顧剛壽，崔淑娟，李成彪，潘 銘，雷金花

(1.武威市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，甘肅 武威 733000； 2.武威市涼州醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，甘肅 武威 733000)

由癌癥或反復(fù)抗癌治療引起的癌因性疲乏(cancer-related fatigue，CRF)被定義為是一種身體、情感或認(rèn)知的疲勞，并干擾日常的功能[1]。CRF會消極地改變患者的情緒、注意力、工作能力、接受治療的意愿、日常生活和安全等來影響疾病的進展和患者的生活質(zhì)量。根據(jù)先前的研究，約80%的接受化療或放療的癌癥患者報告了疲乏[2]。接受手術(shù)、化療的患者經(jīng)歷了各種癥狀，這些癥狀直接和間接地影響疲乏，也會對治療后的康復(fù)產(chǎn)生負(fù)面的影響[3]。CRF的發(fā)病機制尚不完全明了，可能與炎性因子介導(dǎo)的免疫反應(yīng)、下丘腦—垂體—腎上腺軸失調(diào)、肌肉ATP代謝異常、24 h節(jié)律失調(diào)和5-羥色胺失調(diào)等相關(guān)[4-5]，但這些機制的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不足。目前，CRF不是醫(yī)學(xué)界的關(guān)注的研究熱點，這可能與其不需緊急救治、不危及生命有關(guān)。然而，研究表明，CRF的改善對癌癥患者生活質(zhì)量有積極的影響[6]。改善CRF的藥理學(xué)干預(yù)措施如精神刺激劑(哌甲酯)和膳食補充劑(輔酶Q10、l-肉堿、瓜拉那)已在臨床試驗中，但是否能改善CRF仍存在爭議[7-8]。2019年1月—2020年5月，筆者采用炙甘草湯加減治療CRF患者32例，探討CRF與皮質(zhì)醇的關(guān)系，總結(jié)報道如下。

1 一般資料

選取就診于武威市人民醫(yī)院、處于康復(fù)期的胃癌或結(jié)直腸癌患者58例，將符合CRF診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)辨證為氣血兩虛證的32例患者組成治療組，將無CRF的患者26例組成對照組。所有入組的胃癌或結(jié)直腸癌患者均經(jīng)組織病理學(xué)確診，并經(jīng)過有效的抗癌綜合治療，處于康復(fù)期。治療組32例，男20例，女12例；年齡45～73歲，平均(63.94±7.83)歲；胃癌18例，結(jié)直腸癌14例；臨床分期為Ⅱ期12例，Ⅲ期20例。對照組26例，男12例，女14例；年齡43～78歲，平均(63.56±8.43)歲；胃癌16例，結(jié)直腸癌10例；臨床分期為Ⅱ期8例，Ⅲ期18例。兩組患者一般資料對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。此項研究已經(jīng)武威市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準(zhǔn)(2019026)。

2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照《癌因性疲乏》[9]中ICD-10癌因性疲乏的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。

2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]中氣血兩虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：神疲，乏力，氣短，面色淡白或萎黃，心悸，頭暈眼花。次癥：自汗，懶言，手足麻木，失眠，舌淡，脈虛或細。符合主癥3項，或主癥2項、次癥2項，即可診斷。

3 試驗病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①可獨立完成調(diào)查量表，年齡>18歲者；②經(jīng)病理學(xué)確診的胃癌或結(jié)直腸癌患者；③經(jīng)綜合抗癌治療(手術(shù)、化學(xué)治療及放射治療等)，按實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1版)[11]評價為完全緩解者；④知情同意并簽署知情同意書者。

3.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①有內(nèi)分泌或異位內(nèi)分泌病史者；②貧血或營養(yǎng)不良者；③妊娠或哺乳期婦女；④合并重要臟器功能嚴(yán)重不全者。

