■ 車宇航 鄭益略 黃長(zhǎng)瑾 王永前 裴 曄 蔣海越 閆 言

隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展、社會(huì)環(huán)境和人們思想觀念上的變化，整形與美容行業(yè)得到迅速發(fā)展，新的醫(yī)療器械產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)[1]。臨床試驗(yàn)是整形與美容醫(yī)療器械上市前的必經(jīng)階段，發(fā)揮著評(píng)價(jià)醫(yī)療器械安全性和有效性的作用。設(shè)計(jì)科學(xué)、管理規(guī)范的臨床試驗(yàn)是保證獲得科學(xué)、真實(shí)、可靠臨床數(shù)據(jù)的必要環(huán)節(jié)。而基于風(fēng)險(xiǎn)規(guī)避的質(zhì)量保證體系是獲得高質(zhì)量臨床試驗(yàn)的前提。由于風(fēng)險(xiǎn)一直存在、不可消除，且不以人的意志為轉(zhuǎn)移，故在實(shí)際工作中需要通過(guò)各種有效的風(fēng)險(xiǎn)管理方法，減輕風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生時(shí)的損失或降低風(fēng)險(xiǎn)事件發(fā)生的概率[2]。本文通過(guò)對(duì)整形與美容醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中存在的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析，提高醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)相關(guān)人員的風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)識(shí)并加強(qiáng)監(jiān)管。

1 整形與美容醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)

1.1 整形與美容醫(yī)療器械多樣化

整形外科是多個(gè)學(xué)科交叉的科學(xué)，除傳統(tǒng)燒傷整形外科外還涉及口腔科、骨科、兒科、普通外科、皮膚科等，與心理學(xué)、社會(huì)學(xué)等非醫(yī)學(xué)專業(yè)也有諸多聯(lián)系。整形美容外科的手術(shù)范圍從頭頸部到四肢軀干，從皮膚毛發(fā)到骨骼肌肉，從血管到神經(jīng)，幾乎包含了除胸腹腔臟器之外的所有人體解剖部位。因此，在整形美容外科領(lǐng)域中，涉及的醫(yī)療器械種類眾多，包括Ⅲ類植入器械，如透明質(zhì)酸、擴(kuò)張器、硅膠假體、骨再生材料、骨導(dǎo)助聽(tīng)器等，以及Ⅱ類非植入材料，如鼻托、熱塑板、牙頜牽引器等，覆蓋治療、診斷、檢測(cè)等多個(gè)研究領(lǐng)域，集材料學(xué)、工程力學(xué)、生物學(xué)等基礎(chǔ)學(xué)科于一體，極具多學(xué)科復(fù)合的特性。而且一種材料可能存在幾種不同類型的醫(yī)療器械產(chǎn)品。以微整形中的常用材料透明質(zhì)酸為例，可分為交聯(lián)和非交聯(lián)兩種類型，國(guó)內(nèi)外此類產(chǎn)品可達(dá)數(shù)十種。另外，根據(jù)申請(qǐng)注射部位的不同，可能需要實(shí)施不同的臨床試驗(yàn)。眾多的醫(yī)療器械種類對(duì)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和研究者在項(xiàng)目篩選和實(shí)施過(guò)程中如何判斷不同類型試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性、安全性和可操作性提出了更高要求。

1.2 整形與美容醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理不成熟

我國(guó)的醫(yī)療器械尤其是整形與美容醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)起步較晚，相關(guān)管理制度尚不完善。2004年，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》[3]。經(jīng)過(guò)十幾年的探索，對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)認(rèn)識(shí)不斷深入，臨床試驗(yàn)監(jiān)管要求進(jìn)一步規(guī)范。為此，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局自2016年以來(lái)先后發(fā)布了《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》《醫(yī)療器械拓展性臨床試驗(yàn)管理規(guī)定（試行）》等，發(fā)揮了值得肯定的指導(dǎo)意義[4]。但在臨床試驗(yàn)實(shí)質(zhì)開(kāi)展過(guò)程中，這些指導(dǎo)原則覆蓋范圍仍顯不足。此外，雖然整形與美容外科行業(yè)整體發(fā)展迅速，對(duì)于當(dāng)下的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)來(lái)說(shuō)，能夠全面開(kāi)展各類整形與美容醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的專業(yè)科室相對(duì)較少，可以借鑒的管理經(jīng)驗(yàn)相對(duì)缺乏。我國(guó)整形與美容醫(yī)療器械行業(yè)發(fā)展階段，有些申辦者擁有獨(dú)立的研發(fā)部，經(jīng)驗(yàn)豐富，但一些申辦者沒(méi)有臨床試驗(yàn)團(tuán)隊(duì)，被授權(quán)的合同研究組織（CRO）規(guī)范性意識(shí)不足、對(duì)臨床操作流程不熟悉，在利益面前容易產(chǎn)生違規(guī)操作、虛假信息等問(wèn)題。

