王天龍 吳剛

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 1老年外科，遼寧 沈陽(yáng) 110001；2肝膽外科)

免疫球蛋白(Ig)G4相關(guān)性疾病(IRD)是一類伴有病變組織廣泛纖維化的自身免疫性疾病，其特征性為血清IgG4水平升高，同時(shí)病變組織內(nèi)可見(jiàn)大量淋巴細(xì)胞和IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)，此外還多見(jiàn)閉塞性靜脈炎，是一種可累及全身多臟器系統(tǒng)的慢性炎性疾病〔1，2〕。IgG4相關(guān)硬化性膽管炎(ISC)即為IRD在膽管系統(tǒng)的特征性表現(xiàn)，正式命名于2007年由Bj?rnsson等〔3〕首次提出，其特征與IRD相似，為血清IgG4 水平升高，組織病理學(xué)表現(xiàn)為膽管周圍存在大量淋巴細(xì)胞及IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)，伴輪輻狀纖維化、閉塞性靜脈炎〔4〕。ISC患病人群多為老年男性，對(duì)類固醇激素治療效果顯著，預(yù)后佳，但由于其臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)與膽管癌和胰腺癌十分相似，發(fā)病初期很容易被誤診而行不必要的外科手術(shù)治療〔5〕。

本文從發(fā)病機(jī)制、臨床特點(diǎn)、診斷和治療等對(duì)ISC診治進(jìn)展進(jìn)行綜述，以避免誤診誤治。

1 發(fā)病機(jī)制及臨床特點(diǎn)

ISC的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，很多學(xué)者認(rèn)為該病屬于自身免疫性疾病，因其伴有血清IgG4水平異常升高，常與自身免疫性胰腺炎(AIP)同時(shí)出現(xiàn)。但I(xiàn)SC缺少特征性的自身免疫性抗體，患者多為50歲以上老年男性，這與自身免疫性疾病好發(fā)于中青年女性的特點(diǎn)不符。ISC患者對(duì)激素治療應(yīng)答良好，短期內(nèi)即有顯著療效，個(gè)別患者在無(wú)任何治療干預(yù)的情況下能夠自愈，這與過(guò)敏性疾病更為相符。相關(guān)研究顯示〔6〕ISC病變組織中存在參與過(guò)敏疾病免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子表達(dá)上調(diào)，如Th2和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞因子，并且 ISC患者中的一部分有明確的過(guò)敏史、血清IgE升高及病變組織嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，提示ISC的發(fā)病機(jī)制可能與過(guò)敏反應(yīng)有關(guān)。

ISC患者男女比例約為4∶1，其中最常見(jiàn)的臨床癥狀為梗阻性黃疸〔7〕，其他癥狀包括皮膚瘙癢、腹痛不適、乏力消瘦、食欲不佳、發(fā)熱、腹瀉等。ISC患者常合并AIP〔8〕，病變部位多位于膽總管胰腺段，故與胰腺惡性腫瘤鑒別困難。ISC還可伴隨其他IRD，并表現(xiàn)出相關(guān)癥狀，其中包括淚腺炎、腮腺炎、肺炎性假瘤、腹膜后纖維化、淋巴結(jié)腫大等〔9〕。

2 影像學(xué)檢查

ISC常用的影像學(xué)檢查方法有CT、磁共振胰膽管成像(MRCP)、胰膽管內(nèi)超聲(IDUS)及經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)，CT、MRCP和ERCP典型的影像學(xué)表現(xiàn)有局限性或節(jié)段性膽管狹窄伴膽管壁增厚、肝內(nèi)和(或)外膽管彌漫性或節(jié)段性擴(kuò)張，除狹窄段膽管壁增厚，ISC的特征性表現(xiàn)是非狹窄段膽管壁也增厚〔10〕。ISC通常伴發(fā)AIP，表現(xiàn)為胰腺外觀呈“臘腸狀”改變，伴主胰管彌漫性不規(guī)則狹窄。IDUS影像表現(xiàn)為彌漫性膽管壁增厚，其中非狹窄區(qū)增厚呈環(huán)形對(duì)稱性，相關(guān)研究顯示〔11〕IDUS對(duì)ISC與膽管癌等惡性腫瘤的鑒別診斷具有很高的臨床實(shí)用價(jià)值，尤其當(dāng)膽管非狹窄段管壁增厚>0.8 mm時(shí)，其敏感性和特異性均超過(guò)90%。日本學(xué)者根據(jù)ISC的膽管狹窄部位將其分為4型：Ⅰ型為遠(yuǎn)端膽管狹窄；Ⅱ型為肝內(nèi)外膽管狹窄，其中Ⅱa型為存在肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，Ⅱb型為肝內(nèi)膽管不擴(kuò)張；Ⅲ型為肝門部膽管狹窄合并遠(yuǎn)端膽管狹窄；Ⅳ型為單純肝門部膽管狹窄〔12〕。對(duì)于Ⅰ型ISC病例，如果懷疑惡性腫瘤的可能，可考慮通過(guò)IDUS、內(nèi)鏡下膽管活檢進(jìn)行鑒別，若無(wú)法取到確切的病理結(jié)果，必要時(shí)需通過(guò)手術(shù)治療或手術(shù)活檢以明確診斷。對(duì)于Ⅳ型ISC病例，因與肝門部膽管癌的影像學(xué)表現(xiàn)頗為相似，很容易被誤診。Ⅳ型ISC所致的黃疸多為輕度黃疸，無(wú)明顯升高趨勢(shì)，而肝門部膽管癌病例呈現(xiàn)重度黃疸，且呈進(jìn)行性增高趨勢(shì)，影像學(xué)上雖兩者均合并有肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，但I(xiàn)SC病例膽管擴(kuò)張程度較輕，而肝門部膽管癌病例則明顯擴(kuò)張。

