摘 要 目的：為進一步規(guī)范和完善中成藥藥品說明書、促進其臨床安全合理使用提供依據(jù)。方法：查詢國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站2010年1月-2020年6月發(fā)布的、藥品說明書修訂內(nèi)容明確的中成藥品種，歸納并分析修訂內(nèi)容、特點及不足，提出修改建議。結果與結論：在修訂內(nèi)容明確的107個中成藥品種中，安全性項目為修訂重點，修訂“禁忌”項的有106個（占99.07%），修訂“注意事項”項的有103個（占96.26%），修訂“不良反應”項的有102個（占95.33%），修訂“警示語”項的有49個（占45.79%）等。涉及修訂的藥品劑型主要為口服制劑，其次為注射劑和少量外用/直腸/陰道劑型。修訂內(nèi)容突出了中成藥適用的中醫(yī)證型，強調(diào)了含有毒性和化學藥成分中成藥的使用注意事項，細化了特殊人群用藥注意事項;但也存在缺乏量化表述、缺乏系統(tǒng)全面的藥物相互作用提示、其他未修訂的相關項目也有待完善等問題。建議中成藥說明書修訂以安全用藥為核心，提供明確的不良反應監(jiān)測數(shù)據(jù)、清晰具體的用藥注意、系統(tǒng)全面的藥物相互作用，以促進中成藥的安全合理使用。

關鍵詞 中成藥;藥品說明書;合理用藥;修訂;分析

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To further standardize and improve the drug instructions of Chinese patent medicine， and to promote its clinical safe and rational use. METHODS： The varieties of Chinese patent medicines with clear content revision issued by the website of the State Drug Administration from January 2010 to June 2020 were inquired. The revised contents， characteristics and deficiencies were summarized and analyzed to put forward the revision suggestions. RESULTS & CONCLUSIONS： Among 107 Chinese patent medicine varieties the instruction content of which were revised clearly， safety items were the focus of revision; 106 types （99.07%） were revised in terms of “contraindications”， 103 types （96.26%） were revised in terms of “precautions”， 102 types （95.33%） were revised in terms of “ADR”， 49 types （45.79%） were revised in terms of “warning words”， etc. The main dosage forms involved in the revision were oral preparations， followed by injections and a small amount of external/rectal/vaginal dosage forms. The revised content highlighted the TCM syndrome types applicable to Chinese patent medicine， emphasized the precautions for the use of Chinese patent medicine containing toxic and chemical components and detailed the medication precautions for special groups. However， there were still some problems， such as lack of quantitative expression， lack of systematic and comprehensive drug interaction tips， and other related items that had not been revised needed to be improved. In order to promote the safe and rational use of Chinese patent medicine， it is suggested that the revision of Chinese patent medicine instructions should focus on safe drug use， provide clear ADR monitoring data， clear and specific medication attention and systematic and comprehensive drug interaction.

KEYWORDS? ?Chinese patent medicine; Drug instructions; Rational drug use; Revision; Analysis

中醫(yī)藥歷史悠久，具有獨特的理論和技術方法，在多種急慢性疾病的治療中發(fā)揮著重要的作用[1-2]。隨著中藥制劑技術的發(fā)展，近年來，中成藥因療效好、攜帶方便深受廣大患者的歡迎。以復方丹參滴丸為代表的部分中成藥已向美國FDA提出上市申請，并開始進行相關臨床試驗，標志著我國中成藥的世界影響力正在逐步擴大[3]。隨著中成藥使用量的增加和藥品不良反應監(jiān)測工作的開展，其藥品不良反應越來越受到人們的關注[4]。藥品說明書是正確認識和使用藥品的依據(jù)，具有重要的臨床意義和法律效力。藥品說明書內(nèi)容的完整性、詳盡性、規(guī)范性與用藥安全密切相關。但有調(diào)研發(fā)現(xiàn)，我國中成藥的藥品說明書普遍存在信息不完善或項目缺失的情況，可能給臨床用藥安全帶來一定的隱患[5-6]。我國從2006年起頒布了《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》《關于印發(fā)中藥、天然藥物處方藥說明書格式內(nèi)容書寫要求及撰寫指導原則的通知》《中成藥非處方藥說明書規(guī)范細則》等一系列文件[7-9]，并要求中成藥生產(chǎn)企業(yè)應依據(jù)國家藥監(jiān)部門的藥品不良反應監(jiān)測情況和上市后安全性再評價結果及時修訂藥品說明書，旨在進一步規(guī)范管理中成藥藥品說明書[10-12]。為了解我國中成藥藥品說明書修訂情況，本研究對2010年1月-2020年6月國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的中成藥藥品說明書修訂信息進行統(tǒng)計，并分析其修訂內(nèi)容的特點，以期為進一步規(guī)范和完善中成藥藥品說明書、促進中成藥臨床安全合理使用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站2010年1月-2020年6月發(fā)布的中成藥藥品說明書修訂信息。為確保統(tǒng)計資料的嚴謹性和準確性，本研究剔除了提供藥品說明書修訂范本但無法獲知其具體修訂內(nèi)容的中成藥品種，僅納入明確說明其修訂內(nèi)容的中成藥品種進行統(tǒng)計分析。