2 整形與美容醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)管理

在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)管理中，臨床試驗(yàn)參與各方應(yīng)當(dāng)從系統(tǒng)層面和臨床試驗(yàn)層面考慮[5]，從源頭出發(fā)，識(shí)別影響臨床試驗(yàn)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，制定相應(yīng)的臨床試驗(yàn)質(zhì)量保證體系。

2.1 系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)管理

2.1.1 團(tuán)隊(duì)建設(shè)。一項(xiàng)新臨床試驗(yàn)的實(shí)施需要研究員、器械管理員、申辦方、臨床試驗(yàn)協(xié)調(diào)員、臨床試驗(yàn)監(jiān)查員等各方人員參與。建立一支兼具臨床醫(yī)學(xué)、管理學(xué)、法學(xué)、循證醫(yī)學(xué)及科研方法學(xué)知識(shí)的復(fù)合型人才隊(duì)伍，可提升臨床試驗(yàn)的整體水平。然而目前整形與美容醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的團(tuán)隊(duì)建設(shè)與不斷加強(qiáng)的臨床試驗(yàn)審查之間存在較大矛盾，實(shí)際操作中不少參與人員為兼職，容易造成試驗(yàn)記錄不完善、審查不及時(shí)[6-7]。另外，由于研究費(fèi)用吸引力不大、對(duì)職稱晉升無(wú)明顯幫助等原因，整形醫(yī)生的參與積極性低，對(duì)臨床試驗(yàn)的了解程度少。這就要求臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中建立完整、科學(xué)、可行的培訓(xùn)和考核體系。在臨床試驗(yàn)前，通過(guò)加強(qiáng)啟動(dòng)會(huì)培訓(xùn)，使研究者及參與各方熟悉掌握臨床試驗(yàn)方案、器械管理、不良事件處理及上報(bào)等程序。醫(yī)院要將臨床試驗(yàn)納入醫(yī)生臨床工作量和職稱晉升的統(tǒng)計(jì)當(dāng)中，并保障研究者發(fā)表相關(guān)學(xué)術(shù)文章的權(quán)益，激發(fā)研究者積極性。

2.1.2 平臺(tái)建設(shè)。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)除規(guī)定的機(jī)構(gòu)設(shè)置和硬件條件外，建立實(shí)時(shí)信息系統(tǒng)和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)墓芾碇贫韧瑯邮潜貍錀l件。電子信息化管理系統(tǒng)可與機(jī)構(gòu)日常工作、現(xiàn)行管理制度和臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程相結(jié)合，保證數(shù)據(jù)及時(shí)準(zhǔn)確錄入[8]。另外，由于整形與美容醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)普遍存在受試者為健康人群且入組快的特點(diǎn)，容易導(dǎo)致質(zhì)量管控不及時(shí)。電子信息系統(tǒng)可以將事后質(zhì)控變成實(shí)時(shí)質(zhì)控，使質(zhì)控人員能實(shí)時(shí)掌握、控制臨床試驗(yàn)進(jìn)度，準(zhǔn)確地對(duì)重要節(jié)點(diǎn)進(jìn)行監(jiān)查，真正做到及時(shí)發(fā)現(xiàn)、及時(shí)處理和必要時(shí)停止。嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)范的質(zhì)控管理制度是軟件配備的前提條件。除廣義的管理制度、試驗(yàn)技術(shù)規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程外，建立整形與美容專業(yè)組質(zhì)控、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)質(zhì)控、申辦方監(jiān)察或第三方稽查等的質(zhì)量保證管理體系至關(guān)重要。其中，研究者是臨床試驗(yàn)的執(zhí)行者，因此專業(yè)科室質(zhì)量控制最為關(guān)鍵。研究者要加強(qiáng)與申辦方的溝通，增強(qiáng)自身對(duì)項(xiàng)目的理解。

