何婷婷 綜述，王玉波 審校

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，重慶 400042)

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的診治已進(jìn)入分子分型時代。表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)用于EGFR突變陽性的NSCLC患者療效明顯[1]。其中奧希替尼已成為EGFR敏感突變和T790M耐藥突變NSCLC患者的優(yōu)先選擇[2]。但奧希替尼面臨獲得性耐藥難題，嚴(yán)重限制了其臨床應(yīng)用。有研究發(fā)現(xiàn)，EGFR C797S突變是其最常見的耐藥機(jī)制之一[3]。本文對EGFR C797S突變與奧希替尼耐藥的相關(guān)性進(jìn)行綜述。

1 奧希替尼在臨床中的應(yīng)用

奧希替尼是首個在我國獲批上市的三代EGFR-TKI，具有強(qiáng)效、不可逆、口服方便等優(yōu)點，通過與EGFR激酶區(qū)腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)結(jié)合域的半胱氨酸-797殘基不可逆共價結(jié)合后抑制EGFR的活性，且具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性[4-5]。AURA3試驗證實，奧希替尼較含鉑雙藥化療展現(xiàn)出明顯療效及安全性的優(yōu)勢，奠定了奧希替尼成為治療EGFR T790M突變陽性的NSCLC患者新標(biāo)準(zhǔn)的地位[6]。FLAURA研究進(jìn)一步證實，奧希替尼一線治療NSCLC患者的無進(jìn)展生存期(PFS)明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI治療(18.9個月vs. 10.2個月,P<0.001)[7]；中位總生存期 (mOS)達(dá)38.6個月[8]?；贔LAURA研究的療效及安全性數(shù)據(jù)，奠定了奧希替尼一線治療EGFR陽性患者的地位。因此，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南將奧希替尼列為EGFR敏感突變轉(zhuǎn)移性NSCLC患者一線治療的優(yōu)先推薦[9]。重塑了EGFR突變陽性晚期NSCLC一線治療格局。

2 EGFR C797S在奧希替尼耐藥中的機(jī)制

EGFR C797S是EGFR 20外顯子基因，位于EGFR的酪氨酸激酶區(qū)，是EGFR蛋白與ATP競爭性靶向抑制劑結(jié)合的關(guān)鍵位點，作為不可逆 EGFR-TKI共價結(jié)合位點，該位點突變會不可逆影響其與對應(yīng)蛋白區(qū)域結(jié)合[10]。EGFR C797S突變是奧希替尼最常見的耐藥機(jī)制之一[3，11-12]，其占奧希替尼二線治療獲得性耐藥機(jī)制的10%～26%[6]，占一線治療耐藥機(jī)制的7%[9]。其ATP結(jié)合位點797處的半胱氨酸被絲氨酸取代，導(dǎo)致奧希替尼與突變型EGFR之間共價鍵的丟失，進(jìn)而阻擋奧希替尼與EGFR的結(jié)合。

奧希替尼耐藥時EGFR C797S突變可能出現(xiàn)3種類型：單純C797S突變、C797S/T790M順式突變和C797S/T790M反式突變。一線使用奧希替尼耐藥后，因其藥效學(xué)活性，血漿標(biāo)本中未再發(fā)現(xiàn)T790M突變，這時的C797S突變主要以單獨形式存在，其對一代EGFR-TKI敏感[13-14]。根據(jù)C797S與T790M是否位于相同等位基因，又分為C797S/T790M順式突變和C797S/T790M反式突變。C797S/T790M順式突變指C797S與T790M突變同時出現(xiàn)，且二者位于同一等位基因上，C797S/T790M反式突變也是C797S與T790M突變同時出現(xiàn)，但二者位于不同的等位基因上，細(xì)胞將對奧希替尼產(chǎn)生抗藥性[14]。當(dāng)C797S與T790M同時出現(xiàn)時，順式突變約占98%，反式突變僅占2%[15]。

3 克服EGFR C797S相關(guān)奧希替尼耐藥的策略

3.1 EGFR C797S單發(fā)突變的克服策略

有研究指出，一代EGFR-TKI作用于EGFR T790M陰性且C797S陽性的三代EGFR-TKI耐藥細(xì)胞后可發(fā)揮較好的抑制作用[14]。CHIC等[16]報道了1例78歲NSCLC女性患者在前期接受阿法替尼治療30個月及奧希替尼治療7個月耐藥后，ctDNA檢測提示EGFR 19 del陽性/T790M陰性/ C797S陽性，采用吉非替尼治療4周后胸部CT提示肺部病灶縮小達(dá)到部分緩解。因此，對于單純C797S突變的患者可考慮用一代EGFR-TKI治療。

