吳明智，史國兵，徐莉莉，宮建

(1.沈陽藥科大學藥物流行病與臨床藥物評價課題組，沈陽 110016；2.遼寧省藥學會，沈陽 110000；3.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第967醫(yī)院，大連 116021)

藥物流行病學是以流行病學為基礎的一門新興交叉學科，是運用流行病學的原理和方法，調(diào)查、研究、評估人群中藥物利用、分布及其效應的應用學科[1-4]。藥物流行病學研究能夠為醫(yī)療產(chǎn)品的安全性和有效性提供有益的信息，并被越來越多地應用于衛(wèi)生保健系統(tǒng)、干預措施及健康相關行為的評價中[5]。

藥物流行病學作為一門學科，產(chǎn)生于20世紀80年代，國內(nèi)的藥物流行病學研究也興起于20世紀80年代中期，1989年成立了原衛(wèi)生部ADR監(jiān)察中心，1992年編輯出版亞洲第一份專業(yè)期刊《藥物流行病學雜志》，1995年4月在武漢召開首屆中國藥物流行病學學術會議，均表明藥物流行病學在我國有著廣闊的發(fā)展前景和良好的發(fā)展態(tài)勢。盡管相關的研究文獻逐漸增多，但藥物流行病學在我國尚處于起步階段。本研究旨在通過基于文獻計量和內(nèi)容分析的研究方法，對國內(nèi)外藥物流行病學研究的現(xiàn)狀進行分析，并揭示在研究熱點上的特點和趨勢。

1 研究方法與數(shù)據(jù)處理

1.1研究方法

1.1.1文獻計量分析 文獻計量分析是綜合運用統(tǒng)計學的方法，情報學相關原理，統(tǒng)計文獻、揭示學科研究現(xiàn)狀并預測其發(fā)展方向的分析方法，在各學科領域中均得到了較為廣泛的應用。年度發(fā)文量的分析可以反映出研究領域的發(fā)展歷史和發(fā)展現(xiàn)狀；發(fā)文作者分析能夠反映出研究領域內(nèi)的領軍人物；對來源期刊的分析可以在一定程度上揭示該領域的重要出版物，有利于科研人員有針對性地關注和閱讀專業(yè)文獻。

1.1.2共詞分析 共詞分析方法又稱為內(nèi)容分析法，它可歸納出該學科領域不同的研究類團以及各類團之間的關系，進而利用統(tǒng)計軟件的可視化功能，使分析結(jié)果更加清晰地展現(xiàn)出來。共詞分析法的基礎是對文獻中的概念出現(xiàn)頻次的分析，進而計算這些詞在同一文章里同時出現(xiàn)的頻次，由此構(gòu)建出共現(xiàn)矩陣，然后通過統(tǒng)計分析軟件SPSS對共現(xiàn)矩陣進行系統(tǒng)聚類分析，對每一聚類中的概念詞加以組合分析，總結(jié)該聚類所研究的主題內(nèi)容，從而得到研究的熱點。

1.1.3戰(zhàn)略坐標 戰(zhàn)略坐標是LAW等[6]于1988年提出的，用來描述研究領域內(nèi)部聯(lián)系情況和領域間相互影響的情況。在二維的戰(zhàn)略坐標中，X軸為向心度(centrality)，用來度量各個類別關鍵詞與其他類別關鍵詞之間的緊密程度，反映領域間相互影響的強度，一個學科領域與其他學科領域聯(lián)系的數(shù)目和強度越大，這個學科領域在整個研究工作中就越趨于中心地位[7]；Y軸為密度(density)，用來度量各個類別之內(nèi)的關鍵詞的緊密程度，反映該類維持自己和發(fā)展自己的能力[8]。戰(zhàn)略坐標可以概括地表現(xiàn)一個領域或亞領域的結(jié)構(gòu)，它把每一個研究熱點放置到坐標的4個象限中，從而描述各主題的研究發(fā)展狀況。

1.2數(shù)據(jù)處理 本研究以“藥物流行病學”為檢索詞，在中國知網(wǎng)(CNKI)中檢索標題及關鍵詞中包含“藥物流行病學”的期刊文獻記錄；在PubMed數(shù)據(jù)庫中以醫(yī)學主題詞“Pharmacoepidemiology”為檢索詞，檢索外文文獻記錄。對獲取的文獻進行人工分析，剔除征訂、約稿、簡訊和通知等文獻的干擾。利用BICOMB軟件[9]統(tǒng)計發(fā)文年代、作者分布、來源期刊分布，并利用SPSS軟件進行共詞聚類分析和戰(zhàn)略坐標圖的建立。