4 治療方法

對照組不予治療。治療組給予炙甘草湯加減治療。藥物組成：炙甘草15 g，桂枝10 g，黨參10 g，生地黃50 g，阿膠6 g，生姜10 g，麥冬10 g，麻仁15 g，大棗15枚。加減：伴失眠者，加酸棗仁30 g、夜交藤15 g；伴癌痛者，加酸棗仁30 g、延胡索15 g；脫發(fā)者，加鹿角膠10 g、何首烏10 g；嘔吐，加半夏10 g、紫蘇葉10 g；便秘者，加大黃6～10 g、白芍15 g。1 d 1劑，水煎,取汁約400 mL，分早晚2次溫服。4周為1個療效，治療1個療程。

5 觀測指標(biāo)及方法

5.1 疲乏狀況

采用多維疲乏癥狀量表-簡化版(MFSI-SF)和疲勞癥狀量表(FSI)[12-13]于治療前后對兩組進行疲乏狀況評測，并記錄相應(yīng)的分值。MFSI-SF用0～4計分，分值越高表示程度越重。從整體、心理、情緒、生理和精力5個方面評分，總分為前4項積分之和減去精力積分。FSI有14個評測指標(biāo)，均為10分制，第1～4項之和為疲乏程度積分，第5～11項之和為疲乏對生活的影響積分，最后3項之和為疲乏時間積分，各項積分之和為FSI總積分。

5.2 血清皮質(zhì)醇水平

兩組均在上午8時空腹采血，以直接化學(xué)發(fā)光免疫分析法測定血清皮質(zhì)醇水平,正常值為147.3～609.3 nmol /L。皮質(zhì)醇測定試劑盒為美國西門子醫(yī)學(xué)診斷股份有限公司產(chǎn)品，批號10994924；ADVIA Centaur XP全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)為美國西門子醫(yī)學(xué)診斷股份有限公司產(chǎn)品。

6 統(tǒng)計學(xué)方法

7 結(jié) 果

與治療前對比，治療組治療后MFSI-SF評分、FSI評分均降低，血清皮質(zhì)醇水平升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療組治療前的MFSI-SF評分、FSI評分較對照組高，血清皮質(zhì)醇水平較對照組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后，與對照組對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組消化道腫瘤癌因性疲乏患者MFSI-SF評分、FSI評分和血清皮質(zhì)醇水平對比

8 討 論

癌因性疲乏在惡性腫瘤患者中普遍存在。國外的調(diào)查研究[14]顯示，接受抗腫瘤治療的惡性腫瘤患者中有80%出現(xiàn)CRF；在繼發(fā)惡性腫瘤患者中，CRF患病率>75%。對癌癥康復(fù)期患者的調(diào)查研究[15-16]發(fā)現(xiàn)，疲乏是此類患者抗腫瘤治療結(jié)束后最具破壞性的一種癥狀。長久的疲乏使患者生活質(zhì)量下降，無法充分參加使生命有意義的活動。CRF也可影響治療后恢復(fù)工作所需的時間，甚至比通常可通過藥物治療的疼痛、惡心和嘔吐更令人痛苦。CRF的具體發(fā)病機制還不完全明了，可能涉及多種生理和生化系統(tǒng)的失調(diào)。目前，提出的假說有炎性因子介導(dǎo)的免疫反應(yīng)、下丘腦—垂體—腎上腺軸失調(diào)、肌肉腺苷三磷酸代謝異常、24 h節(jié)律失調(diào)和5-羥色胺失調(diào)等。這些假說在某種程度上是基于慢性疲勞綜合征的研究基礎(chǔ)上得出的，為研究CRF開拓了思路，提供了方向。下丘腦—垂體—腎上腺軸在調(diào)節(jié)人體生命活動方面有著非常關(guān)鍵的作用，腎上腺皮質(zhì)是其作用的最終靶組織。腎上腺皮質(zhì)合成和分泌的皮質(zhì)醇可反映腎上腺皮質(zhì)的功能狀態(tài)，同時也可反映腎上腺軸的生理功能狀態(tài)。如果皮質(zhì)醇缺乏，可出現(xiàn)包括消化系統(tǒng)、神經(jīng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)等多系統(tǒng)的臨床癥狀。

