張曉燕，朱丹丹，高關(guān)心，王學(xué)軍，邊立軍

隨著醫(yī)療器械的推陳出新，鼓勵(lì)國產(chǎn)醫(yī)療器械創(chuàng)新，由申辦方發(fā)起的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)項(xiàng)目日益增多。其由國家藥品監(jiān)督管理局監(jiān)管，主要確認(rèn)或者驗(yàn)證擬申請(qǐng)注冊(cè)醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全性和有效性[1]，但對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中涉及對(duì)受試者采樣保護(hù)、人類遺傳資源的合理使用等方面的關(guān)注較少?？紤]到人類遺傳資源活動(dòng)的質(zhì)量控制過程復(fù)雜性，應(yīng)根據(jù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)部實(shí)際情況，構(gòu)建醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中的人類遺傳資源質(zhì)量管理體系，提高臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理水平和臨床試驗(yàn)項(xiàng)目質(zhì)量[2]，更能有效監(jiān)管人類遺傳資源的合理利用。

1 梳理相關(guān)政策法規(guī)

1998年6 月發(fā)布的《人類遺傳資源管理暫行辦法》是我國第一部全面規(guī)范人類遺傳資源管理的規(guī)范性文件[3]。提出“人類遺傳資源”的概念[4]，并明確涉及我國人類遺傳資源的采集、收集、研究、開發(fā)、買賣、出口、出境等活動(dòng)均須遵循該辦法。

2011年6 月發(fā)布的《關(guān)于加強(qiáng)人類遺傳資源保護(hù)管理工作的通知》指明：凡涉及我國人類遺傳資源的國際合作項(xiàng)目，要求中方合作單位按照有關(guān)規(guī)定辦理手續(xù)，經(jīng)中國人類遺傳資源管理辦公室審核批準(zhǔn)后方可實(shí)施[5]。

2015年7 月發(fā)布的《人類遺傳資源采集、收集、買賣、出口、出境審批行政許可服務(wù)指南》明確“采集審批適用于涉及重要遺傳家系和特定地區(qū)人類遺傳資源的采集活動(dòng)；收集適用于以保藏或國際合作為目的的人類遺傳資源的收集活動(dòng)；以科研為目的的人類遺傳資源轉(zhuǎn)移不屬于人類遺傳資源買賣；出口、出境適用于將人類遺傳資源轉(zhuǎn)移到境外的情形?！痹撝改喜粌H列出“審批申請(qǐng)書”模板等文件資料，還明確申請(qǐng)材料、流程及網(wǎng)上申請(qǐng)系統(tǒng)鏈接等[6]。

2015 年發(fā)布的《科技部辦公廳關(guān)于開展全國人類遺傳資源管理摸底檢查有關(guān)工作的通知》，要求對(duì)本單位人類遺傳資源管理情況進(jìn)行自查，并且提交《人類遺傳資源管理自查工作報(bào)告》（下簡(jiǎn)稱“自查報(bào)告”）至所屬省級(jí)科技主管部門或上級(jí)行政主管部門。明確檢查的重點(diǎn)是人類遺傳資源采集、收集、保藏、使用規(guī)章制度的建立情況，涉及倫理審查制度的建立情況，遺傳資源材料提供者知情同意的落實(shí)情況等。且在“自查報(bào)告”中需寫明人類遺傳資源管理制度及涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究的專門倫理委員會(huì)相關(guān)內(nèi)容。

2016年10 月17日起，人類遺傳資源采集、收集、買賣、出口、出境審批網(wǎng)上申報(bào)工作統(tǒng)一通過官網(wǎng)（http://program.most.gov.cn）申報(bào)[7]，以進(jìn)一步加強(qiáng)科技創(chuàng)新服務(wù)，做好人類遺傳資源的審批工作。

2016年10 月發(fā)布的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》中明確“醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)是涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查工作的管理責(zé)任主體，要求設(shè)立專門的倫理委員會(huì)，并確保其獨(dú)立開展倫理審查工作”[8]，同《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》中的內(nèi)容相一致，即“臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)獲得醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的同意”[1]。在知情同意過程，都要求獲得受試者充分知情、充分理解、自愿簽署的知情同意書，對(duì)于無行為能力、無閱讀能力受試者均有相關(guān)知情要求。