2 結(jié)果

2.1論文發(fā)文年代分析 從CNKI和PubMed數(shù)據(jù)庫中，經(jīng)過檢索和人工篩選，分別得到中文文獻324篇，外文文獻1 690篇。

中外文文獻的年代分布情況見圖1。從年代的分布可以看出，國內(nèi)外對于藥物流行病學的研究文獻均出現(xiàn)于20世紀90年代，這與藥物流行病學這一學科的產(chǎn)生時間是相符合的。從文獻的總數(shù)量上來看，外文文獻明顯多于中文文獻，逐年分布的文獻趨勢也表明，國內(nèi)藥物流行病學研究還處于剛起步的階段，還有待進一步積累。

圖1 藥物流行病學文獻的年代分布

2.2作者分布分析 一個作者的活躍程度可以通過其發(fā)文數(shù)量表示，通過對中外文獻作者的統(tǒng)計分析，可以發(fā)現(xiàn)藥物流行病學研究中高產(chǎn)出作者和核心作者。統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，早期的文獻作者通常僅發(fā)表1篇相關文獻，隨著研究的逐漸增多，引起越來越多研究人員的關注，同一作者開始發(fā)表2篇甚至更多的文章，同時合著的現(xiàn)象也越來越多。表1列出了中外文獻中發(fā)表5篇以上文獻的作者。

2.3來源期刊分析 通過對刊載藥物流行病學研究文獻的期刊進行分析，可以確定該領域的核心期刊，從而反映出國內(nèi)外科研人員在投稿上的傾向。對載文期刊的分析也可以指導科研人員通過關注較少數(shù)量的核心期刊來跟蹤本領域的最新研究成果。刊載藥物流行病學文獻排名前10位的中文期刊和外文期刊分別見表2和表3。

表3 藥物流行病學文獻的外文期刊分布

2.4共詞聚類分析和戰(zhàn)略坐標分析

2.4.1共詞聚類分析 中文文獻中作者給出的關鍵詞以及PubMed數(shù)據(jù)庫中每篇文獻所標引的醫(yī)學主題詞都能反映出每篇文獻所要討論的主要內(nèi)容，能夠代表藥物流行病學研究中的熱點問題，也在一定程度上反映出研究者的研究方向，因此，筆者分別對中外文文獻的高頻概念進行共詞聚類分析，從而顯示中外研究者在藥物流行病學研究中研究方向上的異同。

PCR產(chǎn)物經(jīng)核酸電泳檢測后,送至成都擎科梓熙生物技術有限公司測序，將所測定菌株的序列同GenBank中已提交的序列進行B1astN分析和同源比對，確定菌株種屬，再利用MEGA 5.05構(gòu)建系統(tǒng)發(fā)育樹。

對中文文獻的關鍵詞進行統(tǒng)計分析，為避免意義相同和相近關鍵詞過于分散，在統(tǒng)計時將這些詞統(tǒng)一，例如將“不良反應”“藥品不良反應”“ADR”“ADRS”等關鍵詞都統(tǒng)一為“藥物不良反應”，最終得到出現(xiàn)頻次不少于5次的高頻中文關鍵詞共37個。

來自于PubMed數(shù)據(jù)庫的外文文獻，由于每篇文獻均標引有規(guī)范的醫(yī)學主題詞，使得用多種同義詞概念表述的內(nèi)容，規(guī)范到同一個主題詞概念之下，同時這些主題詞又組配有相關的副主題詞概念，能夠更明確地表述文章所反映的主旨內(nèi)容，因此外文文獻，我們統(tǒng)計主要主題詞的出現(xiàn)頻次，最終得到出現(xiàn)頻次不少于5次的高頻主題詞共38個。

用BICOMB軟件對這些關鍵詞或者主題詞分別生成詞篇矩陣和共現(xiàn)矩陣，利用SPSS統(tǒng)計分析軟件對詞篇矩陣進行系統(tǒng)聚類分析，生成聚類分析樹圖(圖2、圖3)。37個中文關鍵詞共分成8個聚類，38個外文主題詞共分成8個聚類，通過閱讀對應概念的文獻，從而確定這些聚類所討論的主要內(nèi)容。