1.2 數(shù)據(jù)處理

采用Excel 2010軟件對納入的中成藥藥品說明書修訂文件進行信息提取和統(tǒng)計分析，統(tǒng)計項目包括中成藥品種、修訂時間、修訂項目和修訂內(nèi)容。

2 結果

2.1 中成藥藥品說明書修訂基本情況

2010年1月-2020年6月，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準修訂藥品說明書內(nèi)容的中成藥品種共計107個，其中包含41個以某類（如雷公藤中成藥制劑）或含有某種成分的不同劑型的藥品（如鼻炎寧膠囊/顆粒/沖劑）等;為方便表述，某類或含有某種相同成分的不同劑型的藥品修訂內(nèi)容相同的按1個品種計算，修訂內(nèi)容不同的則分別統(tǒng)計（具體以國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站為準）。涉及藥品劑型以口服制劑為主（74個，占69.16%），其次為注射劑（29個，占27.10%）和少量外用/直腸/陰道給藥制劑（4個，占3.74%）。其中，血栓通注射劑和血塞通注射劑在10年間各修訂了2次。另有胃痛寧片、化痔栓、消栓通絡制劑、精烏膠囊、仙靈骨葆口服制劑、養(yǎng)血生發(fā)膠囊、首烏丸、首烏片、首烏延壽片、首烏延壽顆粒、白蝕丸等品種在修訂說明書的同時由非處方藥轉(zhuǎn)為處方藥管理。

2.2 修訂項目情況分析

107個中成藥品種藥品說明書修訂項目統(tǒng)計見表1（表中，“*”為處方藥;“√”表示對此項進行了修訂）。由表1可知，我國中成藥藥品說明書修訂項目主要為藥品安全性項目。其中，106個品種（占99.07%）修訂了“禁忌”項，103個品種（占96.26%）修訂了“注意事項”項，102個品種（占95.33%）修訂了“不良反應”項;對于藥品說明書中的一般項目，如“功能主治”“規(guī)格”項，僅有個別品種進行了修訂。

2.2.1 “禁忌”項修訂情況 “禁忌”項是藥品安全使用的重要提示，內(nèi)容一般涉及特殊人群用藥禁忌、中醫(yī)證候禁忌、飲食禁忌、給藥途徑禁忌等。由表1可知，共有106個中成藥品種對其藥品說明書中的“禁忌”項進行了修訂，其具體的修訂情況統(tǒng)計見表2。由表2可見，106個修訂“禁忌”項的中成藥品種均對特殊人群用藥禁忌進行了修訂（106個品種，占100%），另有少數(shù)品種對其中醫(yī)證候禁忌（8個品種，占7.55%）、飲食和給藥途徑禁忌（1個品種，占0.94%）進行了修訂。

新生兒、嬰幼兒、兒童、孕婦、哺乳期婦女禁用;對藥品及所含成分有嚴重藥品不良反應史者禁用;對藥物及所含成份過敏者禁用;出血及有此傾向患者、腦出血急性期患者、肝腎功能不全患者禁用;駕駛員、高空作業(yè)者、機械操作者工作期間禁用等 中醫(yī)證候 ? 8 7.55 脾胃虛寒癥見腹痛、喜暖、泄瀉者禁用等 飲食 ? 1 0.94 禁止同時與酒服用 給藥途徑 ? 1 0.94 禁止兒童肌內(nèi)注射 ]

2.2.2 “注意事項”項修訂情況 “注意事項”項的修訂內(nèi)容一般包括慎用該藥品的人群/中醫(yī)證候/疾病、用法用量注意、不良反應及處理措施、藥物配伍和相互作用、用藥監(jiān)護等。由表1可知，共有103個中成藥品種對其藥品說明書中的“注意事項”項進行了修訂，其具體的修訂情況統(tǒng)計見表3。由表3可見，“注意事項”項中修改最多的是“慎用該藥品的人群、中醫(yī)證候和疾病”（92個品種，占89.32%），其次是“用法用量注意”（73個品種，占70.87%）和“不良反應及處理措施”（63個品種，占61.17%）。

