施雯慧 巴磊 周健 姚捷 張學(xué)寧 王冠融 譚曉艷 孫志明

摘 要 目的：比較歐盟、美國和日本的藥物警戒信號管理體系，為建立和完善我國藥物警戒信號管理體系提供參考。方法：采用文獻(xiàn)研究分析法，系統(tǒng)對比歐盟、美國和日本的相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)在藥物警戒信號定義、來源、檢測方法和管理流程等方面的異同，并對我國藥物警戒管理工作提出建議。結(jié)果與結(jié)論：歐盟、美國和日本的監(jiān)管機(jī)構(gòu)對于信號的定義并不統(tǒng)一，歐盟藥品管理局采用國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會第8工作組的定義，美國FDA采用自定定義，而日本監(jiān)管機(jī)構(gòu)未有明確定義;目前歐盟、美國和日本的藥品上市后安全性監(jiān)測仍主要依靠自發(fā)報告系統(tǒng)，且均已開展基于自發(fā)報告系統(tǒng)的信號檢測，其中歐盟以比例報告比值比法為主，美國以多項伽馬泊松分布縮減法為主，日本以報告比值比法為主;歐盟對于信號管理流程設(shè)有專門的指南，而美國和日本尚缺乏。建議我國應(yīng)加快健全藥物警戒法律法規(guī)體系，制定系統(tǒng)的藥物警戒實踐指南，加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)主動監(jiān)測，并推進(jìn)數(shù)據(jù)挖掘方法在信號檢測中的應(yīng)用，以加速我國藥物警戒工作的規(guī)范化、國際化進(jìn)程。

關(guān)鍵詞 歐盟;美國;日本;藥物警戒;信號;主動監(jiān)測;數(shù)據(jù)挖掘;啟示

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To provide reference for constructing and improving the pharmacovigilance signal management system in China by comparing signal management system among the European Union （EU）， the United States （U. S.） and Japan. METHODS： Literature analysis method was used to systematically compare the similarities and differences on definitions， sources， detection methods and management process of pharmacovigilance signals among EU， U. S. and Japan. Some suggestions were put forward for pharmacovigilance management in China. RESULTS & CONCLUSIONS：Regulatory authorities of the EU， U. S. and Japan did not have a uniform definition on signals; EU drug administration adopted the definition of the eighth working group of Council for International Organizations of Medical Sciences， FDA adopted its own definition， while the Japanese regulatory agency had no clear definition. Currently， post-marketing surveillance still relied mainly on spontaneous reporting systems; EU， U. S. and Japan had carried out the signal detection based on the spontaneous reporting system; EU mainly adopted the proportional reporting ratio method， U. S. mainly adopts the multiple gamma Poisson Shrinker， and Japan mainly adopted the reporting ratio method. EU had special guidelines for signal management process， while the U. S. and Japan did not. It is recommended to accelerate the deve- lopment of the legal and regulatory framework on pharmacovigilance in China， draw up guidelines on pharmacovigilance practices， strengthen the active ADR surveillance and promote the application of data mining techniques in signal detection field， for accelerating the standardization and internationalization of Chinas pharmacovigilance work.

KEYWORDS? ?European Union; The United States; Japan; Pharmacovigilance; Signal; Active surveillance; Data mining; Enlightenment

新藥的上市前試驗通常用于驗證藥品的療效，以及發(fā)現(xiàn)藥品最常見的不良反應(yīng)。但由于上市前臨床試驗受到樣本量較小、對納入的受試者限制較嚴(yán)（如年齡、合并疾病、聯(lián)合用藥等方面）、用藥時間和隨訪時間較短等各種因素的影響，難以識別出所有潛在的安全隱患[1]。因此，在藥品獲準(zhǔn)上市后開展藥物警戒工作非常必要。世界衛(wèi)生組織（WHO）將藥物警戒定義為：發(fā)現(xiàn)、評價、認(rèn)識和預(yù)防藥品不良反應(yīng)或其他任何與藥物相關(guān)問題的科學(xué)活動[2]。藥物警戒的目的是識別安全性信號，并且經(jīng)過進(jìn)一步評估后，識別出未能在上市前發(fā)現(xiàn)的未知或未充分了解的藥品不良反應(yīng)[3]。可見，安全性信號的管理可被視作藥物警戒活動的根本。

