劉思凡，姜 娜，丁雪麗，田字彬，管甲亮，金圣博

青島大學(xué)附屬醫(yī)院 1.消化內(nèi)科；2.急診內(nèi)科，山東 青島 266003

食管癌是臨床較為常見的惡性腫瘤之一。2018年我國新診斷的食管癌病例數(shù)為258 000例，居常見癌癥發(fā)病率的第6位；食管癌相關(guān)死亡數(shù)為193 000例，居第4位[1]。食管癌的治療原則首選內(nèi)鏡或手術(shù)切除，但大部分進(jìn)展期食管癌患者出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)已處于中晚期，多需要采用放化療等綜合治療以延長生存期及改善生活質(zhì)量，預(yù)后欠佳。目前，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期[2-5]等均是預(yù)測(cè)食管癌患者預(yù)后的重要指標(biāo)，但上述指標(biāo)依賴于內(nèi)鏡、影像及病理組織學(xué)等，相對(duì)復(fù)雜，故選擇經(jīng)濟(jì)有效、獲取簡單的預(yù)測(cè)預(yù)后的指標(biāo)至關(guān)重要。

近年來，治療前全身炎癥和營養(yǎng)因子如中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)、全身免疫炎癥指數(shù)(systematic immune-inflammation index，SII)、預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index，PNI)等指標(biāo)對(duì)腫瘤預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值也逐漸凸顯[6-8]。但暫無上述指標(biāo)對(duì)放(或/和)化療的進(jìn)展期食管癌預(yù)后的相關(guān)研究，故本研究通過回顧臨床資料并結(jié)合隨訪，進(jìn)一步探討其在評(píng)估放(或/和)化療的進(jìn)展期食管癌患者預(yù)后中的價(jià)值；同時(shí)進(jìn)一步研究不同治療方式(單純放療、化療及放化療聯(lián)合治療)對(duì)患者預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象以2004年9月至2015年9月青島大學(xué)附屬醫(yī)院收治的292例經(jīng)病理學(xué)活檢及其他輔助檢查確診為進(jìn)展期食管癌并接受放(或/和)化療的患者為研究對(duì)象。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)曾接受食管癌內(nèi)鏡或外科切除術(shù)；(2)在研究期間患有食管癌以外的其他惡性腫瘤；(3)既往接受過積極的營養(yǎng)支持和護(hù)理；(4)患有其他嚴(yán)重疾病或在研究期間失訪(見圖1)。本研究經(jīng)青島大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理審批號(hào)：QYFYWZLL25966)。

圖1 研究對(duì)象納入流程

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料：通過青島大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)渡云數(shù)據(jù)庫提取患者的人口學(xué)資料、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果(中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)和白蛋白)等，收集患者的腫瘤位置、T/N/M分期、病理學(xué)類型和分化程度及cTNM分期等資料，NLR為中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值，SII為NLR和血小板計(jì)數(shù)的乘積，PNI=白蛋白+5×中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。根據(jù)NLR、SII、PNI的中位數(shù)(3.73、971.73、46.33)將患者分別分為高表達(dá)組和低表達(dá)組。

1.2.2 病理學(xué)及影像資料：美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)和國際癌癥控制聯(lián)盟(UICC)制訂的腫瘤浸潤深度-淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移-遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分期(TNM分期)是目前評(píng)估癌癥患者預(yù)后情況十分重要的標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)合患者內(nèi)鏡病理組織學(xué)及影像學(xué)資料，腫瘤深度可分為T1、T2、T3、T4；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可分為N0、N1、N2、N3；根據(jù)手術(shù)切除的病理標(biāo)本可確定病理(pTNM)分期，而對(duì)于無法手術(shù)、只能接受放(或/和)化療的進(jìn)展期食管癌患者來說，則需根據(jù)術(shù)前臨床(cTNM分期)來進(jìn)行評(píng)估及確定治療方案[9-12]。根據(jù)腫瘤位置分為上段、中段和下段，根據(jù)病理類型分為鱗癌、腺癌、其他類型癌，根據(jù)分化程度，分為高分化、中分化、低分化和未分化。