2.2.3 “不良反應”項修訂情況 共有102個中成藥品種對其藥品說明書中的“不良反應”項進行了修訂，其中有74個品種（占72.55%）將可能出現(xiàn)的不良反應按累及系統(tǒng)和器官分類，36個品種（占35.29%）的藥品說明書對不良反應發(fā)生頻次使用“偶有”“個案”等詞進行描述，未按累及系統(tǒng)和器官分類、僅標注臨床表現(xiàn)的有28個品種（占27.45%），詳見表4。

2.2.4 “警示語”項修訂情況 共有49個中成藥品種對其藥品說明書中的“警示語”項進行了修訂，其中29個品種（占59.18%）的“警示語”項表述了該產(chǎn)品的嚴重不良反應臨床表現(xiàn);12個品種（占24.49%）標注了該藥組成中含有的毒性藥材，涉及較多的毒性藥材有制草烏、制川烏、制馬錢子等;8個品種（占16.33%）標注了該中成藥中含有的化學藥成分;7個品種（占14.29%）提示了特殊人群用藥信息;2個品種（占4.08%）注明了需經(jīng)醫(yī)師指導后才可使用;另有各1個品種（各占2.04%）提示了停藥注意事項、警示藥品用途和給藥途徑，詳見表5。

2.2.5 “特殊人群用藥”項修訂情況 有8個中成藥品種的藥品說明書將“特殊人群用藥”項作為單項列出。此外，由前文分析可見，另有部分說明書將特殊人群用藥信息在“禁忌”“注意事項”中進行了表述，詳見表6。

2.2.6 “藥物相互作用”項修訂情況 有5個中成藥品種的藥品說明書將“藥物相互作用”項作為單項列出。其修訂內(nèi)容包括藥物使用應遵循中藥的“十八反”“十九畏”原則、含有相同毒性藥材的中成藥不宜疊加使用、化學藥成分可能引起的相互作用等。5個品種修訂內(nèi)容分別為：復方甘草片不宜與強力鎮(zhèn)咳藥同時服用;化痰平喘片含有南沙參，應避免與藜蘆同用，并應注意與鹽酸異丙嗪的藥物相互作用;傷科接骨片不宜與含有朱砂、馬錢子的藥品同服;胃痛寧片含有氫氧化鋁，服藥后1小時內(nèi)不宜服用其它藥品;珍菊降壓片與其它藥品聯(lián)合使用時，應注意合并用藥與該藥的3種化學藥成分和2種中藥成分的相互作用。另外，由前文分析可見，部分中成藥品種藥品說明書的“注意事項”項中也涉及了有關“藥物相互作用”內(nèi)容的修訂。

2.2.7 “功能主治”項修訂情況 有2個中成藥品種的藥品說明書對“功能主治”項進行了修訂，分別為益母顆粒和一掃光藥膏。益母顆粒修改為活血調(diào)經(jīng)、行氣止痛，用于氣滯血瘀痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)的治療;一掃光藥膏藥品說明書中“不良反應”項提示兒童使用后可能鉛中毒，因而在“功能主治”項中刪去了“小兒胎毒”的適應證。

2.2.8 “規(guī)格”項修訂情況 僅有1個中成藥品種（治傷風顆粒）的藥品說明書對“規(guī)格”項進行了修訂，修訂后此項包括了每袋的克數(shù)、相當于飲片的量以及所含化學藥的量。