歐盟、美國和日本作為人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)理事會（ICH）的三方創(chuàng)始成員，其藥物警戒體系的發(fā)展已經(jīng)較為成熟[4]。而我國的藥物警戒制度建設(shè)仍在探索階段，2019年8月頒布新修訂的《藥品管理法》才首次將藥物警戒制度寫入法律[5]，但在安全性信號的管理方面缺少指導(dǎo)性文件。本研究采用文獻(xiàn)研究分析法，從信號的定義、來源、檢測方法及管理流程等方面對歐盟、美國和日本的藥物警戒信號管理體系進(jìn)行比較研究，以期為促進(jìn)我國藥物警戒信號管理體系提供借鑒和參考。

1 信號的定義

藥物警戒領(lǐng)域的“信號”一詞在很長時間內(nèi)缺少一個清晰的、在國際上得到廣泛認(rèn)可的定義。WHO國際藥物監(jiān)測合作計劃于1992年首次對信號進(jìn)行了定義：“藥品與不良事件間可能存在因果關(guān)系的信息，這種關(guān)系是以前未知的或未完全記錄的。通常產(chǎn)生1個信號需要不止1份病例報告，這取決于事件的嚴(yán)重性和報告信息本身的質(zhì)量”[6]。該定義強(qiáng)調(diào)了藥物警戒信號的未知性和非預(yù)期性。然而，隨著不良反應(yīng)信息來源的多樣化及信息量的增加，該定義已無法體現(xiàn)學(xué)科發(fā)展趨勢。于是，Hauben等[7]對藥物警戒領(lǐng)域當(dāng)前使用的各種信號定義進(jìn)行了系統(tǒng)評價和詞典分析，提出了新的定義;隨后，國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會第8工作組（CIOMS Ⅷ）據(jù)此修改并形成了目前國際上公認(rèn)的藥物警戒信號定義，即信號是指一個或多個來源（包括觀察性和實驗性）的報告信息提示某些干預(yù)措施與某個或某類、不良或有利事件之間存在新的潛在因果關(guān)系，或某已知關(guān)聯(lián)事件的新的信息，該信息被認(rèn)為有必要進(jìn)行進(jìn)一步驗證[3]。該定義更加與時俱進(jìn)，具體體現(xiàn)為：（1）明確了信號來源的多樣性;（2）拓展了關(guān)注事件的范圍，既包括有害的不良事件也包括有利的事件;（3）強(qiáng)調(diào)了信號的提示作用，即信號被檢測到之后，需要對其進(jìn)行進(jìn)一步篩選、評價，才能明確藥品與關(guān)注的事件之間是否存在因果關(guān)聯(lián)。歐盟、美國、日本的監(jiān)管機(jī)構(gòu)對“信號”也有不同的定義：

1.1 歐盟監(jiān)管機(jī)構(gòu)對信號的定義

2008年歐盟委員會（EC）發(fā)布的Eudralex第9卷——《藥物警戒指南》中，未見對信號的明確定義[8]。2012年歐盟藥品管理局（EMA）發(fā)布的《藥物警戒實踐指南：模塊9》（GVP module Ⅸ）首次在官方文件中引用了CIOMS Ⅷ工作組對信號的定義[9]。

1.2 美國監(jiān)管機(jī)構(gòu)對信號的定義

美國FDA最早對信號的定義可追溯至《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》第355節(jié)1（b）部分中的“嚴(yán)重風(fēng)險信號”[10]。在2005年FDA發(fā)布的《藥物警戒管理規(guī)范與藥物流行病學(xué)評估指導(dǎo)原則》中將安全性信號描述為：與某產(chǎn)品使用相關(guān)的不良事件的實際發(fā)生數(shù)遠(yuǎn)超預(yù)期發(fā)生數(shù)所引起的關(guān)注[11]。信號可能來自上市后數(shù)據(jù)或其他來源，如臨床前數(shù)據(jù)、與同一藥理學(xué)類別中其他產(chǎn)品相關(guān)的事件;此外，單個記錄詳實的病例報告也可以視為1個信號，特別是當(dāng)該報告描述了再次使用該產(chǎn)品時（即“再激發(fā)”）呈陽性反應(yīng)，或該事件在不使用該產(chǎn)品的情況下幾乎不會出現(xiàn)。通常，信號的出現(xiàn)表明該不良事件需要警惕、或需進(jìn)一步調(diào)查，但不一定會得出產(chǎn)品與事件間的因果關(guān)聯(lián)結(jié)論;識別信號后，還應(yīng)進(jìn)一步評估以確定其是否具有潛在的安全風(fēng)險以及是否需要采取相應(yīng)措施。

