高春輝，張秀梅，李丹宜，藍(lán)燦輝，趙杰，翟運(yùn)開，趙萌

腸道菌群是人體腸道的正常微生物，如雙歧桿菌、乳酸桿菌等能合成多種人體生長發(fā)育必需的維生素。這些營養(yǎng)物質(zhì)對人類的健康有著重要作用，一旦缺乏會引起多種疾病。人體腸道內(nèi)寄生著 10 萬億個細(xì)菌，它們能影響體重和消化能力、抵御感染和自體免疫疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)，還能控制人體對癌癥治療藥物的反應(yīng)。文章檢索了 Web of Science 數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫的相關(guān)文獻(xiàn)，通過文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)的方法分析闡述了中國近 20年腸道菌群的研究歷程和進(jìn)展。

1 資料和方法

1.1 檢索策略

文章的英文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)來源于科睿唯安的 Web of Science 數(shù)據(jù)庫核心集，訪問時間為 2020年4月1日。限定條件：檢索年限從 2000-2020年；檢索詞是“腸道”和“菌群”（及其同義詞），檢索式：“TS=(gut OR intestine OR bowel OR intestinal OR colon OR colorectal OR gastrointestine OR gastrointestinal) AND TS=(microbiome OR microbiota OR flora OR microbe OR microbes OR commensal OR symbiont OR pathobiont OR mycobiome OR virome OR metagenome OR meta-genome)”。

文章的中文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)來源于萬方數(shù)據(jù)庫，訪問時間為2020年9月8日。限定條件：醫(yī)藥、衛(wèi)生；中文；正式出版。檢索式：(主題:(腸道)*主題:(菌群))*Date:2000-2019。檢索結(jié)果：8828 篇。部分指標(biāo)分析結(jié)果來源于萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)。

1.2 文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析

文獻(xiàn)計(jì)量數(shù)據(jù)分析主要基于 R 語言軟件包 Bibliometrix[1]和一系列 R 語言工具，包括 visNetwork（https://CRAN.Rproject.org/package=visNetwork），ggplot2（https://ggplot2.tidyverse.org），UpSetR（https://CRAN.R-project.org/package=UpSetR）等。

2 結(jié)果

2.1 中國腸道菌群研究的Web of Science 數(shù)據(jù)庫分析結(jié)果

2.1.1 發(fā)文量分析 根據(jù) Web of Science 數(shù)據(jù)庫平臺的數(shù)據(jù)，在過去的 20年間（2000-2019年），全世界一共發(fā)表了 55914 篇與“腸道菌群”相關(guān)的研究論文。

在世界范圍內(nèi)，美國是腸道菌群研究的領(lǐng)跑者，而中國發(fā)表論文的數(shù)量和比例也在雙雙增加。在 20年前，中國基本沒有相關(guān)的研究論文；在 10年前，即 2010年，中國發(fā)表相關(guān)研究 82 篇，占當(dāng)年全世界總發(fā)文量的 5%；到2019年，中國發(fā)表相關(guān)研究論文超過 2500 篇，占當(dāng)年全世界總發(fā)文量的 25% 以上。自 2013年以來，中國的論文發(fā)表量已經(jīng)排到了世界第2 的位置，僅次于美國。

從 2009年開始，有中國科學(xué)家參與的高被引論文開始出現(xiàn)，高被引論文數(shù)量隨之不斷上升。2017-2019年，SCI高被引論文的數(shù)量都超過了 35 篇，成為能夠貢獻(xiàn)較多突出研究成果的國家之一。

2.1.2 研究脈絡(luò) 文章使用歷史引證網(wǎng)絡(luò)分析的方法來理清中國腸道菌群的研究脈絡(luò)，歷史引證網(wǎng)絡(luò)中共包含了19 篇關(guān)鍵文獻(xiàn)[2-20]，見圖1。由中國的研究人員主導(dǎo)及參與的這 19 項(xiàng)關(guān)鍵研究，時間跨度從 2008-2018年，較完整地展示了中國腸道菌群研究的歷史演替。即從認(rèn)識腸道菌群的結(jié)構(gòu)，到揭示菌群在肥胖、肝硬化等疾病中的作用，再到利用益生菌和益生元等干預(yù)措施來緩解和治療一些腸道菌群相關(guān)的疾病，研究過程中步步為營，穩(wěn)扎穩(wěn)打，奠定了中國腸道菌群研究的重要基石。