3 討論

3.1 中成藥藥品說明書修訂的內(nèi)容特點

3.1.1 突出中成藥適用的中醫(yī)證型 中成藥是在中醫(yī)理論指導下制成的制劑，辯證論治是其合理使用的首要條件。違背中醫(yī)理論盲目使用不僅無法發(fā)揮藥效，還可能引發(fā)不良反應[13-15]。藥品說明書作為反映藥品基本信息的法定文書，在合理用藥中起重要作用[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，有2個中成藥品種對其藥品說明書的“功能主治”項進行了修訂，26個品種在“注意事項”項中強調(diào)了應嚴格按適應證使用。修訂內(nèi)容中，部分藥品說明書對中成藥慎用或禁用的中醫(yī)證型在“禁忌”“注意事項”項中加以說明，例如生脈注射液在“禁忌”項中標注該產(chǎn)品“禁用于實證及暑熱等病熱邪尚存者”，牛黃解毒制劑在“注意事項”項中標注該產(chǎn)品“平素脾胃虛弱、大便溏薄者慎用”。部分修訂內(nèi)容還描述了中醫(yī)證型表現(xiàn)，如蒲地藍消炎制劑“注意事項”項中標注脾胃虛寒的表現(xiàn)為腹痛、喜暖、泄瀉，具有該癥狀者慎用?？梢?，藥品說明書的修訂通過多角度強調(diào)中成藥適用、慎用、禁用的中醫(yī)證型和臨床適應證，有利于醫(yī)師選擇合適的中成藥品種，避免藥不對證。

3.1.2 突出強調(diào)含有毒性藥材或化學藥成分中成藥的使用注意事項 長期以來人們存在中成藥安全無毒的使用誤區(qū)[17]。由于其成分的特殊性，若含有毒性藥材或化學藥成分的中成藥使用不當，將更易影響用藥安全。本研究統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的修訂信息中要求對含有毒性藥材或化學藥成分中成藥品種的“警示語”或“注意事項”項進行修訂，告知使用者中成藥中含有該類特殊成分，并向其強調(diào)含有毒性藥材的中成藥不能長期超劑量使用，告知其含有化學藥成分的中成藥使用人群禁忌以及藥物相互作用，以避免由于超量和不合理使用造成中毒或其他不良事件的發(fā)生。

3.1.3 細化特殊人群用藥事項 特殊人群對藥物的吸收和代謝能力與普通人不同，在藥物使用中也應區(qū)別對待[18-19]。國外對特殊人群用藥也有多種管理辦法，例如美國FDA依據(jù)藥品可能對胎兒造成的危害，將妊娠用藥劃分為A、B、C、D、E等5個等級[20];法國依據(jù)藥品可能對駕駛造成的影響將其劃分為4個等級[21]。我國中成藥藥品說明書以“禁用”“忌用”“慎用”區(qū)分使用等級。本研究統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，部分藥品說明書修訂內(nèi)容對特殊人群用藥注意事項進行了細化，例如保婦康栓/凝膠/泡沫劑依據(jù)妊娠的不同時期（以12周為界限）進行區(qū)分，12周以內(nèi)的禁止使用，13周以后則可在醫(yī)師指導下使用。相關研究顯示，我國兒童藥品不良反應發(fā)生率是成人的2倍，新生兒更高達成人的4倍[22]。本研究統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，部分兒童用藥的藥品說明書以新生兒、嬰兒、幼兒等不同時期或不同年齡段來區(qū)分藥品是否適宜使用并標注對應的使用劑量，這更利于合理用藥。此外，部分中成藥的藥品說明書對女性月經(jīng)期、育齡期，以及有特殊工作需求的人群（如運動員、駕駛員等）進行了用藥警示，如月經(jīng)期患者慎用腦心通制劑、育齡期需要孕育者禁用雷公藤中成藥制劑、運動員慎用小金丸、駕駛員在工作期間禁用化痰平喘片等。特殊人群用藥信息的細化將更利于醫(yī)師選擇安全合適的藥品，避免不良反應的發(fā)生。

3.2 中成藥藥品說明書修訂的不足之處

3.2.1 缺乏量化表述 例如，在“不良反應”項的修訂中，不少品種的藥品說明書使用了“偶有”“個案”等表述不良反應發(fā)生率。據(jù)報道，美國FDA要求各藥品生產(chǎn)企業(yè)將臨床試驗的不良反應發(fā)生率、不良反應嚴重程度、上市后不良反應監(jiān)測數(shù)據(jù)在其藥品說明書中進行量化說明[23]。量化數(shù)據(jù)的標注將更利于醫(yī)師和患者客觀了解藥品使用的風險高低，減少患者的心理恐懼。我國部分化學藥藥品說明書也有此類數(shù)據(jù)，但中成藥藥品說明書普遍較為缺乏。此外，“注意事項”項中還有“不宜久用”“定期隨診并檢查”等模糊表述，使患者難以獲得明確的用藥指導，容易引發(fā)藥品不良反應。