3 血清學(xué)檢查

血清IgG4水平升高是ISC的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，相關(guān)研究報(bào)道，當(dāng)IgG4>1.35 g/L時(shí)，其診斷ISC的敏感性和特異性可達(dá)到90%〔13〕。約80%的ISC患者在以1.35 g/L為臨界值時(shí)，有IgG4水平的異常升高〔14〕。血清IgG4水平升高不見(jiàn)于所有ISC患者〔15〕，部分患者最初IgG4 水平可能無(wú)異常，但在隨訪期間可發(fā)現(xiàn)IgG4水平逐漸升高〔16〕。IgG4升高還可見(jiàn)于原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)、膽管惡性腫瘤和某些過(guò)敏性疾病，并非ISC所特有〔17〕。因此，不能僅僅依據(jù)血清IgG4水平升高對(duì)ISC做出診斷。研究顯示〔1〕對(duì)于血清IgG4水平正常的IRD患者，其血漿母細(xì)胞計(jì)數(shù)可有明顯升高，因此，血漿母細(xì)胞可作為一種新的血清標(biāo)志物，對(duì)IRD的診斷價(jià)值可能優(yōu)于血清IgG4。還有研究顯示通過(guò)血清定量聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)檢測(cè)外周血IgG4 mRNA/IgG mRNA的比值，認(rèn)為比值>0.05對(duì)IRD有診斷價(jià)值，尤其對(duì)血清IgG4水平不增高的病例有較大診斷價(jià)值，其靈敏度為94%，特異度為99%，可與PSC或膽胰惡性腫瘤相鑒別〔18〕。ISC患者除血清IgG4升高外，均存在堿性磷酸酶、膽紅素及γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶不同程度升高〔19〕，而對(duì)于腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)，大多數(shù)都在正常范圍；大部分ISC患者自身抗體檢測(cè)(包括抗線粒體抗體、抗核抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、抗平滑肌抗體等)為陰性，個(gè)別患者為低滴度陽(yáng)性。

4 組織病理學(xué)檢查

病變組織存在大量淋巴細(xì)胞和IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)是ISC的特征性組織病理學(xué)表現(xiàn)，同時(shí)還可伴有膽管周圍輪輻狀纖維化、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和閉塞性靜脈炎〔20〕，相鄰動(dòng)脈不受累，而且一般無(wú)膽管上皮損傷〔21〕，免疫組化顯示IgG4陽(yáng)性細(xì)胞>10個(gè)/高倍視野為組織病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)〔22〕。ISC常見(jiàn)的組織學(xué)表現(xiàn)為膽管炎伴有膽管周圍纖維化和閉塞性靜脈炎。病理學(xué)診斷絕非診斷ISC的金標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)镮gG4陽(yáng)性漿細(xì)胞普遍存在于不同部位的非特異性炎癥中〔23〕。