圖1 中國腸道菌群研究的核心歷史引證網(wǎng)絡(luò)[水平線指示文章發(fā)表的年份，點(diǎn)之間的灰色線條指示引用關(guān)系，每個點(diǎn)代表著一篇文章（以名字和年份區(qū)分）]

2.1.3 研究機(jī)構(gòu)和研究團(tuán)隊(duì) 以論文發(fā)表量計(jì)算，20年間國內(nèi)發(fā)表論文最多的研究機(jī)構(gòu)分別是：中國科學(xué)院、浙江大學(xué)、上海交通大學(xué)、中國農(nóng)業(yè)大學(xué)和中國科學(xué)院大學(xué)等。在前 30 名中，國立臺灣大學(xué)（中國臺灣）、中國醫(yī)藥大學(xué)（中國臺灣），以及香港大學(xué)（中國香港）和香港中文大學(xué)（中國香港）等高校榜上有名，它們各自是相應(yīng)地區(qū)主要的腸道菌群相關(guān)研究機(jī)構(gòu)（圖2）。

在這些研究機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)中，大概可以看到 3 個主要的研究群體，見圖3。首先是以中國科學(xué)院為中心的主力研究團(tuán)體，中國科學(xué)院作為一個核心，將各大高校和研究所有機(jī)地聯(lián)系了起來；其次是國立臺灣大學(xué)（中國臺灣）、中國醫(yī)藥大學(xué)（中國臺灣）組成的學(xué)術(shù)團(tuán)體；再次是以南京醫(yī)科大學(xué)、江南大學(xué)和南京大學(xué)等高校組成的群體。

從作者合作關(guān)系上來看研究團(tuán)隊(duì)的構(gòu)成可能更加直觀。圖4 展示了中國發(fā)文量最高的 200 位作者之間合作次數(shù)超過 5 次的合作網(wǎng)絡(luò)。此圖中最大的研究群體淺紅色的部分，核心是李蘭娟院士；綠色的部分，核心是趙立平教授；深紅色的部分，核心是賈偉教授；橙色的部分，核心是朱偉云。

圖4 中國腸道菌群研究的作者合作網(wǎng)絡(luò)（2000-2019年）[圖中每個點(diǎn)代表1 個作者，兩點(diǎn)之間的連線代表存在合作關(guān)系。點(diǎn)的大小指示合作者的多少，線的粗細(xì)表示合作次數(shù)的多少。為簡化網(wǎng)絡(luò)和展示主干，小于 3 次的合作在本圖中不可見，孤立的點(diǎn)也被刪除。不同的子網(wǎng)絡(luò)以顏色表示區(qū)分，同時多數(shù)子網(wǎng)絡(luò)旁邊列出了 1 個人名（音譯）指示研究群體的關(guān)鍵人員]

與前面的第一大群體不同，第2 大的群體（橙色的部分）是一個聯(lián)系非常緊密的團(tuán)體，主要是華大基因及其合作者。其中包括了華大基因的王俊、汪建等。陳衛(wèi)院士的團(tuán)隊(duì)（灰藍(lán)色部分），這個鐵四角包括趙建新、張灝和王剛等3 位教授。黃色的子網(wǎng)絡(luò)是張和平教授的團(tuán)隊(duì)。右側(cè)緊挨著的綠色子網(wǎng)絡(luò)，是印遇龍?jiān)菏康膱F(tuán)隊(duì)。左上方的藍(lán)色區(qū)域，可以觀察到來自中國香港的研究群體，這一群體由于君教授、黃秀娟教授等組成。

