劉建勛，李艷英，付志明

1.中國中醫(yī)科學(xué)院 西苑醫(yī)院 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所/北京市中藥藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100091；2.北京盈科瑞創(chuàng)新醫(yī)藥股份有限公司，北京 102200

中藥是中醫(yī)用于治療疾病、挽救生命的重要載體，是經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)和智慧的結(jié)晶，是中華民族的寶貴財(cái)富。隨著時(shí)代的發(fā)展，中藥的應(yīng)用形式也在不斷地發(fā)展和變化，從古代人們上山采藥，直接使用或經(jīng)過簡單的處理用來治療疾病，到傳統(tǒng)劑型散劑、湯劑、膏劑、丸劑等的出現(xiàn)，進(jìn)而發(fā)展到近現(xiàn)代的片劑、注射劑、顆粒劑、膠囊劑、凝膠劑等更加完備的劑型種類，給患者帶來了極大的便利。中藥的快速發(fā)展離不開政府部門的大力支持，《中華人民共和國藥品管理法》(以下簡稱《藥品管理法》)、《藥品注冊管理辦法》等法律法規(guī)的不斷完善，讓中藥研制有法可依、有章可循，促進(jìn)了中藥事業(yè)的發(fā)展。本文通過梳理中國中藥新藥研究政策法規(guī)及技術(shù)要求的發(fā)展變化，歸納總結(jié)中藥新藥研發(fā)思路，以供同道參考。

1 政策法規(guī)的發(fā)展變化

在我國，最早關(guān)于藥品注冊審批的法規(guī)是1963年頒布的《關(guān)于藥政管理的若干規(guī)定》，其對藥品的定義、審批注冊程序、臨床研究、生產(chǎn)審批和審批藥品的范圍均有明確規(guī)定。隨著改革開放的深入，我國藥品政策法規(guī)也迎來重大轉(zhuǎn)折。1984年9月20日，我國第一部有關(guān)藥品的法規(guī)《中華人民共和國藥品管理法》誕生，標(biāo)志著我國藥品管理進(jìn)入一個(gè)嶄新的時(shí)代。1985年，衛(wèi)生部相繼頒布實(shí)施了《新藥審批辦法》和《新生物制品審批辦法》，隨后又進(jìn)行了多次的修訂和補(bǔ)充完善。1995年重新修訂《新藥審批辦法》，結(jié)束了新藥由地方審批的歷史，從此我國新藥審批開始采用全國統(tǒng)一的法律法規(guī)進(jìn)行管理。

2001年，新的《藥品管理法》正式頒布實(shí)施。2002年，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布并實(shí)施了《藥品注冊管理辦法(試行)》，第一次明確提出了藥品注冊的概念，標(biāo)志著我國藥品注冊政策進(jìn)入統(tǒng)一完善階段。2005年對試行的《藥品注冊管理辦法》進(jìn)行修訂。但由于當(dāng)時(shí)中藥新藥申報(bào)數(shù)量激增、技術(shù)資料失實(shí)，藥品注冊管理出現(xiàn)嚴(yán)重問題，為此，2007年又對《藥品注冊管理辦法》進(jìn)行修訂，形成了《藥品注冊管理辦法》(局令第28號)。為更好地實(shí)施該《藥品注冊管理辦法》，原國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布實(shí)施了《藥品注冊管理辦法》一系列配套政策法規(guī)，如《中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定》《新藥注冊特殊審批管理規(guī)定》《藥品注冊現(xiàn)場核查規(guī)定》等。這些法規(guī)的導(dǎo)向性十分明確，即鼓勵(lì)創(chuàng)新，遏制低水平重復(fù)，倡導(dǎo)“新、優(yōu)、同、實(shí)”。“新”就是新藥的療效要新，“優(yōu)”就是改劑型要體現(xiàn)臨床應(yīng)用優(yōu)勢，“同”就是仿制藥要與被仿品種同，“實(shí)”就是申報(bào)資料要真實(shí)。同時(shí)，不再對中藥改劑型品種發(fā)放新藥證書。