3.2 EGFR C797S/T790M順式突變的克服策略

3.2.1布加替尼聯(lián)合西妥昔單抗

有研究發(fā)現(xiàn)，布加替尼作為1種新型的雙靶點ALK-EGFR抑制劑，可結(jié)合EGFR 19del/T790M/C797S三重突變后的EGFR受體激酶域，EGFR單抗與布加替尼有協(xié)同作用，可抑制EGFR磷酸化、減少表達(dá)；布加替尼對EGFR L858R系列也有效，但效果低于EGFR 19 del[17]。WANG等[18]分享個案提示，該患者在采用布加替尼聯(lián)合西妥昔單抗治療1個月后疲勞和呼吸困難癥狀明顯改善，CA125水平持續(xù)下降，胸部CT顯示病灶明顯縮小，且在發(fā)表時PFS已超14個月。一項真實世界研究報道了15例EGFR (19 del或L858R)/T790M/C797S的NSCLC患者，其中5例患者接受了布加替尼聯(lián)合西妥昔單抗治療，其客觀緩解率及疾病控制率均明顯高于化療組(60%vs. 10%，100%vs. 60%)，且布加替尼聯(lián)合西妥昔單抗較化療組的PFS更長(14個月vs. 3個月)，所有患者均未發(fā)生3/4級不良事件[19]。結(jié)合前期研究和個案報道提示，布加替尼聯(lián)合西妥昔單抗的方案可使C797S/T790M順式突變患者獲益。

3.2.2布加替尼聯(lián)合奧希替尼和貝伐珠單抗

ZHAO 等[20]報道了1例奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗及布加替尼聯(lián)合治療L858R/T790M/C797S順式突變的晚期肺腺癌患者的個案，該患者在奧希替尼治療1年后基因檢測發(fā)現(xiàn)L858R/T790M/C797S 順式突變，予奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗聯(lián)合治療3個月后再次進(jìn)展，于是采用奧希替尼、貝伐珠單抗聯(lián)合布加替尼治療1個月后病灶縮小達(dá)到部分緩解。該病例提示，布加替尼的加入提高了治療的有效性，布加替尼聯(lián)合奧希替尼和貝伐珠單抗可能為C797S/ T790M順式突變患者提供新的治療選擇。該治療方案目前僅有1例個案報道，循證醫(yī)學(xué)尚不成熟，但也提供了一個新選擇。

3.3 EGFR C797S/T790M反式突變的克服策略

NIEDERST等[14]在使用一代聯(lián)合三代EGFR-TKI作用于C797S/T790M反式突變的三代EGFR-TKI耐藥腫瘤細(xì)胞后，細(xì)胞生長受到抑制。有研究率先報道了1例使用吉非替尼聯(lián)合奧希替尼治療T790M/C797S反式突變患者，用藥2周后患者癥狀迅速緩解，胸部CT提示病灶縮小達(dá)到部分緩解，但患者在治療6周后死于疾病進(jìn)展[21]。值得注意的是，該報道沒有觀察到聯(lián)合治療的不良事件。WANG等[22]也報道了1例個案證實了該方案的有效性，使用厄洛替尼聯(lián)合奧希替尼治療T790M/C797S反式突變的患者，在用藥1個月后腫瘤病灶明顯縮小，療效評估達(dá)到部分緩解，但遺憾的是該方案只取得了3.1個月的PFS。另1例個案也報道了二線使用奧希替尼耐藥后出現(xiàn)EGFR C797S/T790M反式突變的晚期肺腺癌患者，在使用厄洛替尼聯(lián)合奧希替尼治療1個月后，胸腔積液消失，胸部CT提示肺部病灶穩(wěn)定，截止到文獻(xiàn)報道，PFS已達(dá)14個月[23]。ZHOU等[15]也報道了1例患者在奧希替尼耐藥后檢測到19 del/T790M/C797S反式突變，采用不同一代EGFR-TKI序貫治療聯(lián)合奧希替尼，同時加用貝伐珠單抗后PFS達(dá)8個月，OS接近5年。綜合上述研究和個案顯示，EGFR C797S/T790M的反式結(jié)構(gòu)對一代EGFR-TKI聯(lián)合奧希替尼治療方案敏感，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗可取得更長時間的臨床獲益。

3.4 免疫治療在EGFR-TKI耐藥后的治療可能

PENG等[24]研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者在EGFR-TKI耐藥后其PD-L1表達(dá)明顯升高，PD-L1的陽性率可達(dá)86.7%，其中高表達(dá)率達(dá)26.7%。OFFIN等[25]研究發(fā)現(xiàn)，在EGFR突變的肺癌患者中，腫瘤突變負(fù)荷(TMB)與EGFR-TKI的臨床獲益之間呈負(fù)相關(guān)，TMB在EGFR-TKI治療出現(xiàn)耐藥后較治療前更高。

HARATANI等[26]按獲得性耐藥機(jī)制將TKI耐藥進(jìn)展后EGFR突變陽性NSCLC患者分為EGFR T790M突變陽性組和陰性組，兩組均接受了納武利尤單抗(nivolumab)單藥治療，研究發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)水平為10%或50%的腫瘤比例EGFR T790陰性組高于陽性組，EGFR T790陰性組的PFS更可能從nivolumab治療中獲益，證實免疫單藥在T790M陰性的EGFR-TKI耐藥人群中展現(xiàn)出了較好的療效。