2.1.4 研究領(lǐng)域 文章將腸道菌群的研究規(guī)劃了八大領(lǐng)域，分別是飲食、免疫、代謝、癌癥、心血管疾病、腸 X 軸、藥物互作和中醫(yī)藥。可以發(fā)現(xiàn)前 4 大領(lǐng)域研究的發(fā)端較早，而后 4 大領(lǐng)域研究的發(fā)端則稍微晚一些，見圖5。特別是腸 X 軸的研究，在 2013年以后才逐漸壯大起來。

圖5 中國腸道菌群研究的 8 大主題（A：8 大研究領(lǐng)域 2000-2019年發(fā)文數(shù)量的變化，點(diǎn)的大小代表發(fā)文量的多少；B：8 大研究領(lǐng)域之間的重疊度，左側(cè)柱狀圖展示各研究領(lǐng)域的全部文章數(shù)目，右側(cè)展示主題間文獻(xiàn)的重疊度，其中右上方條形圖展示相應(yīng)研究領(lǐng)域重疊的文獻(xiàn)數(shù)目）

值得一提的是，這些研究領(lǐng)域相互之間是存在較多關(guān)聯(lián)的。例如：代謝與飲食相關(guān)性最強(qiáng)，共享了 777 篇研究，代謝、免疫和飲食三者的重疊度也很高，共享了 695 篇研究論文。代謝、免疫和飲食 3 個因素與癌癥、心血管疾病兩個腸道菌群相關(guān)的疾病之間的關(guān)聯(lián)都十分緊密，體現(xiàn)了這些因素在疾病致病過程中的重要作用。與之相比，腸 X 軸和中醫(yī)藥研究作為較為獨(dú)立、有中國特色的研究領(lǐng)域，再加上總體研究數(shù)目較少，所以它們與其他研究主題重疊度表現(xiàn)得并不高。除此之外，也可以看到免疫、代謝、飲食、癌癥等 4 個領(lǐng)域下特有的研究數(shù)量也比較高，分別包括了 712、605、477 和 187 篇研究論文。

2.1.5 發(fā)展趨勢 為了揭示中國腸道菌群研究的發(fā)展趨勢，文章將近 10年最熱的關(guān)鍵詞做了梳理。因?yàn)樵缙谘芯空撐臄?shù)量比較少，所以文章將這 10年分成了 5年、3年和 2年的 3 個階段，并進(jìn)一步結(jié)合文章關(guān)鍵字的共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)來進(jìn)行闡述。

第一階段，見圖6，自 2010-2014年，關(guān)鍵字的共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)一共只有 9 個關(guān)鍵詞，其中最突出的是飲食誘導(dǎo)的肥胖（diet-induced obesity）、炎癥（inflammation）和胰島素抗性（insulin resistance）。這直觀地反映了研究者對腸道菌群的認(rèn)知是始于對肥胖機(jī)制的新認(rèn)識。這一新認(rèn)識或許可以由肥胖（obesity）和多樣性（diversity）之間的關(guān)系來指代——這是另外兩個與肥胖相關(guān)的核心關(guān)鍵詞。除此之外，還可以發(fā)現(xiàn) 16S rRNA 與人糞便有了重要的聯(lián)系，直觀來看，這意味著 16S rRNA 基因測序技術(shù)的進(jìn)步在腸道菌群研究中起到了關(guān)鍵的推動作用。但可能會被忽視的一點(diǎn)是，選擇糞便樣本作為研究對象在這其中功不可沒。這 5年間的另2 個關(guān)鍵詞是潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，它們與腸道菌群失衡的關(guān)系逐步被揭示。

圖6 腸道菌群研究在 2010-2014年間的研究熱點(diǎn)（圖中的點(diǎn)表示研究論文的關(guān)鍵詞，線表示關(guān)鍵詞的共現(xiàn)關(guān)系：即2 個關(guān)鍵詞同時出現(xiàn)在 1 篇文獻(xiàn)中。點(diǎn)的大小指示對應(yīng)關(guān)鍵詞出現(xiàn)次數(shù)的多少，線的粗細(xì)指示關(guān)鍵詞共現(xiàn)關(guān)系的強(qiáng)弱。為簡化圖形，共現(xiàn)次數(shù)少于 3 次的在圖中不可見。孤立的關(guān)鍵詞也被刪除）