2015年國務(wù)院發(fā)布了《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》(國發(fā)〔2015〕44號)[1]，從此掀開了藥品審評審批改革的序幕。同年，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關(guān)于藥品注冊審評審批若干政策的公告》(2015年第230號)等相關(guān)文件。2017年10月，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳又發(fā)布《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》(廳字〔2017〕42號)。同時(shí)對《藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》進(jìn)行修訂。新版《藥品管理法》已于2019年12月1日施行，新修訂的《藥品注冊管理辦法》經(jīng)多次面向社會征求意見，也已于2020年7月1日起正式施行。從最新版《藥品管理法》和《藥品注冊管理辦法》中可以看出，這次修訂注重藥品質(zhì)量、關(guān)注藥品安全及公眾健康，不但將引導(dǎo)藥品研發(fā)和創(chuàng)新方向的很多新制度寫入法規(guī)條款，同時(shí)也對審評審批程序進(jìn)行了相應(yīng)的優(yōu)化。強(qiáng)調(diào)鼓勵(lì)創(chuàng)新，并以“臨床價(jià)值”為導(dǎo)向，鼓勵(lì)行業(yè)進(jìn)行新藥研究，明確鼓勵(lì)五大領(lǐng)域的藥品研發(fā)創(chuàng)新，即嚴(yán)重危及生命疾病藥品、罕見病治療藥品、兒童用藥和臨床急需的短缺藥品、防治重大傳染病藥品。這五大類藥品均屬于尚未滿足臨床需求的疾病治療領(lǐng)域，也是研發(fā)創(chuàng)新投入高、風(fēng)險(xiǎn)高的領(lǐng)域；并對臨床急需的短缺藥品、防治重大傳染病和罕見病等疾病的創(chuàng)新藥和改良型新藥等予以優(yōu)先審評審批，以加快審評和急需藥品上市。為加快建立符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的中藥開發(fā)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)體系，推動中藥新藥的科學(xué)有序研發(fā)，近兩年又相繼起草和發(fā)布了一系列新藥研究相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。新的《藥品注冊管理辦法》中藥注冊分類將“古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑”單獨(dú)列出，可見對經(jīng)典名方的重視。

《藥品注冊管理辦法》雖經(jīng)歷次修訂，但對藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性的要求一直未變，要求申請人提供真實(shí)、充分、可靠的數(shù)據(jù)、資料和樣品，證明藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。

2 中藥新藥研發(fā)現(xiàn)狀

2015—2020年，中藥新藥獲批的數(shù)量為個(gè)位數(shù)，尤其是從2016年開始，每年僅1～4個(gè)品種獲批(圖1)。中藥新藥獲批數(shù)量過少，長期會對中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展帶來不利影響，因此，亟需調(diào)整有關(guān)政策。國家近年來陸續(xù)出臺的鼓勵(lì)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新的相關(guān)政策文件，強(qiáng)調(diào)要遵循中醫(yī)藥發(fā)展規(guī)律，傳承精華、守正創(chuàng)新。2019年10月20日發(fā)布的《中共中央 國務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》中提出：“改革完善中藥注冊管理，及時(shí)完善中藥注冊分類，加快構(gòu)建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)相結(jié)合的中藥注冊審評證據(jù)體系”。政策的支持，為中藥研發(fā)帶來利好，新的注冊要求中不再強(qiáng)調(diào)“有效成分”“有效部位”的含量要求，而是支持以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，注重藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。

圖1 2010—2020年我國中藥新藥批準(zhǔn)數(shù)量

3 中藥新藥研發(fā)的思考

3.1 以“臨床價(jià)值”為導(dǎo)向

藥物臨床價(jià)值是個(gè)復(fù)雜的概念，一般認(rèn)為是藥物滿足醫(yī)療和臨床需求的程度。在藥物研發(fā)立項(xiàng)初期，就要對擬開發(fā)藥物的臨床需求進(jìn)行充分調(diào)研，如根據(jù)疾病特點(diǎn)考慮流行程度、危及生命程度、影響生活程度等；根據(jù)現(xiàn)有醫(yī)療措施對疾病的療效，比較擬開發(fā)藥物的優(yōu)勢；根據(jù)藥物治療目的考慮預(yù)防用藥、輔助用藥等[2]。這樣，才能保證藥物具有開發(fā)的臨床價(jià)值。在20世紀(jì)末和21世紀(jì)初期，我國每年都有上百種中藥新藥獲得生產(chǎn)許可，根據(jù)歷年審批的新藥來看，許多新藥適應(yīng)證十分寬泛，臨床定位不明確，無法很好地指導(dǎo)臨床用藥。有些產(chǎn)品的研發(fā)者對有效處方的前期篩選工作不夠重視，一味追求較新的制劑技術(shù)，卻忽視了處方自身的藥效[3]。