1.3 日本監(jiān)管機(jī)構(gòu)對信號的定義

筆者對日本厚生勞動省（MHLW）、日本制藥工業(yè)協(xié)會（JPMA）、日本藥品和醫(yī)療器械局（PMDA）發(fā)布的法律法規(guī)及官方文件進(jìn)行檢索，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相關(guān)文本中極少出現(xiàn)“信號”（日語：シグナル，英語：signal）一詞，而往往以“安全性信息”（Safety information）代替，但也未檢索到日本相關(guān)機(jī)構(gòu)有對這一概念的明確定義。

2 信號的來源

藥物警戒信號的來源非常廣泛。ICH《上市后安全數(shù)據(jù)管理指南》（E2D）認(rèn)為，較為重要的藥物警戒信號來源包括如下4種：（1）非主動來源，包括自發(fā)性報告、文獻(xiàn)、互聯(lián)網(wǎng)、其他來源（如大眾出版物、其他媒體）;（2）主動來源，即有組織的數(shù)據(jù)收集系統(tǒng)，包括臨床試驗、登記研究、患者援助和疾病管理項目、對患者或醫(yī)療保健專業(yè)人員的調(diào)研、療效或患者依從性等信息的采集等;（3）合同協(xié)議，即不同藥品企業(yè)間藥物安全性信息的交換;（4）監(jiān)管機(jī)構(gòu)[12]。

當(dāng)前自發(fā)報告系統(tǒng)仍是世界各國藥品安全性信息的主要來源，但存在漏報、沒有對照、報告偏倚、無法計算不良反應(yīng)發(fā)生率等局限性。為解決上述問題，近年來，歐盟、美國和日本先后啟動了主動監(jiān)測項目，作為自發(fā)報告系統(tǒng)的補(bǔ)充。歐盟、美國和日本的自發(fā)報告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫和監(jiān)測項目比較分別見表1、表2。

3 信號的檢測方法

在自發(fā)報告系統(tǒng)中應(yīng)用的信號檢測方法大致可分為傳統(tǒng)方法和數(shù)據(jù)挖掘方法兩類。傳統(tǒng)方法包括定性方法和簡單的定量方法，如由專業(yè)人員基于個案報告、匯總報告發(fā)現(xiàn)“可疑報告”，或用病例數(shù)、報告率、校正報告率進(jìn)行匯總分析后發(fā)現(xiàn)值得進(jìn)一步評估的信號。目前研究最多、被廣泛使用的數(shù)據(jù)挖掘方法是基于四格表的比例失衡分析法，包括報告比值比法（ROR）、比例報告比值比法（PRR）、貝葉斯置信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法（BCPNN）和多項伽瑪泊松分布縮減法（MGPS）等。歐盟、美國和日本自發(fā)報告數(shù)據(jù)庫的信號檢測方法比較見表3。

4 信號的管理流程

4.1 EMA的信號管理流程

EMA負(fù)責(zé)實施、協(xié)調(diào)安全性信號管理。歐盟GVP module Ⅸ將信號管理流程歸納為以下步驟：①信號檢測;②信號驗證;③信號確認(rèn);④信號分析和優(yōu)先級排序;⑤信號評估;⑥處理建議[9，31]。各步驟的執(zhí)行沒有固定的先后順序，可以根據(jù)實際情況靈活調(diào)整。

信號檢測由EMA、歐盟各國藥品監(jiān)管部門（NCAs）和藥品上市許可持有人（MAH）共同協(xié)作開展，其中EMA和藥物警戒風(fēng)險評估委員會（PRAC）負(fù)責(zé)監(jiān)測歐盟集中授權(quán)產(chǎn)品（CAPs）的安全性問題，國家授權(quán)產(chǎn)品（NAPs）則根據(jù)工作分工安排由指定成員國藥品監(jiān)管部門負(fù)責(zé)[32]。

一旦檢測出潛在的安全性信號，相關(guān)機(jī)構(gòu)將會開展信號驗證。常用方法包括：對信號涉及的安全性個案報道進(jìn)行審查，關(guān)注患者的人口學(xué)特征、是否有死亡結(jié)局、合并用藥以及相關(guān)聯(lián)的不良反應(yīng)等情況，同時往往還需考慮臨床相關(guān)性、暴露情況、時間關(guān)聯(lián)性、生物學(xué)合理性、去激發(fā)和再激發(fā)情況、不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度、轉(zhuǎn)歸、是否為新的可疑不良反應(yīng)、既往對這種關(guān)聯(lián)的認(rèn)識等。其他的信息來源，包括文獻(xiàn)和實驗結(jié)果，也有助于支持或推翻兩者的關(guān)聯(lián)。歐洲藥物警戒問題使用信號追蹤工具EPITT來進(jìn)行記錄管理。

