黃 蝶， 張?chǎng)魏眨?佟 靜， 李異玲

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，遼寧 沈陽(yáng) 110001

放射療法是多種惡性腫瘤治療的主要手段，通常用于胃腸道、泌尿科和婦科癌癥患者的腹部和骨盆。但患者隨后可能會(huì)出現(xiàn)一系列胃腸道不良反應(yīng)[1]，對(duì)于婦科和胃腸道腫瘤，放射治療后的癥狀可能比泌尿系腫瘤更為常見(jiàn)[2]，這些癥狀可能對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響。接受盆腔腫瘤放療的所有患者中，至少有一半仍存在腸道問(wèn)題，影響其放療后3個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間的生活質(zhì)量[2]。放射性腸炎(radiation enteritis，RE)是腹盆腔惡性腫瘤放療后引起的腸道炎癥，由于目前化學(xué)療法和放射療法相結(jié)合的趨勢(shì)，RE的發(fā)生率正在增加[3]。RE可累及小腸、結(jié)腸及直腸，常發(fā)生于放療后數(shù)月至數(shù)年，主要臨床癥狀為腹瀉、腹痛、便血，嚴(yán)重者可出現(xiàn)腸梗阻、腸穿孔等[4-5]。至今，RE的治療方法仍存在許多爭(zhēng)議，主要是對(duì)癥支持治療緩解癥狀，以及修改放射治療方案以減輕輻射對(duì)腸道的損傷，但尚無(wú)有效根治方法[1，3]。

腸道菌群是分布在胃腸黏膜表面的微生物群落，我們每個(gè)人最多攜帶1014微生物，總重約2 kg，或超過(guò)大腦的重量[6]。微生物群對(duì)于消化、營(yíng)養(yǎng)的吸收以及內(nèi)分泌、神經(jīng)和免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)至關(guān)重要。微生物群落在正常體內(nèi)穩(wěn)態(tài)過(guò)程中具有有益的作用，調(diào)節(jié)宿主的免疫系統(tǒng)以及影響宿主的發(fā)育和生理，包括器官發(fā)育、形態(tài)發(fā)生和宿主代謝[6-7]。腹部輻射會(huì)引起腸道微生態(tài)紊亂，減少微生物多樣性，并增加小鼠中諸如變形桿菌的致病細(xì)菌的相對(duì)豐度[8]。Wang等[9]研究了盆腔放療患者腸道微生物譜的變化及其與腸炎的關(guān)系，結(jié)果表明腸道菌群失調(diào)可能有助于促RE的發(fā)生發(fā)展。糞菌移植(fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT)是將健康人糞便中分離的腸道功能菌群移植到患者消化道內(nèi)，通過(guò)菌群定植以改善或重構(gòu)患者的腸道菌群結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)腸道及腸道外疾病與菌群失調(diào)相關(guān)疾病的治療。從戰(zhàn)略上講，F(xiàn)MT是改變腸道菌群組成的最直接方法。許多病例報(bào)道和系列文章揭示了FMT在緩解與腸道營(yíng)養(yǎng)不良和與癌癥治療相關(guān)的并發(fā)癥相關(guān)的各種癌癥中的潛力。此外，F(xiàn)MT可以增強(qiáng)癌癥免疫療法的功效，從而顯著影響臨床結(jié)果[10]。除了治療惡性腫瘤，F(xiàn)MT也被報(bào)道在消化系統(tǒng)其他疾病如艱難梭菌感染、潰瘍性結(jié)腸炎、腸易激綜合征、功能性便秘等及非消化系統(tǒng)疾病如肥胖、抑郁癥等治療中取得顯著效果，因而FMT是治療腸道功能障礙的一種安全有效的方法[11]。

病例患者，女，47歲，因“便次增多3個(gè)月，加重2個(gè)月，便血3 d”入院。患者1年前因陰道流血就診于外院，診斷為“宮頸癌ⅢB期”，先后進(jìn)行同步放化療、DDP增敏5個(gè)療程、TP+貝伐化療5個(gè)療程，3個(gè)月前行全子宮雙附件切除+盆腔粘連松解術(shù)，出院后長(zhǎng)期口服“甲磺酸阿帕替尼片(艾坦)”治療，近3個(gè)月逐漸出現(xiàn)大便次數(shù)增多，約10次/d，少量成形，深黃色，無(wú)膿血，無(wú)發(fā)熱，無(wú)明顯腹痛。2個(gè)月前患者無(wú)明顯誘因上述癥狀加重，大便次數(shù)10～20次/d，少量稀便，深黃色，間斷腹痛，偶有低熱，無(wú)惡心嘔吐，就診于外院，診斷為“放射性腸炎”，給予營(yíng)養(yǎng)支持并口服美沙拉嗪復(fù)方谷氨酰胺等對(duì)癥治療，未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，就診于我院消化內(nèi)科。