2017年10 月發(fā)布的《科技部辦公廳關(guān)于優(yōu)化人類遺傳資源行政審批流程的通知》[9]中明確“為獲得相關(guān)藥品和醫(yī)療器械在我國上市許可，利用我國人類遺傳資源開展國際合作臨床試驗(yàn)的優(yōu)化審批流程”，鼓勵(lì)多中心臨床研究設(shè)立組長單位，一次性申報(bào)；臨床試驗(yàn)成員單位認(rèn)可組長單位的倫理審查結(jié)論，不再重復(fù)審查等[10]。2020年10月的《中國人類遺傳資源管理辦公室關(guān)于進(jìn)一步優(yōu)化人類遺傳資源行政審批流程的通知》中提到國際合作科學(xué)研究審批提交倫理審查批件和臨床試驗(yàn)批件、通知書或備案公布材料時(shí)間，由在線預(yù)申報(bào)時(shí)提交延后至正式受理時(shí)提交，進(jìn)一步提高審批效率。

2018年7 月及 2019年12月發(fā)布的《關(guān)于開展全國人類遺傳資源行政許可管理專項(xiàng)檢查工作的通知》[11]要求對(duì)開展涉及人類遺傳資源相關(guān)活動(dòng)的行為主體進(jìn)行單位自查、屬地自查及現(xiàn)場(chǎng)檢查，通過自查及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題并解決問題[12]，以促進(jìn)我國人類遺傳資源的有效保護(hù)和合理利用。在 2018 版的《人類遺傳資源管理自查工作報(bào)告》中，明確了本單位設(shè)立的專門人類遺傳資源管理機(jī)構(gòu)/部門名稱包含樣本庫及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，且要求有相應(yīng)的人員、管理規(guī)章、制度及流程等。

2019年5 月發(fā)布的《中華人民共和國人類遺傳資源管理?xiàng)l例》明確人類遺傳資源的概念包括“人類遺傳資源材料”及“人類遺傳資源信息”兩部分，對(duì)于采集、保藏、利用、對(duì)外提供我國人類遺傳資源的情況均要遵守該條例。第二十二條[13]明確在臨床試驗(yàn)中以是否涉及人類遺傳資源材料出境，分兩種方式，不涉及出境的進(jìn)行國際合作臨床試驗(yàn)備案，涉及出境的進(jìn)行國際合作科學(xué)研究相關(guān)要求審批。即由國際合作單一的審批制變更為審批與備案制并行。且科技部官網(wǎng)于 2019年9月開始將“人類遺傳資源國際合作臨床試驗(yàn)備案情況”與“中國人類遺傳資源行政許可事項(xiàng)審批結(jié)果”從之前的“人類遺傳資源行政許可項(xiàng)目信息”中分離出來，更便于查詢。

2020年1 月發(fā)布的《中國人類遺傳資源管理辦公室關(guān)于對(duì)部分行政審批項(xiàng)目實(shí)施簡(jiǎn)化審批流程的通知》對(duì)于人類遺傳資源國際合作科學(xué)研究活動(dòng)變更及人類遺傳資源材料出境兩種情況的行政審批項(xiàng)目實(shí)施簡(jiǎn)化審批流程，進(jìn)而于2020年2月開始在科技部官網(wǎng)公示相關(guān)“簡(jiǎn)化流程審批結(jié)果”，進(jìn)一步縮短項(xiàng)目的審批時(shí)限。

2020年10 月由國家衛(wèi)生健康委醫(yī)學(xué)倫理專家委員會(huì)辦公室、中國醫(yī)院協(xié)會(huì)發(fā)布的《涉及人的臨床研究倫理審查委員會(huì)建設(shè)指南（2020 版》，在第三部分的附則 1 提到“藥物/醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)倫理審查”明確醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的知情同意書審查的重點(diǎn)包括受試者生物樣本的處理等，增加附則八“疫情暴發(fā)時(shí)期相關(guān)醫(yī)學(xué)研究倫理審查”相關(guān)內(nèi)容。

由此可見，國家在不斷充實(shí)監(jiān)管服務(wù)體系，不斷提升監(jiān)管服務(wù)能力，人類遺傳資源的概念（圖1）也在逐步細(xì)化，根據(jù)人類遺傳資源活動(dòng)的不同分為行政審批、備案和申報(bào)登記多種情況（圖2），有不同的流程及申請(qǐng)材料要求。而醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)臨床試驗(yàn)中人類遺傳資源的管理，使相關(guān)管理制度、工作流程能夠與時(shí)俱進(jìn)，多方位確保相關(guān)工作合法合規(guī)，保障醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)工作的規(guī)范性，同時(shí)對(duì)結(jié)果的真實(shí)、科學(xué)、可靠和可溯源具有重要意義。