PRAC負(fù)責(zé)對收集到的確認(rèn)信號進(jìn)行優(yōu)先次序、評估，并提出行動建議。信號的優(yōu)先次序決定了如何制定進(jìn)一步管理該信號的時間框架：如果現(xiàn)有信息表明需要及時防范風(fēng)險，則應(yīng)迅速地采取適當(dāng)措施;如果現(xiàn)有信息表明存在需要及時預(yù)防或減少風(fēng)險的可能，則應(yīng)在任何階段考慮采取適當(dāng)?shù)拇胧33]。歐盟的信號管理流程步驟及涉及機(jī)構(gòu)見表4。

4.2 FDA的信號管理流程

美國目前尚無類似歐盟《藥物警戒實踐指南》等系統(tǒng)描述安全性信號管理流程各步驟的指導(dǎo)性文件。2005年美國FDA發(fā)布的《藥物警戒管理規(guī)范與藥物流行病學(xué)評估指導(dǎo)原則》從安全性信號的識別、藥物流行病學(xué)評估及安全性信號的解釋、藥物警戒計劃的建立等3方面對MAH的藥物警戒活動作了指導(dǎo)[11]。該原則要求，MAH應(yīng)對產(chǎn)品相關(guān)的安全性個案報道進(jìn)行分析并開展信號檢測;識別出安全性信號后，MAH需要采取額外的藥物流行病學(xué)風(fēng)險評估措施進(jìn)行進(jìn)一步調(diào)查。針對潛在的嚴(yán)重安全性風(fēng)險，F(xiàn)DA鼓勵MAH開展觀察性研究（如藥物流行病學(xué)研究、注冊研究、調(diào)查等）以對識別到的安全性信號進(jìn)行評估;當(dāng)評估結(jié)果表明該信號可能是潛在的安全風(fēng)險時，F(xiàn)DA建議MAH應(yīng)向其提交已收集到的安全性信息匯總材料[11]。

FDA內(nèi)部負(fù)責(zé)信號管理的部門主要是藥品審評與研究中心（CDER）的監(jiān)測辦公室和藥物警戒辦公室，由安全性評價員和醫(yī)學(xué)專家組成的多個團(tuán)隊負(fù)責(zé)對多種來源的產(chǎn)品安全性信息進(jìn)行篩選，檢測安全性信號，進(jìn)而開展科學(xué)的臨床評估，必要時提出監(jiān)管建議[34]。

所有可能導(dǎo)致嚴(yán)重風(fēng)險的安全性問題會被記錄至CDER的文件歸檔、報告和監(jiān)管追蹤系統(tǒng)（DARRTS）中，嚴(yán)重風(fēng)險信號一旦被識別，CDER的工作人員會發(fā)布一個“需追蹤的安全性問題”（TSI）并通知MAH[35]。為確保最重要的問題得到及時處理，美國FDA制定了“優(yōu)先”“標(biāo)準(zhǔn)”“緊急”的TSI分類框架，工作人員會依據(jù)相關(guān)指導(dǎo)文件要求，決定處理的優(yōu)先次序[36]。同時，F(xiàn)DA會每季度在其網(wǎng)站上發(fā)布一次潛在安全性信號公告，并會根據(jù)評估狀態(tài)定期更新[37]，直至FDA確定采取相關(guān)措施（如建議修改標(biāo)簽、改變銷售授權(quán)或確認(rèn)不需要采取進(jìn)一步行動等）。

4.3 PMDA的信號管理流程

日本目前尚無專門敘述信號管理流程的指導(dǎo)性文件，其信號管理活動主要參照2004年發(fā)布的《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》（GVP）執(zhí)行[24]。

日本GVP指出，MAH必須廣泛地收集產(chǎn)品相關(guān)的安全性信息，對其進(jìn)行確認(rèn)、分析，并與PMDA合作，開展下一步行動規(guī)劃并采取安全性措施。為盡早檢測到潛在的安全性信號，日本的上市后安全性監(jiān)測系統(tǒng)還設(shè)有一個特別的“早期上市后預(yù)警”模塊，用于新藥上市后前6個月的密集監(jiān)測[38]。