1.2.3 隨訪：放(或/和)化療治療結(jié)束后對(duì)患者隨訪，明確患者的生存狀態(tài)、是否發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移等?？偵嫫诙x為自確診食管癌診斷至患者死亡或隨訪截止時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征接受放(或/和)化療的進(jìn)展期食管癌患者共292例，男265例，女27例，年齡(61±8.5)歲(36～90歲)，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)為(21.8±2.9)kg/m2(15.1～28.9 kg/m2)；T2期100例、T3期86例、T4期106例；N0期90例、N1期86例、N2期68例、N3期48例；cTNM分期：Ⅱ期124例、Ⅲ期70例、Ⅳ期98例?；颊吣[瘤位置、分化程度、病理性質(zhì)、治療方式如表1所示。

表1 患者一般資料

2.2 NLR、SII、PNI低、高表達(dá)組與5年生存率之間的關(guān)系NLR、SII及PNI低、高表達(dá)組5年生存率分別為24.4%、6.3%，24.8%、7.0%，9.5%、28.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。相比于單純放療或化療，放療及化療聯(lián)合治療者預(yù)后更好(P<0.05)(見圖2)。Spearman相關(guān)性分析顯示，NLR、SII和生存時(shí)間呈負(fù)相關(guān)(相關(guān)系數(shù)：-0.525、-0.527)，PNI與生存時(shí)間呈正相關(guān)(相關(guān)系數(shù)：0.594)。

圖2 治療前NLR、SII、PNI高表達(dá)組和低表達(dá)組患者生存曲線

2.3 影響放(或/和)化療進(jìn)展期食管癌患者預(yù)后的單因素及多因素分析在Cox單因素分析中，治療前NLR水平、SII水平、PNI水平、腫瘤位置、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、cTNM分期、治療方式與患者預(yù)后有關(guān)。將上述指標(biāo)納入Cox多因素分析中，結(jié)果提示治療前SII水平、PNI水平、治療方式、N分期及cTNM分期是預(yù)測(cè)進(jìn)展期食管癌患者預(yù)后的重要指標(biāo)(見表2～3)。

表2 食管癌患者單因素分析

續(xù)表2

表3 食管癌患者多因素分析

3 討論

本文通過對(duì)292例進(jìn)行放(或/和)化療的進(jìn)展期食管癌患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)外周血SII及PNI是預(yù)測(cè)進(jìn)展期食管癌患者預(yù)后的重要指標(biāo)；低NLR及SII、高PNI、放療與化療聯(lián)合治療者預(yù)后更好，推薦聯(lián)合治療。

NLR、SII是綜合血清中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞以及血小板計(jì)數(shù)的指標(biāo)，反映了機(jī)體的系統(tǒng)性炎癥水平及免疫狀態(tài)，在多種疾病包括惡性腫瘤的早期診斷、監(jiān)測(cè)預(yù)后中有重要意義。PNI基于中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和白蛋白水平用于評(píng)估腫瘤患者營養(yǎng)狀態(tài)和免疫狀況，是系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)的有效指標(biāo)之一。它們作為預(yù)測(cè)預(yù)后的生物標(biāo)志物已引起人們的關(guān)注，尤其是對(duì)于許多無手術(shù)機(jī)會(huì)、選擇放(或/和)化療等方式進(jìn)行治療的進(jìn)展期食管癌患者，他們預(yù)后相對(duì)較差，采用炎癥及營養(yǎng)指標(biāo)預(yù)測(cè)預(yù)后，方便快捷且具有一定臨床意義。此外，近年來有研究發(fā)現(xiàn)全身炎癥及營養(yǎng)狀態(tài)對(duì)多種腫瘤如肝癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌的預(yù)后具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值[8-9,11]。

本研究發(fā)現(xiàn)放(或/和)化療前低外周血NLR水平患者預(yù)后更好，NLR高表達(dá)組預(yù)后更差。宋春洋等[13]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于臨床Ⅲ期食管癌患者，放療前低外周血NLR水平和(或)免疫功能正常者預(yù)后較佳；在一項(xiàng)基于345例接受手術(shù)治療食管癌患者的回顧性研究中，研究者發(fā)現(xiàn)術(shù)前外周血低NLR水平提示患者預(yù)后更佳[14-15]。SII為NLR和血小板計(jì)數(shù)的乘積，本研究發(fā)現(xiàn)治療前低SII是預(yù)測(cè)患者生存時(shí)間更長的影響因素。有研究者對(duì)接受放化療的食管癌患者建立了SII-N評(píng)分模型，證明其優(yōu)于傳統(tǒng)的TNM分期，對(duì)老年食管癌患者的預(yù)后有較好的預(yù)測(cè)作用[16]。在一項(xiàng)探討治療前SII水平與食管癌患者預(yù)后之間關(guān)系的Meta分析中，研究者納入2 376例患者并發(fā)現(xiàn)治療前高SII是食管癌患者預(yù)后不佳的危險(xiǎn)因素[17]。這可能與腫瘤細(xì)胞引起機(jī)體免疫應(yīng)答，形成了促進(jìn)腫瘤快速生長的“炎癥微環(huán)境”，導(dǎo)致NLR及SII升高，促使腫瘤逃避宿主防御及免疫監(jiān)視和增強(qiáng)其增殖、侵襲的能力，從而導(dǎo)致患者的不良預(yù)后[18-19]。