圖1 人類遺傳資源的概念

圖2 人類遺傳資源的多種申請(qǐng)情況

2 我院人類遺傳資源管理及要求

我院醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)于 2020年年初起修訂并完善人類遺傳資源管理制度、流程及工作指引等。我院醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中人類遺傳資源管理見圖3。要求申辦方/合同研究組織（contract research organization，CRO）按照機(jī)構(gòu)要求遞交申請(qǐng)資料至機(jī)構(gòu)審核通過后，才遞交醫(yī)院法人對(duì)“承諾書/合作單位簽章”進(jìn)行審批及簽章。配合申辦方/CRO 完成國際合作臨床試驗(yàn)備案工作。在項(xiàng)目實(shí)施過程中，樣本均由醫(yī)院檢驗(yàn)科進(jìn)行采樣、處理及銷毀，研究者每年年底對(duì)各項(xiàng)目進(jìn)行自查。

圖3 醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中人類遺傳資源管理

3 現(xiàn)狀及存在的問題

我院自 2015年正式承接醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)項(xiàng)目以來，2019年7月之前涉及人類遺傳資源申報(bào)項(xiàng)目共計(jì) 9 項(xiàng)，其《審批申請(qǐng)書》及《審批決定》等均已備案至機(jī)構(gòu)。2019年7月之后承接的項(xiàng)目中，有 4 個(gè)項(xiàng)目涉及外方單位，在本單位已通過立項(xiàng)審查，現(xiàn)均處于申報(bào)遺傳辦備案階段。僅1 個(gè)項(xiàng)目立項(xiàng)時(shí)間為2019年6月，由申辦方填報(bào)《中國人類遺傳資源國際合作臨床試驗(yàn)備案信息表》（以下簡(jiǎn)稱“備案信息表”）等相關(guān)資料，并于 2019年12月獲得備案號(hào)，2020年6月正式開展該項(xiàng)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)。因我院承接項(xiàng)目均為國際合作臨床試驗(yàn)備案，故對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中涉及人類遺傳資源備案過程所存在的問題進(jìn)行整合，找到相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，是構(gòu)建質(zhì)量管理體系的關(guān)鍵。

3.1 臨床試驗(yàn)開始前

臨床試驗(yàn)開始前的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)主要集中在：①醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中的合作方，即申辦方、CRO、組長單位及第三方中心實(shí)驗(yàn)室的任何一方屬于境外單位或境內(nèi)外資單位，均需要進(jìn)行人類遺傳資源申報(bào)后獲得備案號(hào)才可開展試驗(yàn)，例如我院2017年前啟動(dòng)的某項(xiàng)目的申辦方港股上市，屬境外上市外資股，咨詢?nèi)祟愡z傳資源辦公室后及時(shí)進(jìn)行了補(bǔ)報(bào)；再有某項(xiàng)目涉及的 CRO 屬于與外方合作單位，某項(xiàng)目的電子數(shù)據(jù)捕獲系統(tǒng)供應(yīng)商是外方單位，進(jìn)行了人類遺傳資料的補(bǔ)報(bào)，獲得行政審批決定書。②未按照“內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院中國人類遺傳資源管理備案申報(bào)流程”要求，如申辦方缺少關(guān)于中國人類遺傳資源管理備案的補(bǔ)充協(xié)議，未明確系統(tǒng)自動(dòng)生成的“合作單位簽章”或“承諾書”的簽章流程及要求；主要研究者未填寫“牽頭/參加辦理中國人類遺傳資源管理備案聲明”等文件資料。③申辦方未將臨床試驗(yàn)備案成功相關(guān)信息及時(shí)告知機(jī)構(gòu)。