第二階段，見圖7，自 2015-2017年，此 3年間的關(guān)鍵字共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)比第一階段已經(jīng)明顯更加豐富。肥胖、炎癥、飲食、多樣性等關(guān)鍵字蟬聯(lián)入榜。除此之外，健康、疾病、代謝和小鼠等相關(guān)研究也成為主要的研究主題。特別值得關(guān)注的是小鼠-炎癥之間具有特別強(qiáng)的共現(xiàn)關(guān)系，這體現(xiàn)了小鼠作為模式動物在相關(guān)研究中已經(jīng)處于不可或缺的地位。此外，多樣性-代謝之間也具有特別強(qiáng)的共現(xiàn)關(guān)系，說明在多樣性之上，研究人員開始關(guān)注菌群的代謝產(chǎn)物，而代謝產(chǎn)物后來被證明是重要的菌群效應(yīng)分子。圖中也可以發(fā)現(xiàn)，膽堿（phosphatidylcholine）是這一階段重點(diǎn)關(guān)注的代謝物。這一時期，腸道菌群與腫瘤之間的關(guān)系被進(jìn)一步理解，在圖中這體現(xiàn)在具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum）與腫瘤之間的較強(qiáng)的共現(xiàn)關(guān)系上。除此之外，蔗糖和減脂手術(shù)（bariatric surgery）之間的關(guān)系也在這一階段的研究中處于比較突出的地位。

圖7 腸道菌群研究在 2015-2017年的研究熱點(diǎn)

第三階段，見圖8，2018-2019年，這兩年間的研究主題呈現(xiàn)出異彩紛呈的情形。首先，可以發(fā)現(xiàn)炎癥的關(guān)鍵地位得到加強(qiáng)，甚至已經(jīng)處于核心節(jié)點(diǎn)的位置上，所有其他的研究主題都直接或者間接地與其相連。而炎癥之外，在肥胖、胰島素抗性、代謝與健康等傳統(tǒng)主題的基礎(chǔ)上，大量增加了毒性（toxicity）、激活（activation）、暴露（exposure）、調(diào)節(jié)（modulation）等與環(huán)境因子相關(guān)的研究主題，特別是阿特拉津（atrazine）和多酚類（polyphenols）這兩種典型環(huán)境污染物的出現(xiàn)，標(biāo)志著環(huán)境微生物學(xué)與腸道菌群的結(jié)合成為主流。還可以看到，（短）鏈脂肪酸（chain fatty acids）作為一個關(guān)鍵的菌群代謝產(chǎn)物，在此時期成為主要研究主題。有一些機(jī)制相關(guān)的主題詞也開始出現(xiàn)，如基因表達(dá)、蛋白偶聯(lián)受體等，標(biāo)志著腸道菌群的作用機(jī)制逐漸明確。特別值得一提的是，大腦出現(xiàn)在這一階段的關(guān)鍵詞中，這反映了腸腦軸相關(guān)研究在此期間取得的進(jìn)步。

圖8 腸道菌群研究在 2018-2019年的研究熱點(diǎn)

縱觀 10年間中國腸道菌群研究的主題詞，可發(fā)現(xiàn)“肥胖”是其中一個永恒的主題。對于腸道菌群研究而言，“肥胖”恰恰是一個福星，在早期有力地推動了腸道菌群研究取得重大進(jìn)展。除此之外，還可看到“炎癥”這一個關(guān)鍵詞在腸道菌群研究中的地位越來越突出，體現(xiàn)了腸道菌群與免疫系統(tǒng)的相互作用是腸道菌群發(fā)揮作用的主要途徑。

2.2 中國腸道菌群研究的萬方數(shù)據(jù)庫分析結(jié)果

2.2.1 發(fā)文量分析 2000-2019年中國腸道菌群研究發(fā)文量逐漸上升，到 2019年達(dá)到高峰，共 2483 篇，說明中國腸道菌群研究熱度逐年增加。