目前關(guān)于免疫的研究以聯(lián)合治療為主，其中以免疫聯(lián)合化療的研究較多。ZHANG等[27]在2019年世界肺癌大會(WCLC)上就報道了特瑞普利單抗聯(lián)合化療治療經(jīng)EGFR-TKI治療進(jìn)展后的EGFR陽性晚期NSCLC患者的2期臨床研究，探索了特瑞普利單抗聯(lián)合化療在該類人群中的療效和安全性。該研究取得較為理想的結(jié)果，數(shù)據(jù)截至2019年7月25日，全組共有40例患者納入評估，客觀緩解率作為研究的主要終點達(dá)到50%，20例患者為部分緩解，15例患者為疾病穩(wěn)定(包括1例未確認(rèn)的部分緩解)，疾病控制率達(dá)87.5%，同時中位PFS為7個月。除了療效之外，接受聯(lián)合治療方案的患者表現(xiàn)出了較好的耐受性，3級以上治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為55%，3級以上免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率為7.5%。特瑞普利單抗聯(lián)合化療有希望成為EGFR-TKI治療失敗的EGFR突變陽性晚期NSCLC新的治療選擇。目前還有相關(guān)的Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中，期待能夠取得更好的成果。近年來，免疫聯(lián)合血管靶向的研究也逐漸涌現(xiàn)。2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會亞洲年會(ESMO ASIA)匯報了一項阿替利珠單抗加貝伐珠單抗加化療治療EGFR-TKI失敗后轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的研究，其中57.5%為奧希替尼治療進(jìn)展后入組的患者，中位隨訪11個月，客觀緩解率為62.5%，中位PFS為9.43個月，中位OS尚未成熟，1年OS率為72.5%[28]。上述研究提示，EGFR-TKI耐藥后的NSCLC患者可能是免疫治療的優(yōu)勢人群。其中，EGFR C797S突變的患者也可能同樣從免疫治療中獲益，相關(guān)研究結(jié)果值得進(jìn)一步的期待。

3.5 新藥展望

2019年美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)公布一項關(guān)于JNJ-372的臨床研究(NCT02609776)結(jié)果，JNJ-372治療奧希替尼耐藥患者后16例達(dá)到部分緩解，其中 50%為C797S突變患者[29]。JNJ-372可同時抑制EGFR及cMet的磷酸化，激活下游信號，并有較強(qiáng)的抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用。同年ASCO也報道了一項在奧希替尼耐藥后接受奧希替尼聯(lián)合耐昔妥珠單抗(necitumumab)治療的研究，13.3%(4/30)患者達(dá)到部分緩解，其中2例合并C797S突變[30]。WCLC分享了一項Ⅰ期臨床研究(NCT03260491)，發(fā)現(xiàn)3例接受U3-1402治療的EGFR 19 del/T790M/C797S患者取得部分緩解[31]。該藥是1種HER3靶向抗體耦聯(lián)藥物，對EGFR-TKI不同耐藥機(jī)制(C797S、HER2及CDK4)都有效。BBT-176作為1種EGFR-TKI，作用于EGFR 19 del/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S三重突變的異種移植瘤模型中表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗癌活性，其與抗EGFR抗體聯(lián)合后療效更好，Ⅰ/Ⅱ期研究將在臨床進(jìn)一步驗證該藥的安全性和有效性[32]。CH7233163是另一種新型EGFR-TKI，通過在體內(nèi)外的試驗均證實其對EGFR 19 del/T790M/C797S腫瘤具有較強(qiáng)的治療效果。此外，CH7233163對EGFR L858R/T790M/C797S、L858R/T790M、19 del/T790M、19 del和L858R多種突變體也具有較強(qiáng)的抑制作用[33]。基于這一研究，CH7233163對奧希替尼耐藥患者，尤其是EGFR 19 del/T790M/C797S突變的患者可能是一種潛在有效的治療方法，期待進(jìn)一步的臨床試驗來驗證該藥的臨床療效和安全性。以上藥物讓EGFR C797S突變的患者看到新的曙光，上述藥物大多還未進(jìn)入Ⅲ期臨床研究，距離上市還有一段時間。

4 展 望

奧希替尼在晚期 NSCLC 治療中發(fā)揮了良好的臨床療效及安全性，但耐藥已成為臨床亟待解決的問題。EGFR C797S突變是奧希替尼最重要的耐藥機(jī)制之一，日益受到關(guān)注。關(guān)于克服該耐藥機(jī)制的方法正在不斷的探索中，且已取得了較好進(jìn)展，但目前的研究多處于基礎(chǔ)研究或小樣本的臨床探索，尚缺少大樣本的前瞻性對照臨床研究驗證，值得期待。