圖2 中文文獻共詞聚類樹圖

圖3 外文文獻共詞聚類樹圖

中文文獻：①聚類1，數(shù)據(jù)庫在藥物流行病學研究中的應用；②聚類2，藥物警戒與藥物不良反應；③聚類3，新藥上市后的安全性監(jiān)測；④聚類4，藥品不良反應監(jiān)測的意義和實施；⑤聚類5，藥物流行病學的研究方法；⑥聚類6，流行病學的觀察性研究；⑦聚類7，中國藥物流行病學研究方法學指南；⑧聚類8，藥物流行病學的療效比較和藥物經(jīng)濟學的成本效果分析。

外文文獻：①聚類1，精神治療藥物用于治療精神疾病的醫(yī)學實踐；②聚類2，抗驚厥類藥物利用的趨勢及統(tǒng)計分析；③聚類3，抗生素處方的使用；④聚類4，藥物給藥劑量的計算；⑤聚類5，藥物上市后的不良反應監(jiān)測；⑥聚類6，藥物警戒與藥物不良反應報告系統(tǒng)的使用和管理；⑦聚類7，藥物流行病學的研究方法；⑧聚類8，事實型數(shù)據(jù)庫在藥物流行病學研究中的應用。

2.4.2戰(zhàn)略坐標分析 結(jié)合共現(xiàn)矩陣分別將中文文獻的8個聚類和外文文獻的8個聚類在戰(zhàn)略坐標圖中標示出來(圖4、圖5)。

圖4 中文文獻戰(zhàn)略坐標圖

圖5 外文文獻戰(zhàn)略坐標圖

從中文文獻的戰(zhàn)略坐標圖可以發(fā)現(xiàn)：第一象限僅包括聚類2一個主題，其向心度和密度均比較高，說明該主題內(nèi)部聯(lián)系緊密并處于研究網(wǎng)絡的中心，與其他的研究主題有著廣泛的聯(lián)系，根據(jù)聚類2的內(nèi)容“藥物警戒與藥物不良反應”也可以看出，該主題正是藥物流行病學的主要研究內(nèi)容。

聚類4“藥品不良反應監(jiān)測的意義和實施”處于第二象限，說明該主題與其他的研究主題也有一定的聯(lián)系，但內(nèi)部結(jié)構(gòu)略顯松散，仍有進一步發(fā)展的空間，應當給予更多的關注和研究。

聚類1“數(shù)據(jù)庫在藥物流行病學研究中的應用”雖然處于第四象限，但是其密度值更接近于零，因此和其他5個處于第三象限的聚類相似，這些研究主題的密度和相信度都比較低，處于整個研究的邊緣位置，每個聚類內(nèi)部的結(jié)構(gòu)也比較松散，研究尚不成熟，相關的研究仍處于淺顯階段。

從外文文獻的戰(zhàn)略坐標圖可以得出：第一象限包括聚類5“藥物上市后的不良反應監(jiān)測”、聚類7“藥物流行病學的研究方法”和聚類8“事實型數(shù)據(jù)庫在藥物流行病學研究中的應用”三個研究主題。這三個主題的向心度和密度值均比較高，與其他的研究主題具有非常緊密的聯(lián)系，其研究能夠在一定程度上影響其他主題的發(fā)展，在藥物流行病學的研究中趨于中心地位。

聚類4“藥物給藥劑量的計算”處于第二象限，說明該主題與其他的研究主題也有一定的聯(lián)系，也是藥物流行病學研究的主要內(nèi)容，與第一象限中的三個研究主題比較，仍有進一步發(fā)展的空間，應當給予更多的關注和研究。

聚類6“藥物警戒與藥物不良反應報告系統(tǒng)的使用和管理”位于第四象限，其研究內(nèi)容與其他聚類的研究主題聯(lián)系不是很緊密，但是該聚類的密度相對較高，說明該主題的研究自成體系，能夠保持一種很好的研究發(fā)展趨勢。

其他3個聚類均處于第三象限，這些研究主題的密度和向心度都比較低，處于整個研究的邊緣位置，每個聚類內(nèi)部的結(jié)構(gòu)也比較松散，研究尚不成熟。

3 討論

3.1國內(nèi)研究方興未艾，國外研究漸趨成熟 藥物流行病學這門學科自從建立以來，因其與人們的生命安全密切相關，所以國內(nèi)外研究發(fā)展非常迅速，文獻數(shù)量明顯增加，政府部門、高校及科研單位、醫(yī)療機構(gòu)都在積極參與藥物流行病學的相關研究。從國內(nèi)相關文獻的統(tǒng)計可知，我國藥物流行病學研究文獻數(shù)量還比較少，而且很多文獻還是屬于理論介紹性的綜述性文獻，在研究水平上與發(fā)達國家比較還存在差距。

