車鑫仁 劉艷 許玉洋 張學(xué)潮 張小平 杜漸 王駿 顧雯雯 江偉

杭州市疾病預(yù)防控制中心免疫預(yù)防所310021

流行性腦脊髓膜炎（簡(jiǎn)稱“流腦”）是腦膜炎奈瑟菌（Nm）感染引起的急性呼吸道傳染病，常在冬春季發(fā)病和流行，是細(xì)菌性腦膜炎中唯一能造成流行的疾病，具有發(fā)病急、流行廣、病死率高及菌群變遷和菌型漂移等特點(diǎn)[1]，在化膿性腦膜炎中發(fā)病居首位。我國每年報(bào)告數(shù)百例流腦病例，以散發(fā)為主，盡管部分地區(qū)醫(yī)療水平已達(dá)較高水平，流腦病死率仍高達(dá)5%～10%。10%～15%的流腦幸存者會(huì)遺留如精神發(fā)育遲滯、耳聾和癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，也可能伴有皮膚疤痕及截肢等，疾病負(fù)擔(dān)重，在部分地區(qū)流腦已成為重大公共衛(wèi)生問題之一，值得重視[2]。

Nm為需氧的革蘭陰性雙球菌，有莢膜，其毒力因子主要為莢膜多糖和外膜蛋白，通過飛沫或者接觸口腔分泌物傳播，是人類鼻咽的共生體[3]。根據(jù)Nm莢膜多糖的結(jié)構(gòu)特征可將其分為13個(gè)血清群，其中A、B、C、W135、X、Y群是目前主要流行的致病菌群。我國于2007年將流腦多糖疫苗納入國家免疫規(guī)劃，至2009年流腦發(fā)病率降至0.05/10萬以下[4]，但目前暫未開發(fā)成功或引入預(yù)防B群Nm感染的疫苗。隨著現(xiàn)代化進(jìn)程的加快以及頻繁的人員流動(dòng)，這為B群Nm在我國的傳播和流行提供了一定的便利條件，本文擬就B群Nm感染的流行現(xiàn)狀、人群帶菌情況及耐藥情況進(jìn)行闡述。

一、全球B群Nm感染的流行情況

從20世紀(jì)70年代起，歐美部分地區(qū)開始流行B群Nm，隨著菌群的變遷和多糖疫苗的應(yīng)用，B群Nm為多國地方性腦膜炎的首要病原菌，在已使用血清C群Nm結(jié)合疫苗的國家中此現(xiàn)象尤為突出。

1.美洲

B群Nm是美國、加拿大、阿根廷、哥倫比亞和烏拉圭等國家腦膜炎的首要病原菌（30.8%~73.0%）[5]。2006—2013年，加拿大B群Nm病發(fā)病率為0.33/10萬，其中魁北克省為0.76/10萬，且嬰兒發(fā)病率最高，其次是青少年人群。2008年以來，美國至少有8所不同的大學(xué)報(bào)告了B群Nm的暴發(fā)[6]，普羅維登斯學(xué)院的基線研究表明，4%的健康學(xué)生血清B群Nm陽性[7]。在南美區(qū)域，巴拉圭收集的1996—2015年126例流腦病例中，B群所導(dǎo)致的發(fā)病率高達(dá)60.3%[8]。

2.歐洲

B群Nm幾乎在所有歐洲國家都占主導(dǎo)地位（40.7%~91.7%）[5]，荷蘭1998—2002年及2006—2013年共收集到486株腦膜炎病例菌株，其中B群Nm有354株，占73%[9]。在英國，80%~90%的Nm病歸因于血清B群[10]。

3.非洲

位于撒哈拉以南非洲，西起塞內(nèi)加爾，東至埃塞俄比亞，流腦經(jīng)常暴發(fā)，這一地帶被稱為“非洲腦膜炎帶”，是全球流腦年度發(fā)病率最高的地區(qū)。北非侵入性腦膜炎（IMD）以B群Nm感染為主，且主要影響5歲以下的幼兒，2009—2016年北非分離出的腦膜炎菌株中88.8%是B群[11]。