2.1.3 倫理審查。建立倫理委員會(huì)是保護(hù)受試者權(quán)益的主要措施之一。倫理審查內(nèi)容范圍廣、工作繁瑣，倫理委員會(huì)應(yīng)根據(jù)自身行業(yè)特點(diǎn)著重關(guān)注相應(yīng)細(xì)節(jié)。很多整形與美容醫(yī)療器械需要長(zhǎng)期存在于人體當(dāng)中，如骨生物材料、乳房硅膠假體、提拉線等，因此倫理委員會(huì)應(yīng)根據(jù)其特點(diǎn)及前期的動(dòng)物和臨床試驗(yàn)，評(píng)估其對(duì)人體持續(xù)產(chǎn)生影響的時(shí)間，以確定試驗(yàn)方案中的安全性隨訪時(shí)間及頻率是否滿足要求[9]。整形與美容需求者大多是健康的求美者，對(duì)手術(shù)效果要求較高，而醫(yī)療器械的使用依賴操作者的技術(shù)水平，倫理委員會(huì)必須嚴(yán)格審核操作者的資質(zhì)和臨床業(yè)務(wù)水平。整形與美容的醫(yī)療費(fèi)用較高且多不在基本醫(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷范圍內(nèi)，受試者容易受到價(jià)格的影響，故臨床試驗(yàn)中給予受試者的優(yōu)惠政策要符合倫理的要求。

2.2 臨床試驗(yàn)過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)管理

2.2.1 項(xiàng)目篩選。醫(yī)療器械產(chǎn)品研發(fā)人員多集中在物理、材料及工程學(xué)等領(lǐng)域，對(duì)于臨床試驗(yàn)工作比較陌生，對(duì)方案設(shè)計(jì)、項(xiàng)目管理、監(jiān)查等缺乏專業(yè)認(rèn)知，而且國(guó)內(nèi)整形與美容醫(yī)療器械企業(yè)整體發(fā)展水平參差不齊，對(duì)臨床試驗(yàn)工作的重視程度較低。因此，臨床試驗(yàn)申辦方可能將臨床試驗(yàn)項(xiàng)目全部委托給合同研究組織開(kāi)展，導(dǎo)致對(duì)臨床試驗(yàn)全部過(guò)程的質(zhì)量把控度較差[10]。主要研究者在選擇項(xiàng)目時(shí)要選擇自己熟悉的領(lǐng)域，考慮項(xiàng)目的臨床需求和申辦方資質(zhì)，審核試驗(yàn)設(shè)計(jì)的安全性、科學(xué)性和可操作性，減少隨訪對(duì)受試者造成生活和工作上的不便，根據(jù)專業(yè)科室實(shí)際情況量力而行，寧缺毋濫。

2.2.2 知情同意。知情同意是保護(hù)受試者權(quán)益的有力措施，但目前在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中存在諸多問(wèn)題，如知情同意書內(nèi)容不完整、忽視風(fēng)險(xiǎn)等[11]。我國(guó)臨床試驗(yàn)尚無(wú)強(qiáng)制保險(xiǎn)機(jī)制，這要求臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和倫理委員會(huì)在審查過(guò)程中要關(guān)注知情同意書中保險(xiǎn)方案是否明確。整形與美容的醫(yī)療過(guò)程帶有市場(chǎng)消費(fèi)的特點(diǎn)，受試者對(duì)醫(yī)療服務(wù)的要求近乎挑剔，因此知情同意的交流顯得尤為重要。研究者盡量采用共同決策、共同承擔(dān)責(zé)任的模式，區(qū)分出重點(diǎn)內(nèi)容，利用圖片、視頻等多媒體系統(tǒng)讓受試者對(duì)試驗(yàn)產(chǎn)品、試驗(yàn)流程和可能的并發(fā)癥有直觀了解，并給予受試者充足的時(shí)間和空間考慮[12]。同時(shí)，研究者要從受試者的工作時(shí)間、來(lái)往交通、對(duì)醫(yī)療失敗的接受程度以及美容醫(yī)療的頻率等因素評(píng)估其依從性。整形與美容的手術(shù)成功與否很大程度上取決于受試者對(duì)審美的認(rèn)同，術(shù)前與受試者達(dá)成審美一致可有效降低風(fēng)險(xiǎn)。