體格檢查：體溫36.5 ℃，脈搏99次/min，呼吸16次/min，血壓131/86 mmHg，體質(zhì)量40 kg，神志清晰，發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)較差，瞼結(jié)膜略蒼白，鞏膜無(wú)黃染，周身皮膚黏膜無(wú)出血點(diǎn)及瘀斑，未見(jiàn)肝掌及蜘蛛痣，齒齦無(wú)腫脹，淺表淋巴結(jié)未觸及。腹平坦，可見(jiàn)手術(shù)瘢痕，腹型對(duì)稱，未見(jiàn)胃腸型，未見(jiàn)腹壁靜脈曲張，腹軟，肝脾肋下未觸及，未觸及包塊，有壓痛，無(wú)反跳痛、肌緊張，Murphy’s征陰性，肝脾區(qū)無(wú)叩擊痛，移動(dòng)性濁音陰性。腸鳴音3～4次/min，未聞及氣過(guò)水音及高調(diào)腸鳴音。雙下肢無(wú)浮腫。

血生化檢查異常項(xiàng)目如下：血常規(guī)：RBC 3.14×1012L-1，HGB 92 g/L，粒細(xì)胞比率81.4%；肝功能：ALB 29.5 g/L，CRP 34.10，PCT 0.136；血離子：K+2.87 mmol/L；凝血系列：Fg 6.39 g/L，尿常規(guī)：蛋白質(zhì)+，潛血++，紅細(xì)胞14.50 U/L，白細(xì)胞70.40 U/L，上皮細(xì)胞20.10 U/L；便常規(guī)：隱血試驗(yàn)陽(yáng)性；腫瘤標(biāo)志物：CA125 50.40，CA199 118.00。

全腹CT平掃+增強(qiáng)(見(jiàn)圖1)：子宮術(shù)后，盆腔多發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)累及陰道殘端、膀胱、直腸、乙狀結(jié)腸，局部粘連。雙側(cè)盆壁淋巴結(jié)增大，盆腔積液。直腸、乙狀結(jié)腸及膀胱壁水腫增厚，考慮炎性改變。肝內(nèi)小囊腫，雙腎囊腫。

圖1 全腹CT平掃+增強(qiáng)

患者診斷明確，常規(guī)內(nèi)科治療效果不佳，經(jīng)與患者及家屬知情同意，考慮FMT治療。供體：中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)先進(jìn)技術(shù)研究院-卓源健康人體微生物組研究聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室選取8～12歲健康兒童的糞便所制備的標(biāo)準(zhǔn)化糞菌，符合國(guó)家及國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的生物安全二級(jí)病原微生物實(shí)驗(yàn)室，采用多級(jí)微濾、離心富集等高品質(zhì)的制備工藝，并在嚴(yán)格厭氧環(huán)境下嚴(yán)格按照《糞菌制備標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》制備，最大程度地避免制備過(guò)程對(duì)腸道菌群造成損失，確保制備完成品的安全性和有效性。

糞菌移植前12 h，患者完成內(nèi)鏡下空腸營(yíng)養(yǎng)管植入術(shù)，內(nèi)鏡下確認(rèn)營(yíng)養(yǎng)管留置于輸出段遠(yuǎn)端，方可進(jìn)行FMT操作。

FMT術(shù)前準(zhǔn)備：腸道菌群制劑2瓶(40 ml/瓶)、0.9%生理鹽水100 ml、3支60 ml注射器、無(wú)菌手套1雙、水浴箱1個(gè)、一次性無(wú)菌單1張。

FMT過(guò)程：(1)將腸道菌群制劑從-80 ℃儲(chǔ)存箱取出，與0.9%生理鹽水一起放入37 ℃水浴箱中加熱，約30 min；(2)將溫?zé)岬哪c道菌群制劑和0.9%生理鹽水分別抽入3支60 ml注射器中，隨后可將其注入患者腸道；(3)開(kāi)始注射前先用0.9%生理鹽水20 ml勻速?zèng)_管(鼻腸管)，然后將腸道菌群制劑勻速注入鼻腸管，約2 min全部注入，腸道菌群制劑注射完畢后再用0.9%生理鹽水20 ml勻速?zèng)_管(鼻腸管)。1次/d，連續(xù)5 d，總共400 ml。

療效觀察：患者第1次行FMT后，腹瀉無(wú)明顯緩解，飲食睡眠欠佳，精神狀態(tài)差；第2次行FMT后，排便次數(shù)減少，10～15次/d，少量稀便，淡黃色，有少量血；第3次行FMT后，腹瀉有緩解，排便次數(shù)減少，約10次/d，少量稀便，淡黃色，無(wú)便血；第4次行FMT后，腹瀉明顯緩解，排便次數(shù)減少，7～8次/d，其中4～5次大便成形，少量淡黃色，無(wú)便血；第5次行FMT后，無(wú)腹瀉，大便2次/d，少量成形，淡黃色，無(wú)便血，飲食睡眠可，精神狀態(tài)佳；