PMDA的安全部門通過不良反應(yīng)報告系統(tǒng)接收報告后，審查部門負(fù)責(zé)對報告進(jìn)行評估、進(jìn)一步調(diào)查篩選安全性信號、與MAH交換信息、組織專家委員會對重點(diǎn)案例進(jìn)行討論等，以便向MHLW提出行動建議，由MHLW負(fù)責(zé)采取適當(dāng)?shù)拇胧?。評估過程中如果發(fā)現(xiàn)有亟需采取監(jiān)管措施的需要，可以通過《醫(yī)護(hù)人員緊急安全性信息告知函》（即“黃色告知函”）的形式發(fā)布安全提示;重要但不甚緊急的安全性問題可通過《醫(yī)護(hù)人員安全性信息快速告知函》（即“藍(lán)色告知函”）的形式發(fā)布[39]。

5 歐盟、美國、日本藥物警戒信號管理體系的比較

由上文對歐盟、美國和日本藥物警戒信號管理體系的分析可知：（1）歐盟、美國、日本對信號的定義有差異，歐盟采用CIOMS Ⅷ工作組的定義，美國使用自定的定義，而日本不使用信號一詞，以“安全性信息”代替。（2）歐盟、美國、日本均積極開展藥物警戒信號的主動監(jiān)測，如歐盟的EU-ADR、ENCePP項目，美國的哨點(diǎn)計劃，日本的MIHARI項目等，既補(bǔ)充了自發(fā)報告系統(tǒng)的不足，又提升了監(jiān)管機(jī)構(gòu)監(jiān)測藥品上市后安全性問題的能力。（3）歐盟、美國、日本的監(jiān)管機(jī)構(gòu)都使用了比例失衡法進(jìn)行定量信號檢測，但具體方法有所差異，主要是根據(jù)數(shù)據(jù)庫的特點(diǎn)及不同方法的靈敏度和特異度而定。（4）歐盟的GVP module Ⅸ系統(tǒng)地提出了藥物警戒信號管理流程的步驟、實施方法、MAH及監(jiān)管機(jī)構(gòu)，是歐盟開展信號管理活動的基石;而美國和日本目前尚無專門針對信號管理流程設(shè)立的指南或規(guī)范，但其開展了有關(guān)藥物警戒活動的方法學(xué)指導(dǎo)等。（5）在藥物警戒信號管理過程中，歐盟、美國、日本的監(jiān)管機(jī)構(gòu)都非常強(qiáng)調(diào)MAH的參與，歐盟要求MAH參與信號檢測、驗證和確認(rèn)過程，美國則專門發(fā)布了針對MAH的藥物警戒活動指導(dǎo)文件——《藥物警戒管理規(guī)范與藥物流行病學(xué)評估指導(dǎo)原則》，日本也明確規(guī)定了MAH需持續(xù)進(jìn)行安全性信息的收集和分析工作，相關(guān)文件如GVP等。（6）在藥物警戒信號管理流程的各步驟中，三方各有特色，如歐盟、美國在信號優(yōu)先次序方面均有公開的標(biāo)準(zhǔn)（歐盟標(biāo)準(zhǔn)參見《藥物警戒實踐指南》，美國有TSI分類框架），均設(shè)有專門的信號管理追蹤記錄系統(tǒng);而日本在信號溝通方面有“黃色告知函”和“藍(lán)色告知函”等。歐盟、美國和日本藥物警戒信號管理體系的比較見表5。

6 對我國藥物警戒信號管理體系建設(shè)的啟示

6.1 健全藥物警戒法律法規(guī)體系

歐盟、美國和日本的藥物警戒法律法規(guī)體系都比較完善。以歐盟為例，新的藥物警戒法律法規(guī)體系包括：歐盟第2012/26號指令和第1027/2012號法規(guī)規(guī)定了藥物警戒的總體要求;第520/2012號法規(guī)規(guī)定了藥物警戒制度的實施細(xì)則;《藥物警戒實踐指南》則為藥物警戒工作的開展提供了一整套指南。目前，我國藥物警戒相關(guān)的法律法規(guī)正處于快速更新的階段，2017年以來陸續(xù)發(fā)布了《藥品管理法》《國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于藥品上市許可持有人直接報告不良反應(yīng)事宜的公告》等一系列法律和指導(dǎo)文件[5，40]，但過于碎片化，缺乏系統(tǒng)指導(dǎo)信號管理的專門性文件。建議我國參照歐盟《藥物警戒實踐指南》，從藥物警戒系統(tǒng)、質(zhì)量體系、風(fēng)險管理、信號管理等多方面入手，制定一套既與國際接軌又符合我國國情的藥物警戒法律法規(guī)體系。