4.大洋洲

B群Nm是澳大利亞和新西蘭IMD的主要原因（分別為72.5%和63.3%）[7]。2006—2015年，澳大利亞81%已知血清組IMD病例由B群Nm導(dǎo)致，發(fā)病率最高的是12個(gè)月以下嬰兒（11.1/10萬），其次為1~4歲兒童（2.82/10萬）和15~19歲青少年（2.40/10萬）；在473例2歲以下B群Nm感染者中，43%年齡在7個(gè)月以下，69%年齡在12個(gè)月以下；同時(shí)本土居民發(fā)病率明顯高于非本土居民，發(fā)病率比為3.8∶1，這可能與本土居民自2003年開始廣泛接種C群Nm疫苗有關(guān)[12]。

5.亞洲

亞洲絕大多數(shù)流腦由A、C群Nm引起，但B群Nm引起的流腦病例也在逐漸升高。2017和2018年日本報(bào)道了不同克隆群的B群流腦病例，中國多地也有連續(xù)出現(xiàn)B群Nm引起的病例報(bào)告，值得警惕[13]。

二、國內(nèi)B群Nm感染的流行情況

1.流行概述

我國B群Nm雖未見明顯流行，但在20世紀(jì)90年代B群Nm感染病例數(shù)量所占比例一度超過30%[14]。相關(guān)資料顯示歷年來在流腦患者和健康人群中分離到的B群Nm菌株數(shù)量占比呈上升趨勢(shì)。

目前在中國尚未見占優(yōu)勢(shì)的B群Nm菌株，但發(fā)現(xiàn)了與高毒力Nm CC4821密切相關(guān)的菌株[15]，并且多地檢測(cè)出此類毒株。目前我國主要B群Nm感染流行克隆群以CC4821為主[16-17]，并逐漸呈現(xiàn)出克隆化趨勢(shì)，聯(lián)系到我國主要流行的優(yōu)勢(shì)菌群是ST4821CC的C群菌株，提示我國ST-4821克隆群C群和B群菌株之間可能產(chǎn)生了轉(zhuǎn)換[3]。

2.時(shí)間分布特征

1975—1982年我國收集的流腦患者菌株中B群占2.3%，1984—1989年占10.2%，1990年后該比例達(dá)38.3%，2006—2014年累計(jì)報(bào)告流腦病例5 545例，實(shí)驗(yàn)室確診病例中B群 占10.38%[18]，2015—2019年B群 占 檢 出 分 群 的36.15%，比例最高[19]。以上研究表明隨著時(shí)間推移，流腦患者中由B群Nm感染引起的比例逐漸增高。

3.地區(qū)分布特征

數(shù)據(jù)顯示我國流腦流行具有明顯的地域性。2015—2019年對(duì)全國B群Nm感染所致流腦病例監(jiān)測(cè)顯示，報(bào)告B群菌株的省份數(shù)為19個(gè)，其中廣東（17例）、河南（15例）、浙江（14例）、貴州（7例）、河北（6例），共占55.14%（59/107）[19]。盡管各個(gè)地區(qū)報(bào)告的病例的數(shù)據(jù)有限，且不斷變化，但目前我國的流行病學(xué)可以按南北方地區(qū)進(jìn)行總結(jié)。

北方地區(qū)，雖然B群Nm感染所致的流腦病例數(shù)量至少，但其所占百分比較高。河北邯鄲于2009—2011年的流腦病例主要以B群Nm感染為主，自2011年后檢出減少[20]。2006—2013年山東省141例流腦病例種，B群Nm感染菌株有6株（11.54%）[21]，后B群呈優(yōu)勢(shì)流行菌[22]。山西省流腦菌群分布逐漸向B群、W群轉(zhuǎn)變[23-24]。2006—2017年遼寧省來自病例監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中的分離到的4株B群菌株，分為4個(gè)ST型，其中ST-12994為新發(fā)現(xiàn)的型別[25]。