3.2 臨床試驗(yàn)過程中

在我院開展的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)過程中所涉及的人類遺傳資源的采集、檢測(cè)、分析和剩余樣本的處理均在臨床機(jī)構(gòu)中進(jìn)行，暫無委托其他單位進(jìn)行檢測(cè)、分析和剩余樣本處理等的項(xiàng)目，人類遺傳資源材料不被外帶出境。且涉及到的人類遺傳資源樣本類型較為集中，即全血、血清、血漿、尿液及影像學(xué)等數(shù)據(jù)信息，暫未出現(xiàn)脊髓、組織切片等樣本類型。這些樣本收集均符合臨床試驗(yàn)方案中實(shí)驗(yàn)室檢查要求，相關(guān)數(shù)據(jù)僅用于統(tǒng)計(jì)分析，旨在觀察試驗(yàn)用醫(yī)療器械對(duì)受試者的安全性和有效性。

臨床試驗(yàn)過程中的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)主要集中在：①各合作方單位性質(zhì)有變更或更改合作方后涉及外資背景的，未重新備案；②項(xiàng)目入組排除標(biāo)準(zhǔn)較為嚴(yán)格，受試者篩選失敗病例數(shù)較多，需要擴(kuò)大樣本量，同時(shí)增加遺傳資源數(shù)量的，未重新備案；③仍有受試者未出組的項(xiàng)目，主要研究者未于每年12月31日前將該項(xiàng)目的“自查報(bào)告”遞交機(jī)構(gòu)辦公室；④針對(duì)試驗(yàn)過程中出現(xiàn)方案要求的檢查漏檢或超窗，未及時(shí)上報(bào)倫理委員會(huì)，不利于人類遺傳資源信息的定期匯總。

4 質(zhì)量管理體系的構(gòu)建

建立健全人類遺傳資源管理監(jiān)管體系的基礎(chǔ)上，還應(yīng)有針對(duì)性地強(qiáng)化臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中人類遺傳資源的質(zhì)量管理，規(guī)范醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中的人類遺傳資源的保護(hù)和合理利用。

4.1 提高臨床試驗(yàn)前準(zhǔn)備工作的質(zhì)量

在項(xiàng)目申請(qǐng)和準(zhǔn)入環(huán)節(jié)，核查醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)各合作方的營業(yè)執(zhí)照類型，明確屬于自然人投資或控股、法人獨(dú)資、中外合資或者臺(tái)港澳與境內(nèi)合資等，并在《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)項(xiàng)目立項(xiàng)評(píng)估表》中增加“相關(guān)單位性質(zhì)”及“是否涉及遺傳辦備案”，進(jìn)一步確認(rèn)合作方性質(zhì)。申辦方/CRO 首先需熟知科技部對(duì)于“國際合作臨床試驗(yàn)備案”的申報(bào)流程（圖4）及電子申請(qǐng)材料的要求，其次試驗(yàn)前準(zhǔn)備階段，申辦方及（或）CRO 及時(shí)咨詢我院人類遺傳資源管理的制度、流程及工作指引等。申辦方/CRO 遞交“內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院國際合作臨床試驗(yàn)涉及的中國人類遺傳資源申請(qǐng)單”至機(jī)構(gòu)審核同意后依據(jù)流程辦理，明確組長單位只需要合作單位簽章，不用承諾書。申辦方在備案成功后將相應(yīng)截圖發(fā)送機(jī)構(gòu)告知，并在科技部官網(wǎng)發(fā)布公示后及時(shí)告知機(jī)構(gòu)，官網(wǎng)公示后再啟動(dòng)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目。獲得備案號(hào)后，需要上傳參與單位的倫理批件和承諾書。在簽訂臨床試驗(yàn)協(xié)議時(shí)，要詳細(xì)列出人類遺傳資源的類型、用途、目的、數(shù)量、銷毀方式等[7]，明確各合作方的管理責(zé)任[14]?？萍疾吭敿?xì)列出了“申請(qǐng)材料”清單，申辦方及（或）CRO 在上傳電子文件過程中確保內(nèi)容的完整性及與批準(zhǔn)的倫理材料的一致性，如知情同意書文本上傳最終版，上傳倫理審查批件時(shí)應(yīng)包含審查意見、審查材料清單、簽字蓋章頁及倫理委員會(huì)成員簽到表等內(nèi)容。