進(jìn)展期食管癌患者由于攝入不足、消耗增多等原因，許多患者存在營養(yǎng)不良及低白蛋白血癥[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于接受放(或/和)化療的食管癌患者，治療前外周血低PNI水平是預(yù)測(cè)患者預(yù)后不佳的危險(xiǎn)因素。有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于接受手術(shù)治療的食管癌患者，PNI是預(yù)測(cè)接受手術(shù)治療食管癌患者預(yù)后的關(guān)鍵因素[21-22]?；?08例接受放療的老年食管鱗癌患者的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，PNI也是影響其預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[23]。這可能是因?yàn)闋I養(yǎng)不良或低蛋白血癥的患者體內(nèi)炎癥因子水平升高，會(huì)使機(jī)體處于長期免疫抑制狀態(tài)，同時(shí)也會(huì)通過上調(diào)細(xì)胞因子、抑制細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)DNA突變等促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移、影響預(yù)后[24-25]。

不同治療方式對(duì)食管癌患者預(yù)后的影響也不同。本研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)展期食管癌患者放療相對(duì)于化療是預(yù)測(cè)預(yù)后的影響因素；采用放療及化療聯(lián)合治療者預(yù)后更好，推薦聯(lián)合治療。頸段食管癌、有手術(shù)禁忌證或不愿接受手術(shù)治療的進(jìn)展期食管癌患者對(duì)放療更為敏感，其5年生存率為4.3%～17.0%；當(dāng)患者腫瘤分期已至晚期、不能進(jìn)行手術(shù)或放療時(shí)，化療是治療腫瘤全身轉(zhuǎn)移的唯一方法；綜合治療方式如放化療聯(lián)合治療對(duì)患者近期和遠(yuǎn)期的療效較單純放療、化療較好[26-27]。

本研究探討了接受放(或/和)化療治療的食管癌患者外周血NLR、SII及PNI水平與其預(yù)后之間的關(guān)系，具有如下優(yōu)點(diǎn)：(1)回顧分析了2004年9月至2015年9月食管癌患者的相關(guān)資料，最終納入292例患者，本研究時(shí)間跨度較長，覆蓋范圍較大；(2)納入對(duì)象為無法行手術(shù)治療的進(jìn)展期食管癌患者，具有一定創(chuàng)新性。本研究也具有一定缺點(diǎn)：(1)為單中心回顧性研究，患者情況無法代表中國其他地區(qū)、亞洲人群等，營養(yǎng)狀況、種族、經(jīng)濟(jì)地位等均是偏倚因素；(2)僅隨訪患者至死亡，未就患者無病生存期進(jìn)一步研究。因此未來應(yīng)開展規(guī)模更大、資料更加全面的多中心臨床研究，以進(jìn)一步明確治療前全身炎癥和營養(yǎng)因子與癌癥之間的關(guān)系及其在食管癌患者預(yù)后中的價(jià)值。同時(shí)臨床積極改善全身炎癥和營養(yǎng)狀態(tài)后，再評(píng)價(jià)其預(yù)后情況。

綜上所述，低NLR及SII、高PNI、放療與化療聯(lián)合治療者預(yù)后更好，推薦聯(lián)合治療；放(或/和)化療前外周血SII及PNI是預(yù)測(cè)進(jìn)展期食管癌患者預(yù)后的重要指標(biāo)。推薦對(duì)擬接受放(或/和)化療治療的進(jìn)展期食管癌患者進(jìn)行治療前全身炎癥和營養(yǎng)因子的篩查和評(píng)估，初步預(yù)測(cè)其預(yù)后。