唐博 武建英 朱吉海 鐘浩

(1廣元市第一人民醫(yī)院心血管內科，四川 廣元 628000；2青海大學附屬醫(yī)院心胸血管外科)

中國社會老齡化的逐漸加快，心血管疾病的發(fā)病率和死亡率已經占我國城市和農村人口的首位；心血管疾病的危險因素包括：高血壓、血脂異常、糖尿病、吸煙、肥胖及加快的生活節(jié)奏導致的不良生活和飲食習慣〔1〕。ABO血型作為心血管疾病潛在危險因素被國內外許多文獻報道。因ABO血型等位基因缺失從而編譯為A(B)血型的亞型，其與抗A抗B不產生凝集反應或輕微反應，諸如此類的基因缺失可能對人體有利或有害〔2〕。在臨床中已經發(fā)現(xiàn)許多基因的錯譯、缺失引發(fā)的臨床疾病，如肥厚性心肌病因心肌肌球蛋白結合蛋白C的基因錯譯而致病〔3〕，目前腫瘤的基因檢測和基因治療已經得到了普遍認同。因此對不同疾病的分子免疫水平的相關研究是必要和可行的。

1 ABO血型的合成基礎

ABO血型基因位于9號染色體，閱讀框架主要位于6、7外顯子。A、 B型基因的產物不同取決于 A、 B基因上的7個核苷酸，和不同的糖基轉移酶；O型基因最常見為O1、O2型基因，編碼產生無功能酶，其不能合成抗原。 紅細胞表面抗原是糖脂上的鞘糖脂，相應的糖基通過對應糖基轉移酶的作用被轉運到前體 H物質，并連接在細胞膜上形成 A和 B抗原。巖藻糖基轉移酶由H基因編碼，其將巖藻糖與側鏈殘基連接，構成物質 H，由 A和 B抗原基因分別表達的產物 N-乙酰半乳糖和D半乳糖連接到 H抗原的糖基上，細胞膜表面所表達 A、 B抗原由 H物質轉變而來，O型血的人群所表達抗原即為 H物質。研究報道，胃惡性腫瘤與血型存在相關性〔4〕。研究分析發(fā)現(xiàn)，A型血患者更容易誘發(fā)缺血性心臟病，發(fā)現(xiàn)B型血可能是增加冠心病的因素之一，而O型血中冠狀動脈的狹窄和斑塊的病變常常優(yōu)于非O型血〔5，6〕。先天性心臟病的發(fā)病機制可能與細胞膜表面抗原的表達有關，但也有報道稱兩者之間無顯著的相關性。動靜脈疾病和血型的研究表明，與O型血相比，非O型血更容易發(fā)生靜脈血栓形成和動脈硬化〔7〕。

2 ABO血型的分布規(guī)律

據報道，惡性腫瘤和血型抗原在基因編碼水平上有相同的位點，并根據不同的血型來討論腫瘤轉移和預后等特征，但不同地區(qū)不同國家的血型分布規(guī)律存在一定差異，此分布規(guī)律可能與疾病區(qū)域發(fā)病率的高低存在相關性。分析了不同地區(qū)和不同種族的紅細胞膜表面抗原的分布，結果顯示血型分布存在差異，且有一定規(guī)律性。 如A型在歐洲人中最常見，尤其是A2型，在亞洲呈下降趨勢，而中國的ABO血型分布特征如下：B型基因表達從北向西南逐漸下降，O型表達頻率逐漸增加。可能是隨著歷史、食物和環(huán)境的逐漸變化，人類基因將逐步得到優(yōu)化選擇的結果。

3 ABO血型與急性冠脈綜合征的關系

3.1急性冠脈綜合征的診斷 急性冠脈綜合征通常由高血壓、血脂異常、糖尿病等多種危險因素長期作用，營養(yǎng)血管粥樣斑塊形成，因粥樣斑塊破裂導致急性血栓形成、斑塊內出血或血管痙攣引發(fā)冠狀動脈急劇狹窄使心肌組織缺血、心肌功能限制、伴隨發(fā)生相應的機體損傷，如心肌梗死、心律失常、瓣膜關閉不全及心臟血流動力學變化等一系列臨床表現(xiàn)，冠狀動脈的急性閉塞作為臨床上的急危重癥，及時有效開通病變血管為首要目標〔8，9〕。除了對急性冠脈綜合征的診斷和治療進行充分研究以外，早期能夠檢測高發(fā)人群的危險因素對于預防也是極為重要的。臨床除了通過影像學還可以通過醫(yī)學檢驗技術觀察患者血脂、血糖情況從而采取對高危因素群體早期干預。目前，更多的急性冠脈綜合征的高危因素也逐漸被人們發(fā)現(xiàn)和認同，如抽煙、精神壓力大和不規(guī)律的生活習慣等。ABO血型和心血管疾病的危險因素被人們普遍討論并研究。