6.2 加強(qiáng)主動監(jiān)測

歐美日等發(fā)達(dá)國家和地區(qū)對藥品安全性信號的主動監(jiān)測研究已開展多年，積累了一定經(jīng)驗。如美國哨點(diǎn)計劃的分布式數(shù)據(jù)庫使得藥物安全相關(guān)數(shù)據(jù)的存儲、管理和共享效率顯著提高，且該計劃的開展較為注重“產(chǎn)、學(xué)、研”的結(jié)合，通過借助第三方的力量進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘、進(jìn)而改進(jìn)分析決策工具和方法[41]。我國也于2016年成立了國家不良反應(yīng)監(jiān)測哨點(diǎn)聯(lián)盟，并建立了中國醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)（CHPS），通過對接醫(yī)院信息系統(tǒng)、藥庫信息管理系統(tǒng)等實現(xiàn)不良反應(yīng)信息的自動采集，推動被動監(jiān)測向主動監(jiān)測轉(zhuǎn)變。但目前的CHPS僅僅實現(xiàn)了基本的數(shù)據(jù)采集功能，在數(shù)據(jù)清洗、分析、管理等方面仍有待加強(qiáng)[42]。建議我國可借鑒歐美日等成熟項目[43]的經(jīng)驗，開展深入的方法學(xué)研究，確保原始和通用數(shù)據(jù)庫的質(zhì)量，拓展CHPS的數(shù)據(jù)合作方范圍，以進(jìn)一步增強(qiáng)對風(fēng)險信號的識別能力。

6.3 探索數(shù)據(jù)挖掘方法在信號檢測中的應(yīng)用

歐盟、美國、日本在自發(fā)報告系統(tǒng)中均已應(yīng)用比例失衡法開展了信號檢測，美國FDA更是在信號檢測的方法學(xué)研究方面走在世界前列[28]。目前，我國的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)中的信號預(yù)警主要基于聚集性信號法，能夠及時發(fā)現(xiàn)群體不良事件，預(yù)警藥品質(zhì)量或使用問題的風(fēng)險，但在發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)方面效果不及經(jīng)典的信號檢測法（比例失衡法）[44-45]。雖然部分監(jiān)測工作發(fā)展較快的省份已開始嘗試在當(dāng)?shù)財?shù)據(jù)庫中開展信號檢測，但在實踐中發(fā)現(xiàn)因受限于報告填寫的標(biāo)準(zhǔn)性，生成的信號較雜亂且容易出現(xiàn)假陽性[46]，且國家層面還尚未將數(shù)據(jù)挖掘方法應(yīng)用于不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)。建議今后應(yīng)加強(qiáng)檢測方法方面的研究，針對我國監(jiān)測數(shù)據(jù)的特點(diǎn)，選擇適宜的方法和判定標(biāo)準(zhǔn)，提高信號檢出速度，為實現(xiàn)從信號檢測到信號篩選、評估、決策的一體化奠定基礎(chǔ)。

7 結(jié)語

歐盟、美國和日本的藥物警戒監(jiān)管機(jī)構(gòu)對于信號的定義并不統(tǒng)一;目前的上市后安全性監(jiān)測仍主要依靠自發(fā)報告系統(tǒng)，但在主動監(jiān)測方面的研究已有一定進(jìn)展;歐盟、美國和日本均已開展自發(fā)報告系統(tǒng)數(shù)據(jù)的挖掘，其中美國在方法學(xué)的研究和應(yīng)用上處于領(lǐng)先地位;歐盟對于信號管理設(shè)有專門的指南，而美國和日本尚缺乏。建議我國加快健全藥物警戒法律法規(guī)體系，制定系統(tǒng)的藥物警戒實踐指南，加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)主動監(jiān)測，推進(jìn)數(shù)據(jù)挖掘方法在信號檢測中的應(yīng)用，以加速我國藥物警戒工作的規(guī)范化、國際化進(jìn)程。

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（收稿日期：2020-06-29 修回日期：2021-01-19）

（編輯：孫 冰）