隨訪：出院后1周,大便1次/d，偶爾1次/2 d，成形淡黃色，偶有稀便，無(wú)便血，飲食睡眠可，精神狀態(tài)佳。由于原發(fā)疾病仍需放化療治療，患者術(shù)后偶有腹瀉，無(wú)法耐受腸鏡檢查，術(shù)后6個(gè)月復(fù)查全腹增強(qiáng)CT(見(jiàn)圖2)，預(yù)后尚可。

注：子宮術(shù)后，下腹部大網(wǎng)膜增厚，直腸、乙狀結(jié)腸及膀胱壁水腫增厚。

討論RE根據(jù)病程可分為急性放射性腸炎(acute radiation enteritis，ARE)和慢性放射性腸炎(chronic radiation enteritis，CRE)，ARE多發(fā)生于放療后數(shù)個(gè)星期，而癥狀持續(xù)3個(gè)月以上則是CRE，其損傷機(jī)制十分復(fù)雜[4-5]。目前治療包括內(nèi)科治療，如支持治療、甾體類藥物、抗氧化劑、益生菌、黏膜保護(hù)劑、甲醛、谷氨酰胺、氨基水楊酸類藥物、生長(zhǎng)抑素、高壓氧等，這些對(duì)癥治療可緩解RE癥狀，提高患者生活質(zhì)量，但無(wú)法根治。內(nèi)鏡下氬離子束凝固術(shù)(APC)是目前首選的出血性CRE的內(nèi)鏡治療方法，而射頻消融(RFA)是目前有望取代APC的內(nèi)鏡治療方式之一，可明顯緩解出血性CRE的癥狀，Shen等[12]報(bào)道了RE行RFA成功的病例。同樣外科治療在RE的治療中有著不可取代的地位，主要用于緩解放療帶來(lái)的嚴(yán)重并發(fā)癥如梗阻、出血、穿孔、狹窄、潰瘍等。最近有研究[13-14]發(fā)現(xiàn)，腸外細(xì)胞移植、間充質(zhì)干細(xì)胞移植也有助于RE的黏膜修復(fù)，需要更多研究證實(shí)細(xì)胞移植治療RE的潛力。

越來(lái)越多證據(jù)表明，腸道菌群與輻射引起的腸損傷密切相關(guān)，F(xiàn)MT能提高RE臨床治愈率。Ding等[15]對(duì)5例CRE患者進(jìn)行FMT的初步研究，首次證明FMT可以在一段時(shí)間內(nèi)安全有效地改善CRE患者的腸道癥狀和黏膜損傷。然而，F(xiàn)MT之前是否采用抗生素聯(lián)合治療仍存在爭(zhēng)議。專家指出，放療損傷腸道黏膜可能導(dǎo)致腸道細(xì)菌移位，菌群種類比例失調(diào)及腸道細(xì)菌異常增殖。如果懷疑細(xì)菌過(guò)度增殖可嘗試給予抗生素，這往往可以緩解患者腹脹、腹瀉等癥狀，但同時(shí)抗生素也會(huì)導(dǎo)致這些癥狀。所以相對(duì)于治療，明確細(xì)菌過(guò)度增殖的機(jī)制更為重要[16]。Li等[17]研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用抗生素會(huì)增加機(jī)會(huì)致病菌的數(shù)量，增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。目前關(guān)于抗生素治療RE的臨床試驗(yàn)不多，因而尚無(wú)明確的結(jié)論。腸道準(zhǔn)備是FMT治療前的重要一步，研究[18-19]發(fā)現(xiàn)，通過(guò)改變腸道的制備方式可以調(diào)節(jié)FMT的效率，抗生素預(yù)處理通過(guò)促進(jìn)異種菌群的定殖來(lái)增強(qiáng)腸道菌群的重新編程。所以，行FMT之前一定的腸道準(zhǔn)備是必要的，但目前對(duì)此的研究不多，各種疾病何時(shí)使用何種抗生素進(jìn)行預(yù)處理暫無(wú)推薦，未來(lái)需要更多研究明確。本病例之前輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院，主要是對(duì)癥支持治療，但效果不佳，癥狀加重，但經(jīng)FMT治療取得良好緩解。

菌群移植可調(diào)節(jié)腸道菌群失衡，恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡，改善患者腸道癥狀[13]。目前可有鼻腸管、口服、結(jié)腸鏡三種移植途徑，這三種途徑未見(jiàn)明顯差異[11]，臨床上常用的方法是鼻腸管，F(xiàn)MT為RE患者治療帶來(lái)了希望的曙光，未來(lái)需要更多研究證明此方法的安全性和有效性。