3.2ABO血型對急性冠脈綜合征的研究進展 隨著血型和疾病研究的逐步深入，國內外對血型和冠心病的發(fā)病率和預后進行了廣泛的探討。已經證實ABO血型與冠心病有相關性。大多數(shù)學者認為A型血是冠心病的獨特危險因素。對紅細胞膜抗原分布的統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，表達A和B抗原的人群比O抗原的人群有更高的冠心病發(fā)病率，A型和B型抗原患病者的總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平較高，血脂的長期異常則會增加血管疾病的風險，血管性血友病因子(vWF)的增加可能是血栓形成的內在誘發(fā)因素。 ABO基因位點也為LDL-C代謝及炎性生物標志物的基因位點之一，因此可能影響膽固醇及糖類物質代謝〔10〕。 研究表明除 O型血可降低冠心病發(fā)病率，AB型血也有降低冠心病發(fā)病風險的積極意義〔11，12〕。最近(GWAS)分析了 ABO血型系統(tǒng)的基因是血栓形成、心肌梗死和心肌炎的同一位點〔13，14〕。臨床冠心病的發(fā)病通常是由多種因素引起，血脂是冠心病和ABO血型主要危險因素和獨特的檢測因素。急性冠脈綜合征的發(fā)病率與A型抗原有較高的血脂水平有關，而TC的顯著上升起著重要的中介誘導作用。vWF在A和B型血人群體中的表達高于O型抗原群體，vWF的表達值越高，血管內血栓形成的風險也會隨之增加，易發(fā)生急性心肌梗死，其表達的高低與預后也存在相關。 染色體9q34除表達 A、 B、 H抗原外，也是膽固醇調節(jié)平衡基因 ABCA2的共同位點，其可能導致高TC的原因之一。研究報道體內紅細胞 A或 B型抗原人群的冠心病發(fā)病和心肌梗死風險及其預后有相關性，且A和 B抗原組的冠狀動脈3支血管病變顯著高于 O抗原組，通過模型分析得出血型與心肌梗死并非由超敏C反應蛋白(hsCRP)及血脂參數(shù)(TC、 LDL-C、脂蛋白α)介導〔15，16〕。Omidi等〔17〕認為 O型抗原組患心血管疾病較 A、 B抗原組人群的發(fā)病率高且冠狀動脈累計情況更重，與研究〔15，16〕結果相反。根據 Li等〔18〕研究對血漿前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶9型(PCSK9)水平進行測驗，表明PCSK9與TC、LDL、非高密度脂蛋白膽固醇(nHDL-C)和載脂蛋白(APO)B呈正相關，PCSK9水平對心臟及其血管疾病的發(fā)病風險有重要決定作用，ABO血型是影響血漿 PCSK9水平因素之一，且 PCSK9的水平是由TC、 LDL或 NHDL-C水平介導的，因此PCSK9水平與預后相關。綜上，雖然不同地區(qū)和不同民族的結果存在差異，但大部分研究分析得出的結論為ABO血型系統(tǒng)與急性冠脈綜合征和心肌梗死的發(fā)生和預后有關，急性冠脈綜合征的發(fā)病原因可能是編碼血型的基因片段也同時參與血脂等諸多危險因素的調節(jié)。 目前，國內外的研究大多是基于統(tǒng)計，其相應的機制尚未研究明確，對其進行分子生物學和免疫學研究的機構和組織相對較少，雖然部分學術機構通過統(tǒng)計和基因研究表明ABO血型可能和心血管疾病存在聯(lián)系，但是科學的實驗有可復性，因此ABO血型和缺血性心臟病的關系需待時間和科學的檢驗。

4 ABO血型與先天性心臟病(CHD)

4.1CHD的誘因 CHD是胚胎發(fā)育過程中心臟和大血管的結構缺陷。CHD發(fā)病原因尚不完全清楚，目前研究認為可能和基因遺傳如單基因突變、多基因突變、染色體變異和孕期吸煙、飲酒、服藥等多種環(huán)境因素有關〔19，20〕。

