時將其轉(zhuǎn)診至?？漆t(yī)生處。

6.4 抗心絞痛藥物 由于INOCA患者異質(zhì)性很大，且缺乏隨機試驗，對于INOCA患者癥狀的治療具有一定挑戰(zhàn)。藥物的選擇建議依據(jù)患者的冠狀動脈病理生理學(xué)機制，例如是以微循環(huán)結(jié)構(gòu)異常為主，還是以血管痙攣為主。CorMicA試驗結(jié)果顯示，基于INOCA病理亞型的藥物治療（所有患者接受侵入性功能學(xué)檢查評估CFR、微循環(huán)阻力、FFR以及乙酰膽堿激發(fā)試驗）與不分亞型的傳統(tǒng)治療相比，可以明顯改善患者的心絞痛癥狀和生活質(zhì)量［22］。

2019年歐洲慢性冠脈綜合征指南中將硝酸鹽類藥物列為二線用藥，而國內(nèi)臨床上對心絞痛的治療常會首先選用硝酸鹽類藥物。值得注意的是，短效的硝酸鹽類藥物效果變異大且需要重復(fù)給藥，長效的硝酸鹽類藥物通常無效、耐受性差，且因為竊血效應(yīng)可能加劇微血管性心絞痛患者的癥狀。

對于乙酰膽堿激發(fā)試驗證實的心外膜或微血管痙攣的患者，鈣離子拮抗劑可作為一線選擇；對于嚴重冠狀動脈痙攣性心絞痛的患者，特別要注意，可能需要給予高劑量的鈣離子拮抗劑，或需要同時聯(lián)合非二氫吡啶類（如地爾硫）和二氫吡啶類的鈣離子拮抗劑（如氨氯地平）；如果癥狀持續(xù)，硝酸鹽類藥物及尼可地爾（通過硝酸鹽及激活鉀通道介導(dǎo)血管舒張）也可考慮。

對于存在微血管性心絞痛、CFR降低、IMR增高的患者，可以選擇β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑或者ACEI。

對于圍絕經(jīng)期女性患者，可以聯(lián)合低劑量αβ受體阻滯劑（如卡維地洛、阿羅洛爾）或β受體阻滯劑（如比索洛爾）和鈣離子拮抗劑（如地爾硫）。

一些持續(xù)有心絞痛癥狀的患者可以考慮使用依伐布雷定。在2019年歐洲慢性冠脈綜合征指南中，曲美他嗪作為癥狀不能控制的心絞痛患者的二線治療。雷諾嗪通過降低鈉、鉀負荷改善心肌順應(yīng)性，也可以與一線藥物聯(lián)用治療心絞痛，有研究表明其對微血管性心絞痛患者可能有益［23］。Rho激酶抑制劑降低血管壁收縮力，目前正在研究其對減輕冠狀動脈血管收縮的效果。然而，雷諾嗪和Rho激酶抑制劑兩種藥物國內(nèi)罕見應(yīng)用。此外，低劑量的三環(huán)類抗抑郁藥物可能對減輕心絞痛癥狀嚴重程度有一定效果。約25%的心絞痛患者對上述治療均無效，可以考慮嘗試增強型體外反搏治療，但這種方法主要見于科研資料上［24］。

總之，目前臨床上對于INOCA的診斷和治療不足，而這種疾病與患者不良的臨床預(yù)后相關(guān)。未來關(guān)于INOCA需要解決的問題包括：針對患病率開展大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查，進一步開展病理生理學(xué)機制研究，優(yōu)化INOCA無創(chuàng)或有創(chuàng)的診斷方案，制定個體化治療策略，強化臨床醫(yī)生意識等。國內(nèi)外面臨著相同的問題，面對需要眾多解決癥狀的INOCA患者，希望通過對《2020年歐洲非阻塞性冠狀動脈缺血疾病專家共識》的解讀，能夠使國內(nèi)同道重視INOCA的存在，了解其危害，逐步摸索其診斷流程及方法，提高規(guī)范化的診治能力。

作者貢獻:黃寶濤負責(zé)共識翻譯和整理并撰寫論文；黃寶濤、陳茂負責(zé)文章的修改；陳茂負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負責(zé)。

本文無利益沖突。