2.2.3 受試者篩選及管理。受試者篩選和管理貫穿于整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程中。研究者需要熟練掌握受試者入組排除標(biāo)準(zhǔn)。針對(duì)部分整形與美容醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中可能存在受試者入組較快、醫(yī)院職工參與過(guò)多的問(wèn)題，研究者與受試者要充分溝通，評(píng)估受試者依從性，避免試驗(yàn)中途退出現(xiàn)象。盡量控制職工比例，這不僅是為了保障受試者權(quán)益，也是為了防止違反試驗(yàn)操作的事情發(fā)生，保障臨床試驗(yàn)的有效性。在試驗(yàn)過(guò)程中，研究者要在管理系統(tǒng)中設(shè)置隨訪時(shí)間節(jié)點(diǎn)，保持與受試者的聯(lián)系，加強(qiáng)依從性教育，并按方案規(guī)定進(jìn)行相應(yīng)篩查以及主要節(jié)點(diǎn)的療效評(píng)估，以保證受試者的安全以及數(shù)據(jù)結(jié)果的科學(xué)性。由于整形與美容醫(yī)療器械品類多、涉及知識(shí)范圍廣的特點(diǎn)，研究者要加強(qiáng)自身學(xué)習(xí)，以求充分了解醫(yī)療器械的使用方式、原理及常見(jiàn)的不良反應(yīng)，實(shí)時(shí)掌握試驗(yàn)中出現(xiàn)的不良事件情況，以保證受試者的安全。

2.2.4 數(shù)據(jù)管理。數(shù)據(jù)質(zhì)量和真實(shí)完整及可溯源性是整個(gè)臨床試驗(yàn)中重要的環(huán)節(jié)，是對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)有效性和安全性進(jìn)行正確評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)，是國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理部門關(guān)注的核心要素[13]。原始數(shù)據(jù)的記錄包括訪視記錄、檢查報(bào)告、醫(yī)院信息系統(tǒng)、實(shí)驗(yàn)室信息記錄等，要遵循“有發(fā)生就有記錄”原則。任何紙質(zhì)的記錄都需要有操作者確認(rèn)以及簽字，尤其對(duì)于無(wú)法在系統(tǒng)中保存的記錄必須確保紙質(zhì)資料的完整性，必要時(shí)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)可引入臨床試驗(yàn)項(xiàng)目管理系統(tǒng)（CTMS），在保證信息安全的前提下與醫(yī)院現(xiàn)有軟件系統(tǒng)對(duì)接，以提高數(shù)據(jù)管理水平。在整形與美容醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中，由于整形外科的術(shù)后評(píng)價(jià)常采用照相、三維掃描等方式采集信息，操作者要保持?jǐn)?shù)據(jù)的采集標(biāo)準(zhǔn)以保證術(shù)后評(píng)估的有效性，在電子資料的存儲(chǔ)和傳輸中要確保電子信息安全和受試者的隱私保護(hù)。研究者要定期對(duì)受試者的信息進(jìn)行查閱，對(duì)結(jié)束試驗(yàn)的受試者及時(shí)進(jìn)行數(shù)據(jù)整理。

3 結(jié)語(yǔ)

目前我國(guó)整形與美容行業(yè)處在高速發(fā)展時(shí)期，越來(lái)越多國(guó)內(nèi)外整形與美容醫(yī)療器械在我國(guó)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。然而我國(guó)目前醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理制度尚不完善，整形與美容行業(yè)整體服務(wù)質(zhì)量有待提高，企業(yè)對(duì)臨床試驗(yàn)流程不熟悉，規(guī)范性意識(shí)較弱。在這種背景下，開(kāi)展整形與美容醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)要加強(qiáng)自身管理體系的構(gòu)建，從理論和實(shí)踐中不斷探索和總結(jié)。本文從整形與美容醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)出發(fā)，結(jié)合其他醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)和藥物臨床試驗(yàn)管理經(jīng)驗(yàn)，從系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)和臨床試驗(yàn)過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)兩個(gè)層面對(duì)整形與美容醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中可能存在的問(wèn)題進(jìn)行了分析并提出建議，有助于器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)在保障項(xiàng)目管理規(guī)范的同時(shí)，提高項(xiàng)目管理效率，完善質(zhì)量管理體系。