3.2.2 缺乏系統(tǒng)全面的藥物相互作用提示 隨著人口老齡化的加劇和慢性病患者的增多，藥品不合理聯(lián)用已成為我國患者用藥的重要問題[24]。由于藥品聯(lián)用而產(chǎn)生相互作用進而引發(fā)不良反應的報道逐漸增多[25-27]。美國FDA于2012年公布了藥物相互作用研究方法，并要求藥品說明書應闡述有臨床意義的藥物相互作用、聯(lián)用藥品劑量調(diào)整的必要性、預防措施和發(fā)生相關事件后的解決方法[28]。本次統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，中成藥藥品說明書中關于“藥物相互作用”的修訂內(nèi)容較簡單，主要涉及使用中不應違背中藥配伍原則、不宜與含相似組成的藥品同用、中西藥復合制劑中化學藥成分的藥物相互作用等。但由于中成藥成分復雜，物質(zhì)基礎多數(shù)不夠明確，其藥物相互作用研究一直是個難點?，F(xiàn)有的研究大多針對中藥單一成分，但僅以其中1個或幾個成分難以全面反映整體情況[29]。此外，中成藥之間以及中成藥與化學藥聯(lián)用現(xiàn)象普遍，而藥品說明書中“藥物相互作用”項多表述為“尚無相關信息”，給患者造成中成藥沒有藥物相互作用的誤解，存在較大的安全隱患[13]。因此，進一步完善中成藥藥品說明書“藥物相互作用”項將有助于保障患者的用藥安全。

3.2.3 其他未修訂的相關項目也有待完善 本研究統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，未有中成藥品種修訂“成分”項。日本漢方藥物制劑在“成分”項中要求除了列出處方中含有的藥材，還應標注藥材折合成的每日藥材量和提取物量[30]。而國家食品藥品監(jiān)督管理局《關于印發(fā)中藥、天然藥物處方藥說明書格式內(nèi)容書寫要求及撰寫指導原則的通知》中對“成分”項僅要求列出含有的藥味、有效部位或有效成分等;注射劑類中成藥應列出處方中所有輔料信息，可能引起嚴重不良反應的輔料種類也應列出[8]。有研究表明，我國中成藥藥品說明書“成分”項還缺少每片/丸相當于原藥材的量[31]。當含有相同中藥或成分的中成藥聯(lián)用時，就會造成劑量疊加，超出使用限量，甚至引發(fā)藥品不良反應。另外，藥品輔料的安全性也不容忽視，有部分患者會對輔料過敏，建議應將藥品說明書中的輔料信息標注完整[32]。

另外，本次統(tǒng)計中也未見有品種修訂其藥品說明書中的“用法用量”項。大部分中成藥藥品說明書關于該項的表述均缺少每日使用極量（最大耐受劑量）、服用時間、與其它藥品聯(lián)用的用藥間隔等相關提示。而美國FDA對該國所有藥品說明書均要求標注藥品每日使用極量，這對于預防超劑量使用、促進用藥安全具有重要意義[23]，我國也應引起足夠的重視。此外，現(xiàn)有中成藥藥品說明書中“藥理毒理”“藥代動力學”項缺失的也較多，本次也未發(fā)現(xiàn)有品種對上述項目進行修訂。

4 結語

藥品說明書是安全用藥和開展藥學服務的重要依據(jù)，是臨床前研究和臨床研究結果的綜合反映[33]。中成藥藥品說明書修訂反映了我國對中成藥監(jiān)管的持續(xù)加強和日趨嚴格，標志著中醫(yī)藥正向著標準化、規(guī)范化和國際化發(fā)展，這既利于臨床安全合理用藥，又利于中醫(yī)藥的傳承和發(fā)展[34]。由本文分析可見，我國中成藥藥品說明書普遍存在缺項和表述不清的情況，修訂工作仍任重道遠。建議中成藥藥品說明書的修訂可借鑒國外特別是亞洲國家傳統(tǒng)植物藥藥品說明書的特點，結合中醫(yī)藥特色，分主次、分項目逐步實施[35]。例如，可將藥品說明書項目按照基本信息、指導信息、安全信息分類。以安全用藥作為首要原則，提供明確的藥品不良反應發(fā)生率數(shù)據(jù)、清晰的用藥注意事項、系統(tǒng)的中成藥藥物相互作用以及聯(lián)合用藥后的劑量調(diào)整建議;逐步完善藥品說明書的一般信息，例如中成藥相當于原藥材的量、輔料的種類、每日使用極量;以及利用漫畫或圖標形式標注用藥警示等等[21]，最終提供準確、全面、清晰、通俗易懂的用藥信息，保障患者用藥安全。

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（收稿日期：2020-06-30 修回日期：2021-01-21）

（編輯：孫 冰）