2.2.2 機(jī)構(gòu)分析 發(fā)文排名前 3 的機(jī)構(gòu)是：上海交通大學(xué)145 篇、大連醫(yī)科大學(xué) 116 篇、第三軍醫(yī)大學(xué) 70 篇。

2.2.3 期刊分析 發(fā)文排名前 10 的期刊是：《中國微生態(tài)學(xué)雜志》712 篇，《醫(yī)學(xué)綜述》84 篇，《胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志》70 篇，《中華醫(yī)院感染學(xué)》61 篇，《世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘（連續(xù)型電子期刊）》56 篇，《腸外與腸內(nèi)營養(yǎng)》54 篇，《中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志》54 篇，《山東醫(yī)藥》53 篇，《醫(yī)藥前沿》49 篇，《中草藥》48 篇，其中《中國微生態(tài)學(xué)雜志》是腸道菌群研究領(lǐng)域發(fā)文最活躍的中文雜志。

2.2.4 作者分析 目前此領(lǐng)域的專家信息見表1。其中浙江大學(xué)第一醫(yī)院的李蘭娟教授，內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué)張和平教授，上海交通大學(xué)趙立平教授是此領(lǐng)域最權(quán)威的中國專家。

表1 腸道菌群研究領(lǐng)域?qū)＜?TOP10（H 指數(shù)排序）

2.2.5 關(guān)鍵詞分析 萬方數(shù)據(jù)庫近 20年腸道菌群研究關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻次最高的是“腸道菌群”2517 次，“益生菌”531 次，“腸道菌群失調(diào)”327 次。大部分研究都集中在消化道疾病研究方面（表2）。

表2 萬方數(shù)據(jù)庫近 20年腸道菌群研究關(guān)鍵詞頻次表

3 討論

文章分析了 Web of Science 數(shù)據(jù)庫相關(guān)文獻(xiàn)，梳理了中國腸道菌群研究的歷史和現(xiàn)狀，從關(guān)鍵進(jìn)展、研究機(jī)構(gòu)、研究群體、研究領(lǐng)域等各個維度展示了相關(guān)的數(shù)據(jù)。從中可以發(fā)現(xiàn)，中國的腸道菌群研究是一個起步相對較早、成果顯著且當(dāng)前正處于一個高速發(fā)展的研究領(lǐng)域。在腸道菌群研究領(lǐng)域，中國也已經(jīng)擁有了像李蘭娟和趙立平等這樣一批享譽(yù)中外的知名科學(xué)家，一批高水平的研究機(jī)構(gòu)和不斷深入的研究內(nèi)容。

目前萬方數(shù)據(jù)庫近 20年關(guān)于腸道菌群在醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域中文文章分析結(jié)果顯示，從 2000-2019年，中國腸道菌群研究熱度逐年增加；上海交通大學(xué)是此研究領(lǐng)域最為活躍的機(jī)構(gòu)；《中國微生態(tài)學(xué)雜志》（中信所影響因子：1.525）是此領(lǐng)域發(fā)文量最多的中文雜志；上海交通大學(xué)趙立平教授、浙江大學(xué)第一醫(yī)院李蘭娟教授和內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué)張和平教授是中國此領(lǐng)域研究的頂級專家；在中國腸道菌群研究中，關(guān)于益生菌、腸道菌群失調(diào)、腹瀉和潰瘍性結(jié)腸炎的研究占據(jù)最多比例；腸道菌群主要研究疾病為潰瘍性結(jié)腸炎、腸道菌群失調(diào)和易激綜合征，部分上述疾病的中藥治療相關(guān)研究也比較受人關(guān)注。