5 診斷標(biāo)準(zhǔn)與鑒別診斷

ISC的診斷需要綜合臨床癥狀、影像學(xué)、血清學(xué)、組織病理學(xué)及對(duì)類固醇激素治療反應(yīng)這5個(gè)方面進(jìn)行診斷和鑒別診斷。目前國(guó)際上多采用2012 年由日本學(xué)者制定的ISC診斷標(biāo)準(zhǔn)〔12〕，具體內(nèi)容為：(1)影像學(xué)表現(xiàn)：肝內(nèi)和(或)肝外膽管彌漫性或節(jié)段性狹窄伴膽管壁增厚；(2)血清學(xué)表現(xiàn)：血清IgG4水平≥135 mg/dl；(3)除膽道系統(tǒng)外同時(shí)伴有其他器官受累，如合并自身免疫性胰腺炎、IgG4相關(guān)性淚腺炎/涎腺炎、IgG4相關(guān)腹膜后纖維化等；(4)組織病理學(xué)表現(xiàn)：①大量IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞和浸潤(rùn)；②IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞>10個(gè)/高倍視野；③輪輻狀纖維化；④閉塞性靜脈炎。附加診斷標(biāo)準(zhǔn)：類固醇激素治療有效(可采用類固醇激素治療的有效性來(lái)診斷ISC的前提是已排除胰腺癌、膽管癌等惡性腫瘤的診斷)。若符合以下組合：(1)+(3)；(1)+(2)+(4)①、②；(4)①、②、③；(4)①、②、④，則可明確診斷為ISC；若符合以下組合：(1)+(2)+附加診斷標(biāo)準(zhǔn)，則可能診斷為ISC。若符合以下組合：(1)+(2)，則懷疑診斷為ISC。

對(duì)于存在膽管狹窄的病例都應(yīng)考慮診斷ISC的可能性，當(dāng)影像學(xué)表現(xiàn)為肝門部膽管狹窄或遠(yuǎn)端膽管狹窄伴肝內(nèi)膽管擴(kuò)張時(shí)，應(yīng)結(jié)合各方面檢查排除ISC的可能，才可診斷為膽管癌或胰腺癌，而對(duì)于所有懷疑ISC的病例則應(yīng)警惕膽胰惡性腫瘤、PSC的可能，膽管癌和胰腺癌的血清IgG4水平升高少見(jiàn)，常伴血清腫瘤標(biāo)志物顯著升高；PSC病例的IgG4值僅輕度升高，多不超過(guò)正常值的2倍，聯(lián)合IgG4/IgG1比值檢測(cè)對(duì)于鑒別診斷有更高的敏感性〔24〕。相關(guān)研究顯示〔25〕超過(guò)80%的PSC病例合并有炎癥性腸病，且多數(shù)病例中自身抗體呈陽(yáng)性表現(xiàn)，而ISC多無(wú)上述表現(xiàn)。

6 治療及預(yù)后

類固醇激素是ISC的一線治療藥物，絕大多數(shù)ISC患者對(duì)激素治療效果顯著，臨床癥狀及血清學(xué)指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)。目前，國(guó)際上推薦ISC治療首選潑尼松龍口服，具體用藥方案為第一周30～40 mg/d，每隔2個(gè)月減量5～10 mg，直到減至5 mg/d的維持劑量〔26〕。對(duì)于早期激素治療效果不佳的患者，若存在重度黃疸，可通過(guò)行內(nèi)鏡治療留置膽管支架，以達(dá)到快速解除膽道梗阻的目的。部分ISC患者在激素減量期間或停藥后復(fù)發(fā)，其中膽管受累程度及類固醇維持治療時(shí)間是影響復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素〔27〕。也有研究指出治療前IgG4數(shù)值與治療后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也相關(guān)〔28〕。ISC復(fù)發(fā)后可再次應(yīng)用類固醇激素治療，若激素治療不敏感，可聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺及霉酚酸酯等輔助治療，對(duì)于難以長(zhǎng)期耐受激素或免疫抑制劑治療的患者，可應(yīng)用利妥昔單抗治療〔29〕。個(gè)別患者對(duì)藥物治療效果差或出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作，也可選擇肝移植進(jìn)行治療〔30〕。ISC是一種良性疾病，與膽管癌、胰腺癌等惡性腫瘤相比，其預(yù)后較好，5年和10年生存率分別為94.5%和81%〔7〕。綜上，ISC是IRD累及膽管的特征性表現(xiàn)，多見(jiàn)于老年男性，其病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，很少單獨(dú)發(fā)病，常合并AIP，對(duì)激素治療的效果顯著，預(yù)后良好，但易復(fù)發(fā)。由于其臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)與膽胰惡性腫瘤相似，極易誤診，因此需要結(jié)合臨床癥狀、影像學(xué)、血清學(xué)、組織病理學(xué)及對(duì)類固醇激素治療反應(yīng)這5個(gè)方面進(jìn)行綜合判斷，以提高該疾病的診斷率，使患者得到最合理的治療。