“臨床緊缺，患者急需”是體現(xiàn)藥品臨床應(yīng)用價(jià)值另一個(gè)不可忽視的方面。臨床“有效性”是對藥品的基本要求，僅達(dá)到這一點(diǎn)還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，在當(dāng)前新藥研發(fā)困境下，應(yīng)該針對臨床上緊缺的、患者較多的疾病領(lǐng)域，開發(fā)新的藥品，填補(bǔ)臨床藥品空缺或豐富藥品種類，為患者提供臨床療效顯著的藥品。

經(jīng)典名方是中醫(yī)藥理論經(jīng)過幾千年的實(shí)踐形成的具有確證療效的方劑，具備很大的臨床開發(fā)價(jià)值。2020年，世界各地爆發(fā)新型冠狀病毒肺炎疫情，嚴(yán)重威脅人類的生命。中國的“三方三藥”在這次抗疫中表現(xiàn)突出，對疫情的控制起到了關(guān)鍵作用。三方(清肺排毒方、化濕敗毒方、宣肺敗毒方)均是在麻杏石甘湯等古代經(jīng)典名方的基礎(chǔ)上加減化裁而來。中藥新藥的研發(fā)要加強(qiáng)古代經(jīng)典名方的梳理與挖掘，重視經(jīng)典名方的臨床價(jià)值。

3.2 注重藥物安全性、有效性和質(zhì)量可控性

《藥品管理法》第六條規(guī)定：藥品上市許可持有人依法對藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用全過程中藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性負(fù)責(zé)。在藥品研發(fā)的不同階段(圖2)，要重點(diǎn)關(guān)注藥品的這3個(gè)基本屬性，并綜合分析不同階段的研究結(jié)果(藥學(xué)、藥理、毒理、臨床)與安全性、有效性和質(zhì)量可控性之間的關(guān)系，這樣有助于藥品研發(fā)穩(wěn)步有序進(jìn)行，降低藥品研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

圖2 藥品研發(fā)的不同階段

3.2.1安全性 在藥品研發(fā)過程中，安全性的影響因素很多，根據(jù)藥品生產(chǎn)特點(diǎn)可簡單分為外源性和內(nèi)源性2種。外源性因素主要有藥材飲片中的重金屬、農(nóng)藥殘留等，生產(chǎn)過程中用到的有機(jī)溶劑、樹脂殘留物以及混入的微生物等，這些因素與藥品的有效性沒有關(guān)聯(lián)，卻影響到臨床用藥安全，所以對這些外源性的因素要建立相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)限度，加以控制。內(nèi)源性因素主要為處方中含有中藥的傳統(tǒng)配伍禁忌(十八反、十九畏)或含有毒性成分的藥材。對于配伍禁忌，在研發(fā)過程中要充分結(jié)合中醫(yī)藥理論和人用經(jīng)驗(yàn)，分析其可行性、安全性。對于毒性成分，若與功能主治不相關(guān)，這種毒性成分在藥品研發(fā)過程中要除去或控制其含量，保證用藥安全；若既為有效成分同時(shí)也是有毒成分，要對藥品中其含量設(shè)定上下限，同時(shí)也要研究該成分的有效劑量范圍及有毒劑量范圍，設(shè)置合理的用藥安全窗。除此之外，因中醫(yī)的證、病機(jī)或體質(zhì)等因素，需要慎用者以及飲食、妊娠、配伍等方面與藥物有關(guān)的注意事項(xiàng)(如有藥后調(diào)護(hù))，應(yīng)當(dāng)予以明確。