中國學(xué)者對腸道菌群研究在世界范圍內(nèi)做出了巨大貢獻(xiàn)，在有關(guān)腸道菌群研究的基因組學(xué)和代謝組學(xué)研究方面取得了顯著成果。趙立平教授、李蘭娟院士、趙國屏院士等與倫敦帝國理工學(xué)院的 Nicholson 教授合作，發(fā)現(xiàn)了共生的腸道微生物調(diào)節(jié)人體的代謝表型，從代謝和宏基因組學(xué)的角度解釋了人類與腸道菌群可以共同進(jìn)化，并最終形成了密切的共生關(guān)系[2]。2014年李蘭娟團(tuán)隊(duì)、鄭樹森團(tuán)隊(duì)聯(lián)合國外學(xué)者進(jìn)一步采用宏基因組技術(shù)和更大的人群分析了肝硬化相關(guān)的疾病菌群特征，得到了 15 個生物標(biāo)記物，可以用來準(zhǔn)確地預(yù)測肝硬化[13]。還有一項(xiàng)研究是 2011年發(fā)表在Hepatology雜志上，由李蘭娟院士和中科院北京微生物所的朱寶利研究員團(tuán)隊(duì)合作完成，該研究基于 36 例肝硬化患者和 24 例健康對照，得出了肝硬化相關(guān)的疾病菌群特征，并鑒定了與肝硬化相關(guān)的 149 個可操作性分類單元[5]。華大基因團(tuán)隊(duì)在 2013年發(fā)表在Nature雜志上的一項(xiàng)研究揭示了與人體代謝性疾病相關(guān)的菌群特征[11]。趙立平團(tuán)隊(duì)在中國的肥胖人群中分離出一株產(chǎn)內(nèi)毒素機(jī)會致病菌，可以促進(jìn)無菌小鼠產(chǎn)生肥胖，從而建立了腸道菌群與肥胖之間的因果關(guān)系[12]。上述研究均對于解釋代謝性疾病與腸道菌群的內(nèi)在關(guān)系起了很大的推動作用。

趙立平教授團(tuán)隊(duì)揭示了大腸癌患者中的疾病菌群特征，發(fā)現(xiàn)了 11 個與大腸癌高度相關(guān)的物種類群，揭示了腫瘤等疾病與腸道菌群的內(nèi)在關(guān)系[9]。在藥物與腸道菌群的相互作用對藥物療效與作用影響等方面，華大基因團(tuán)隊(duì) 2015年在Nature雜志上發(fā)表一項(xiàng)研究，觀察了 2 型糖尿病常用藥二甲雙胍對人腸道菌群的影響[15]。另外，由中國臺灣長庚大學(xué)的賴信志教授領(lǐng)銜，于 2015年發(fā)表在Nature Communications雜志上的一項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)靈芝（水提取物）能通過調(diào)節(jié)腸道菌群的組成來降低小鼠肥胖[17]。由趙立平教授領(lǐng)銜，2018年發(fā)表在Science雜志上的一項(xiàng)研究，利用膳食纖維改善了 2 型糖尿病的癥狀。這些研究都進(jìn)一步揭示了藥物與腸道菌群的相互作用對于藥物療效與作用的關(guān)系[20]。

當(dāng)然，文章采用的方法也具有一定的局限性。首先，基于歷史引證網(wǎng)絡(luò)對研究脈絡(luò)的分析，其優(yōu)勢主要在于回溯性強(qiáng)，但是本身展望性不夠。所以，2018年及以后的一些關(guān)鍵研究可能沒有得到合理的展示。其次，文章在對研究機(jī)構(gòu)、科學(xué)家的評價(jià)中，主要采用了文章數(shù)量的指標(biāo)，但是數(shù)量不等同于質(zhì)量，文章數(shù)量多不一定意味著研究的重要性高，以及對應(yīng)科學(xué)家的學(xué)術(shù)成果水平較高等。最后，在進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)相關(guān)分析的過程中，為了對網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)進(jìn)行簡化，作者刪除了節(jié)點(diǎn)間比較弱的連接，同時隱去了孤立的點(diǎn)，會對結(jié)果產(chǎn)生一些影響，例如在作者合作網(wǎng)絡(luò)分析，如果有某一個科學(xué)家自己發(fā)表了非常多的研究成果，鑒于其是一個孤立的節(jié)點(diǎn)，在圖中就不會得到體現(xiàn)。

盡管存在上述缺陷，但是文章從文獻(xiàn)大數(shù)據(jù)的角度，系統(tǒng)展示了中國腸道菌群研究的相關(guān)內(nèi)容，具有一定的參考價(jià)值。