3.2高產(chǎn)作者較少，核心作者群尚未形成 核心作者是指發(fā)文量較多，影響較大的作者。在中文作者中，發(fā)表5 篇以上論文者僅有18人，其中發(fā)文最多共發(fā)表文獻25 篇。在外文作者中，發(fā)表5篇以上論文者僅有20人，其中發(fā)文最多共發(fā)表文獻11篇。根據(jù)普賴斯定律，核心作者的最低發(fā)文數(shù)為N=0.749(Nmax)1/2，其中Nmax為最高產(chǎn)作者的論文數(shù)[10]。本研究中，中文Nmax為25，外文Nmax為11，N取最大整數(shù)，分別為4和3，那么中文核心作者為23人，外文核心作者為74人，分別占作者總數(shù)的4.04%和5.77%，這與普賴斯定律(科學家總?cè)藬?shù)開平方，所得到的人數(shù)撰寫了全部科學論文的50%)的數(shù)據(jù)模式相距甚遠，說明高產(chǎn)作者不多，核心作者群體尚未形成。

3.3來源期刊分布比較分散 國內(nèi)刊載藥物流行性學研究文獻最多的是《藥物流行病學雜志》，占全部中文文獻的31.9%，排名第2到第10位的期刊，分別刊載文獻6～17篇，分布較分散，其中僅有《中國藥房》和《中國醫(yī)院藥學雜志》是2017版《中文核心期刊要目總覽》收錄的核心期刊?？d藥物流行病學外文文獻的期刊也呈現(xiàn)出相似的特點，31.18%外文文獻發(fā)表在期刊Pharmacoepidemiology and Drug Safety上，其他排名前10位的期刊分別刊載文獻14～94篇，文獻分布也是比較分散的，而且這些期刊在2019年的影響因子也均在5以下。從以上數(shù)據(jù)也可以看出，刊載藥物流行病學研究文獻的期刊也沒有形成核心期刊群。

3.4國內(nèi)外的研究側(cè)重點存在差異 通過中文文獻和外文文獻的共現(xiàn)聚類分析以及戰(zhàn)略坐標分析結(jié)果，可以發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)外在藥物流行病學研究的側(cè)重點上，雖然存在一定差異，但也有共同點。例如中外文文獻中均有很大一部分是研究藥物警戒[11]與藥物不良反應[12-13]，藥物上市后的安全性監(jiān)測，藥物流行病學的研究方法[14-15]，事實型數(shù)據(jù)庫在藥物流行病學研究中的使用等方面。這也是和藥物流行病學“更安全、更有效和更經(jīng)濟的用藥”的研究目的相契合的。

在研究主題的成熟程度上，國內(nèi)外的研究也存在著差異，國內(nèi)研究得比較深入且成熟的僅有“藥物警戒與藥物不良反應”主題，而國外的研究比較成熟的研究主題則有3個，這也反映出國內(nèi)的研究還處于興起的階段，在藥物流行病學其他分支研究中還缺乏系統(tǒng)性、深入性的研究。

在分析過程中筆者還發(fā)現(xiàn)，國外的研究中，有3個研究主題都是關于某類具體藥物的臨床使用相關的研究，例如，抗精神疾病類藥、抗驚厥類藥物、抗菌藥物類、非甾體抗炎藥等。在外文文獻中出現(xiàn)這類高頻主題詞的原因可能與PubMed數(shù)據(jù)庫的主題詞標引功能有關。PubMed通過主題詞和副主題詞組配的功能，充分地表達出概念之間的語義關系，能夠真實地反映出每篇文獻討論的主要內(nèi)容。因此，涉及到一些具體的藥物的情況下，也不會用過于籠統(tǒng)的概念來統(tǒng)一標引。

4 結(jié)束語

藥物流行病學是適應臨床醫(yī)學、臨床藥學、藥物評價的實際需要而發(fā)展起來的一門新興學科，對于加強藥品上市后監(jiān)察、加強藥品管理，更好地保護人民用藥的安全有效、身體健康，對于指導藥品的科研、生產(chǎn)、經(jīng)營都具有重要意義。本研究通過文獻計量分析法和基于概念的共詞聚類分析以及戰(zhàn)略坐標分析，揭示了當前國內(nèi)外藥物流行病學研究的現(xiàn)狀和熱點的研究主題，也從一定程度上反映出科研人員在選題方向上的特點，對今后藥物流行病學的研究和探索有一定的參考意義。