4.2CHD和ABO血型的關系 有研究先后對血型和CHD存在的規(guī)律進行分析，大多文獻給出的結論一致，但也有研究表示其發(fā)病和血型不相關。如對CHD發(fā)病機制的研究認為是多種因素影響基因表達，延緩或阻止正常胚胎結構的發(fā)育，如有相關報道認為NKX2-5突變可導致CHD的發(fā)生，CHD是一種常見的遺傳病〔21〕。Gelb等〔22〕認為血緣關系將增加心血管疾病的發(fā)病人群。近些年來部分國內外文獻認為ABO血型的合成過程和CHD的發(fā)病有關，并對其進行了大量統(tǒng)計學描述和研究。其中大多文獻認為A、B抗原組人群CHD發(fā)病遠超O型抗原人群，A型或AB型人群患CHD的風險較高，但表達O、B型發(fā)病人數(shù)相對前者偏低。如張松麗等〔23〕通過統(tǒng)計分析得出A型血較非A型血更易患心室間隔缺損，對紅細胞表面不存在A或B型抗原人群得出無統(tǒng)計學意義，認為紅細胞膜ABO血型可能是CHD發(fā)病因素之一。研究認為B型和O型CHD發(fā)病率較低，A型和AB型血人群發(fā)病率較高，認為血型的遺傳性與常染色體有關，這可能是CHD遺傳規(guī)律之一〔24，25〕。也有學者認為二者無相關性〔26〕。目前，其發(fā)病機制可能與基因突變和環(huán)境因素導致，ABO血型與先天結構性心血管病的報道并不一致，相關文獻報道有限，欠缺進一步生物分子醫(yī)學和遺傳學的研究。

5 ABO血型與血栓性疾病

5.1血栓性疾病的定義 血栓性疾病指動脈或靜脈的密閉管腔內因血液凝固引發(fā)血栓形成或血栓栓塞從而使組織器官供血不足導致缺血缺氧；血液回流障礙導致組織腫脹和器官瘀血引起病理生理改變〔27，28〕。 臨床血栓性疾病多發(fā)生于回流不暢或長期吸煙、缺氧等危險因素誘導下使血液黏稠引發(fā)血栓形成。血栓危險3個因素包括血流速度、血管內膜的損傷、凝血與抗凝機制紊亂，3者為血栓形成內部原因。 外部因素包括靜脈解剖畸形或受壓、長期臥床、高齡、吸煙、受涼人群患者都可誘發(fā)血栓形成或血管病變。 多數(shù)患者有術后長期臥床、吸煙或腫瘤性疾病，但并不是所有手術、高齡、吸煙及腫瘤患者都會誘發(fā)動靜脈血管疾病。

5.2ABO血型與血栓性疾病的關系 相關研究報道認為ABO血型與血栓形成有分布相關性。大多學者通過統(tǒng)計學方法及臨床研究也先后證實了血型與血栓形成存在相關性，認為 B抗原人群的檢出率和發(fā)病率高于其他血型人群，是其獨立危險因素。 根據段曼等〔29〕報道認為非 O型血誘發(fā)血栓形成較O型人群風險明顯，且 B型和 AB型血栓發(fā)病率較正常人群高，A型血的檢測率較正常人無明顯差異性，O型血檢出則低于正常人群。Clark等〔30〕認為 vWF的分泌水平及FⅢ因子是深靜脈血栓形成(DVT)的獨立發(fā)病因素，并就靜脈血栓患者及健康人群行基因檢測，結果顯示，A和B抗原患者的平均vWF水平約為1 339 U/L，而O型血液中vWF的平均水平約為900 U/L，其vWF差異可導致血栓形成。與此同時ABO血型也可能會影響vWF的分泌水平及vWF在血液中的清除率，vWF的水平的高低可能與血栓形成存在相關性，不同血型或居住環(huán)境的改變，其體內vWF基因表達水平也不相同〔31〕。ABO血型和血栓疾病可能存在相關，但尚需擴大數(shù)據樣本量，加強基因水平反復研究分析。

綜上，ABO血型與心血管疾病的相關性，隨著生物免疫醫(yī)學的進步與發(fā)展，逐漸獲得專家學者重視。血型在不同國家和地區(qū)存在不同的分布規(guī)律，對血型和心血管疾病基因研究的逐漸深入，了解血型同位基因合成的蛋白分子機制，可以更有利于對心血管疾病的進一步認識。ABO血型的基因可能不僅作為血型抗原的合成，同時也參與體內的病理或生理的調節(jié)。如癌癥患者的基因檢測和靶向治療已經在臨床上得到廣泛認可和應用。通過研究血型抗原和心血管疾病的規(guī)律，確定疾病基因編碼位點與血型抗原合成機制的相關性，并對其研究。了解其分子機制可更好地為疾病診斷和干預提供基礎。 從基因水平研究疾病發(fā)生和發(fā)展機制，也是當前和未來醫(yī)學疾病診斷和治療的前景。充分認識心血管疾病的基因有助于創(chuàng)新診斷和治療的新概念和新方法。