南方地區(qū)，B群Nm發(fā)病占比高，嬰幼兒發(fā)病頻現(xiàn)。福建省各時(shí)間段B群Nm發(fā)病占比分布為28.57%（2004—2012年）、14.3%（2004—2016年）和29.8%（2005—2015年）[26]。浙江省2005—2007年流腦患者分離的49株Nm中，B群僅占6.12%；2006—2017年共分離到病例菌株71株，其中B群占16.9%（12株），其中2017年比例高達(dá)60%[27]。南方其他各地區(qū)分離出的Nm菌株中B群所占的百分比分別為：湖南占33.3%（2008—2016年）[28]，湖北西北地區(qū)占45.8%（2008—2017年）[29]，蘇州占61.54%（1992—2012年）[30]，江西占29.8%（2005—2015年）[31]。

綜合看來，多地首例B群Nm感染所致流腦病例多發(fā)現(xiàn)于2006—2009年，可能與當(dāng)時(shí)流腦監(jiān)測(cè)系統(tǒng)和上報(bào)系統(tǒng)的逐漸完善有關(guān)，但據(jù)此無法推測(cè)地區(qū)間發(fā)病規(guī)律，從分離結(jié)果看，帶型的相似性與分離地點(diǎn)或分離時(shí)間均無相關(guān)性[32]，因此相關(guān)結(jié)果還應(yīng)與全國各年間流腦中B群Nm感染平均占比及相關(guān)發(fā)病率作對(duì)比。

4.人群分布流行現(xiàn)狀

2015—2019年中國報(bào)告的流腦病例中，B群Nm感染患兒分別占0~4歲和5~9歲病例的58.56%和55.00%[19]。不同血清群發(fā)病年齡有所不同，B群病例中散居兒童所占比例較高（64.29%），在1歲以下兒童中致病率最高，與2006—2014年全國監(jiān)測(cè)結(jié)果相符[18]。

深圳曾報(bào)道1例B群Nm密切接觸者發(fā)病的病例[33]。2017年劉淳婷等[34]調(diào)查了貴州銅仁1例B群Nm感染所致流腦死亡病例，發(fā)現(xiàn)以學(xué)生為主的109人中B群Nm攜帶率達(dá)35.8%，發(fā)現(xiàn)其校園群體中B群Nm攜帶率高于省內(nèi)外同年齡段人群攜帶率。以上報(bào)道表明，有必要調(diào)查青少年校園內(nèi)攜帶B群Nm的情況，及時(shí)控制攜帶率較高的特殊群體，同時(shí)做好嬰幼兒和外來人口的管理和防護(hù)。

三、健康人群帶菌情況

據(jù)報(bào)道，有10%～20%的青少年或成年人為Nm的無癥狀攜帶者[35]，Nm攜帶持續(xù)時(shí)間為5～9個(gè)月，在獲得感染后2周內(nèi)產(chǎn)生保護(hù)性抗體，無癥狀攜帶者對(duì)Nm的傳播意義重大，因此研究B群Nm人群健康帶菌狀況對(duì)評(píng)估流腦流行人群及風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。

在我國北方，河北省（2006—2013年）、河北邯鄲（2009—2015年）和山東省（2006—2013年）監(jiān)測(cè)顯示B群Nm攜帶率 分 別 為0.19%[36]、1.25%[37]和0.15%[21]，B群Nm分 別 占 陽性結(jié)果的14.33%、44%和12.87%。在南方，湖南?。?008—2016年）、浙江?。?010—2016年）和江蘇?。?014—2015年）監(jiān)測(cè)顯示B群Nm帶菌率分別為1.27%[28]、0.08%[27]和2.65%[38]，B群Nm在陽性人群中所占分別為53.52%、50.0%和26.32%。2006—2010年，湖北省從健康人群中分離出18株菌株，共呈現(xiàn)15種ST型，病例中分離出4株，其ST型各不相同[32]。研究者就此進(jìn)一步做了比對(duì)分析，發(fā)現(xiàn)兩種來源的菌株均有明顯的基因多態(tài)性，提示湖北省B群Nm菌株存在多個(gè)克隆群，但尚未形成一個(gè)優(yōu)勢(shì)克隆群[32]。