3.2.2有效性 《藥品管理法》第二條定義了“藥品是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)癥或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)”，這就說明了藥品有效性的重要性。對于急危重癥來說，無效就意味著不安全。因此，有效性是藥品的生命力[4]。藥品的有效性評價(jià)主要圍繞臨床試驗(yàn)開展，在臨床研究時(shí)，首先要考慮的是臨床定位，定位不準(zhǔn)確或模糊會影響臨床醫(yī)生對疾病的判斷，耽誤患者的治療。精準(zhǔn)的臨床定位需要充分考慮到臨床疾病的特點(diǎn)，藥物的作用途徑及作用機(jī)制、適應(yīng)人群等，能夠很好地指導(dǎo)臨床應(yīng)用。其次，要重視用法用量，如給藥途徑、給藥方式影響藥物的吸收，給藥時(shí)間、給藥劑量影響藥物在體內(nèi)的有效血藥濃度等。中藥新藥具有“源于臨床，應(yīng)用于臨床”的特點(diǎn)，在研究時(shí)，應(yīng)結(jié)合中醫(yī)藥理論和人用經(jīng)驗(yàn)，充分分析所治療的病、證，重點(diǎn)闡明其有效性的理論支持，根據(jù)情況可通過臨床試驗(yàn)與非臨床研究相結(jié)合，取長補(bǔ)短、相互支持和相互驗(yàn)證其有效性。

3.2.3質(zhì)量可控性 中藥研究的產(chǎn)品最終要通過產(chǎn)業(yè)化來實(shí)現(xiàn)，能否實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)，保證藥品質(zhì)量的一致性和均一性，是藥品生產(chǎn)企業(yè)的關(guān)注焦點(diǎn)。如果藥品不能穩(wěn)定、可重現(xiàn)地生產(chǎn)出來，也就失去了藥品開發(fā)的意義，控制藥品的質(zhì)量也就保證了藥品藥效的一致性。國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心陸續(xù)發(fā)布了《中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》《中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》《中藥均一化研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》等多個(gè)技術(shù)要求及指導(dǎo)原則，為中藥新藥質(zhì)量可控提供了政策及技術(shù)支持。“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的理念應(yīng)貫穿中藥新藥研發(fā)的各個(gè)環(huán)節(jié)，在工藝設(shè)計(jì)階段，就應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品最終形式，以能夠規(guī)?；a(chǎn)為目標(biāo)進(jìn)行開發(fā)設(shè)計(jì)，從而提高研發(fā)成功的可能性。在新藥研發(fā)階段，可根據(jù)關(guān)鍵工藝步驟，考察確定關(guān)鍵工藝參數(shù)，保證生產(chǎn)工藝可控；根據(jù)工藝不同階段的藥材、飲片、中間體、復(fù)方制劑的特點(diǎn)，分析關(guān)鍵質(zhì)量屬性的相關(guān)性，并建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，保證藥品質(zhì)量可控。

3.3 中藥新藥研發(fā)應(yīng)繼承創(chuàng)新、結(jié)合產(chǎn)業(yè)實(shí)際

中醫(yī)藥在中國有著幾千年的應(yīng)用歷史，古代醫(yī)家總結(jié)了豐富的經(jīng)驗(yàn)，形成了許多醫(yī)典古籍，值得繼承和發(fā)揚(yáng)。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，各種研究手段層出不窮，但現(xiàn)代研究應(yīng)在繼承傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行創(chuàng)新，從而符合現(xiàn)代中醫(yī)藥的研究思路。青蒿素的成功研發(fā)就是典型案例。諾貝爾獎(jiǎng)獲得者屠呦呦研究員成功提取出青蒿素就是遵從《肘后備急方》所記載“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁。盡服之”。通過“絞取汁”這一用法的考量與比較，最終取得了很好的結(jié)果。在尊重以往人用歷史和經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，與臨床應(yīng)用有效性進(jìn)行比較研究，在新藥研發(fā)中尤為重要[5]。

近幾年，我國正在逐步開展的古代經(jīng)典名方研究，提倡研究者在前人用藥經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行中藥新藥的研究，在保證制備工藝與原臨床有效用藥的制備方法基本一致的前提下，采用現(xiàn)代科技手段進(jìn)行生產(chǎn)研究，控制藥品質(zhì)量、保證藥效，這是中藥研究遵循“守正創(chuàng)新”的研究模式[6]。

4 結(jié)語

在“弘揚(yáng)傳承、鼓勵(lì)創(chuàng)新”的形勢驅(qū)動下，藥品注冊、藥品管理等相關(guān)文件不斷完善，藥物監(jiān)管理念不斷發(fā)展變革，為推動中藥新藥科學(xué)有序研發(fā)、提高藥品質(zhì)量、滿足公眾用藥需求、切實(shí)維護(hù)人民身體健康提供了強(qiáng)有力的政策保障。以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，注重藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性，針對不同的中藥新藥分類，可充分結(jié)合中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)，進(jìn)行創(chuàng)新性研究。