圖4 國際合作臨床試驗(yàn)備案流程

4.2 明確變更備案情況

臨床試驗(yàn)過程中，需要對(duì)合作方、研究目的、研究內(nèi)容、研究方案、合作期限等進(jìn)行變更的，合作方應(yīng)當(dāng)及時(shí)終止備案、上傳總結(jié)報(bào)告，并根據(jù)重大事項(xiàng)變更情況進(jìn)行重新備案。合作方在獲得新的備案號(hào)后，即可開展國際合作臨床試驗(yàn)。研究方案變化不涉及人類遺傳資源種類、數(shù)量、用途變化的或僅涉及合作期限變化的或變更參與單位的，不需要重新備案，走簡(jiǎn)化流程即可，并將相關(guān)變更說明備案到機(jī)構(gòu)。臨床試驗(yàn)過程還涉及到臨床機(jī)構(gòu)管理組織（site management organization，SMO）、物流公司及保險(xiǎn)公司，其不作為合作單位，若其有外資背景，暫不需要申報(bào)遺傳辦；而電子數(shù)據(jù)捕獲系統(tǒng)供應(yīng)商是外方單位則需要申報(bào)遺傳辦。且變更合作各方外的其他單位也可走簡(jiǎn)化流程。因此要關(guān)注試驗(yàn)過程中涉及到的諸多變更備案情況，哪些情況可以走簡(jiǎn)化流程（圖5）。

圖5 變更走簡(jiǎn)化流程情況匯總

4.3 及時(shí)發(fā)現(xiàn)、上報(bào)臨床試驗(yàn)方案偏離情況

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)過程中的偏離是指“有意或者無意地未遵循臨床試驗(yàn)方案要求的情形”[1]，方案偏離的類型包含超窗、違背入選與排除標(biāo)準(zhǔn)、脫落及未完成相關(guān)檢查等[15]，其中臨床試驗(yàn)方案要求的血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化、心電圖及影像學(xué)檢查的漏檢及超窗，均屬于方案偏離的情形。而“備案信息表”中基本情況如類型、數(shù)量等是依據(jù)臨床試驗(yàn)方案等進(jìn)行制定和計(jì)算的，在試驗(yàn)開展過程中可能會(huì)出現(xiàn)受試者的依從性差導(dǎo)致某一隨訪時(shí)間窗未回院進(jìn)行相關(guān)檢查。故發(fā)生方案偏離問題應(yīng)及時(shí)分析原因，采取相應(yīng)的預(yù)防措施避免再次發(fā)生，并上報(bào)倫理委員會(huì)審查，這樣既能促進(jìn)臨床試驗(yàn)高質(zhì)量地完成，又方便在自查過程中人類遺傳資源情況的統(tǒng)計(jì)。

4.4 加強(qiáng)人類遺傳資源樣本管理

根據(jù)我院承接的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)特點(diǎn)，臨床試驗(yàn)方案所涉及樣本的采樣、檢測(cè)及銷毀均在我院檢驗(yàn)科常規(guī)處理，故應(yīng)按照相應(yīng)的管理制度及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（standard operation procedure，SOP）進(jìn)行處理及銷毀。申辦方和（或）CRO 僅讀取相應(yīng)數(shù)據(jù)信息。故在此過程中嚴(yán)禁任何人私自攜帶、郵寄、運(yùn)輸人體生物標(biāo)本及人類遺傳資源材料出口、出境，要求主要研究者及申辦方簽署相應(yīng)聲明。

4.5 提升倫理審查水平

倫理審查建議從注重受試者安全、權(quán)益、健康及隱私保護(hù)方面[16]擴(kuò)大審查范圍，進(jìn)一步包含人類遺傳資源方面的內(nèi)容，建議知情同意書設(shè)計(jì)時(shí)增加樣本類型、數(shù)量，告知受試者樣本的去向、用途等。既能完善知情同意書的內(nèi)容，也能提升倫理審查水平，確保人類遺傳資源的合理使用。

5 結(jié)論

人類遺傳資源是推動(dòng)醫(yī)療器械創(chuàng)新、提升醫(yī)學(xué)研究水平的重要資源[12]。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中人類遺傳資源質(zhì)量管理體系重點(diǎn)是制定并落實(shí)管理制度及 SOP、規(guī)范申辦方及研究者行為、提高研究者認(rèn)識(shí)、優(yōu)化質(zhì)量控制體系、強(qiáng)化各合作方的培訓(xùn)、創(chuàng)建信息化機(jī)制等，只有構(gòu)建好醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中的人類遺傳資源質(zhì)量管理體系，才能確保醫(yī)療機(jī)構(gòu)人類遺傳資源合理利用，保障臨床試驗(yàn)項(xiàng)目管理的規(guī)范化和高效性，促進(jìn)我院醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的發(fā)展。