于碩[17]通過建立CRF動物模型來研究皮質(zhì)醇在CRF中的作用，結(jié)果顯示疲乏組裸鼠的皮質(zhì)醇水平低于對照組，探討了皮質(zhì)醇在CRF發(fā)生機制中的作用，即CRF的發(fā)病與下丘腦—垂體—腎上腺軸的功能紊亂有相關(guān)性。李征[18]探討了CRF與神經(jīng)內(nèi)分泌的相關(guān)性，其以康復(fù)期肺癌患者為研究對象，測定其血清皮質(zhì)醇含量，結(jié)果顯示疲乏患者的血清皮質(zhì)醇含量較對照組低(P<0.05)，且激素補充療法能改善肺癌患者的疲乏狀態(tài)。

CRF的臨床表現(xiàn)與中醫(yī)學(xué)“虛勞”相似。虛勞出自《金匱要略》，是因勞傷導(dǎo)致的慢性衰弱性疾病的總稱，是一個慢性消耗性的疾病。國醫(yī)大師陳潮祖教授有一個觀點[19]，即所有的臨床問題和臨床現(xiàn)象都可以回歸到氣、血、津、液、精的盈虛和通滯上面來進行考察。也就是說，臨床上所見到的各種臨床表現(xiàn)及病理的特征都可以從氣、血、津、液、精5類基礎(chǔ)物質(zhì)來進行研究。這5類基礎(chǔ)物質(zhì)是人體的正氣所在。虛勞就是氣、血、津、液、精整體的下降，而非某一類物質(zhì)的下降，進而導(dǎo)致五臟六腑功能的整體的下降或失調(diào)。那么CRF跟虛勞病是不是有相似或相同的病機呢？CRF與癌癥本身或癌癥的治療相關(guān)。癌癥本身就是一個消耗性疾病，癌癥的治療如手術(shù)、化學(xué)治療、放射治療都會導(dǎo)致氣、血、津、液、精的虧虛；而CRF的主要癥狀就是疲乏、倦怠，同時會伴隨食少、納呆、惡心、大便或干或溏、心悸、失眠、多汗等。

虛勞病和CRF都可以概括為氣、血、津、液、精，以及五臟六腑功能的整體下降或者是失調(diào)，正是基于此共同的病機，為CRF的治療提供了思路和借鑒。炙甘草湯的組方契合CRF的病機，可將其作為治療CRF的主方。炙甘草湯可從整體上治療氣、血、津、液、精的不足或失調(diào)，以恢復(fù)五臟六腑的功能。以黨參配伍炙甘草、桂枝，益氣溫陽。生地黃配伍火麻仁、阿膠，滋陰養(yǎng)血，可解決CRF患者常出現(xiàn)的貧血、便秘等。補精方面，用生地黃、阿膠、黨參，精血同源。補津液以生地黃配麥冬，蘊含增液湯之意。失眠者，加酸棗仁、夜交藤養(yǎng)血寧心安神以助眠；癌痛者，加酸棗仁、延胡索，酸棗仁的鎮(zhèn)靜作用和延胡索的鎮(zhèn)痛作用可緩解癌痛；脫發(fā)者，加鹿角膠、何首烏補益精血；嘔吐者，加半夏、紫蘇葉寬中止嘔；便秘者，加大黃、白芍養(yǎng)陰清熱通便。

本研究結(jié)果顯示，炙甘草湯能有效緩解消化道腫瘤患者CRF癥狀，并能提高CRF患者的血清皮質(zhì)醇水平。通過中醫(yī)藥的干預(yù)性試驗，進一步證實了康復(fù)期消化道腫瘤患者的疲乏與皮質(zhì)醇的相關(guān)性，同時也為CRF的治療提供了一條新的臨床思路。限于醫(yī)學(xué)倫理學(xué)及患者自身意愿等原因，該干預(yù)性研究無法設(shè)置安慰劑對照，導(dǎo)致結(jié)果可能會受到研究對象心理因素的影響。