四、菌株耐藥情況

20世紀(jì)50年代，隨著耐磺胺類藥物菌株的出現(xiàn)，青霉素成為治療Nm感染的首選藥物。而后，各地陸續(xù)報(bào)道了耐青霉素菌株的產(chǎn)生，后續(xù)隨著菌群演變，對(duì)于B群菌株的耐藥研究成了全球防治流腦的關(guān)鍵內(nèi)容之一。

2019年，埃塞俄比亞貢德爾鎮(zhèn)對(duì)健康中小學(xué)生咽拭子中分離出的Nm做藥敏實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)4株B群分離株對(duì)頭孢類、阿奇霉素、環(huán)丙沙星、氯霉素、利福平、甲氧芐啶/磺胺甲 唑耐藥性分別為75%、0、50%、25%、50%和100%[39]。2010—2019年摩洛哥卡薩布蘭卡分離出對(duì)青霉素G敏感性降低的B群菌株占84.09%（37/44），對(duì)環(huán)丙沙星/氨芐西林敏感[40]。由于中國與歐美的B群Nm在流行型上存在一定差異，國外B群Nm菌株耐藥情況僅可用于溯源對(duì)比后的用藥指導(dǎo)。

我國部分地區(qū)有關(guān)B群Nm對(duì)于常見藥物氯霉素、復(fù)方磺胺甲 唑、環(huán)丙沙星、利福平、青霉素、氨芐西林、萘啶酸的耐藥研究顯示：除北京朝陽區(qū)、齊齊哈爾醫(yī)院發(fā)現(xiàn)氯霉素耐藥外，其他地區(qū)未發(fā)現(xiàn)耐藥；另外除北京朝陽區(qū)、海南省外，其他地區(qū)未發(fā)現(xiàn)利福平耐藥[29，41-47]。河北省于2012—2013年首次發(fā)現(xiàn)對(duì)頭孢類不敏感的菌株，同時(shí)在病例菌株和健康人群菌株中均發(fā)現(xiàn)其對(duì)青霉素的敏感性降低[43]，海南省2010—2015年通過對(duì)比發(fā)現(xiàn)病例株較健康株對(duì)萘啶酸耐藥，且對(duì)環(huán)丙沙星的耐藥率更高[45]。

總之，我國Nm菌株對(duì)青霉素類藥物不敏感的菌株逐漸增多，對(duì)磺胺類和喹諾酮類藥物具有較高的耐藥性[46]，而對(duì)于美羅培南、頭孢類、米諾環(huán)素、阿奇霉素多敏感。Nm菌株的耐藥性情況有助于臨床及時(shí)有效治療流腦，而對(duì)于國內(nèi)暫無疫苗規(guī)劃的B群Nm菌株，全國的耐藥情況可影響預(yù)防性用藥及治療用藥策略的調(diào)整和相關(guān)指南的修訂。

五、結(jié)語與展望

目前，國內(nèi)外B群流行現(xiàn)狀存在差異，國外疫苗暫未證明適用于中國人群，國內(nèi)外對(duì)于健康人群B群帶菌情況以及在治療和預(yù)防用藥時(shí)耐藥性的現(xiàn)狀跟進(jìn)程度不同。對(duì)比國外流行情況，我國B群流腦流行以CC4821克隆群為主，與國際上已有的B群蛋白疫苗有差別[48]。對(duì)于B群Nm的流行趨勢(shì)，需要監(jiān)測(cè)近年病例情況以及實(shí)驗(yàn)室分離培養(yǎng)結(jié)果，同時(shí)關(guān)注健康人群帶菌情況，掌握菌群變遷規(guī)律，從而制訂更精準(zhǔn)的防治措施。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突