宋新雨， 宋俊權(quán)(綜述)， 胡 樂(審校)

動(dòng)脈粥樣硬化是一種常見心血管疾病，其病理學(xué)特點(diǎn)是受累動(dòng)脈內(nèi)膜出現(xiàn)黃色粥樣脂質(zhì)積聚物，同時(shí)伴有纖維組織增生和鈣質(zhì)沉積。動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，有多種危險(xiǎn)因素共同作用，病變主要累及大中動(dòng)脈[1]。血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment，VCI)是指腦血管病變及其危險(xiǎn)因素導(dǎo)致的臨床卒中或亞臨床血管性損傷，涉及至少一個(gè)認(rèn)知域受損的臨床綜合征，根據(jù)認(rèn)知功能受損程度分為輕度、中度和重度。重度VCI又稱為血管性癡呆(vascular dementia，VD)[2]。在全球范圍內(nèi)，癡呆患者已達(dá)4 750萬，每年增加約700萬。VCI是造成癡呆的第二大原因，做好預(yù)防和治療尤為重要[3]。研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化顯著影響患者的認(rèn)知功能，增加VCI和VD的發(fā)病率[4]，但動(dòng)脈粥樣硬化影響認(rèn)知功能的作用機(jī)制以及對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化干預(yù)對(duì)VCI的影響尚不明確。本文將從動(dòng)脈粥樣硬化與VCI的相關(guān)性、病理機(jī)制、治療以及預(yù)防等方面進(jìn)行綜述，為臨床預(yù)防和治療VCI提供思路和依據(jù)。

1 動(dòng)脈粥樣硬化與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性

1.1動(dòng)脈僵硬度與認(rèn)知功能 脈搏傳導(dǎo)速度(pulse wave velocity，PWV)和頸動(dòng)脈-股動(dòng)脈脈搏波速(carotid-femoral pulse wave velocity，cfPWV)是評(píng)判動(dòng)脈硬化程度的常用指標(biāo)。Singer等[5]發(fā)現(xiàn)PWV與認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)，薈萃分析結(jié)果顯示VD患者動(dòng)脈僵硬度明顯高于阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)患者和無癡呆人群。Hajjar等[6]的研究表明cfPWV是獨(dú)立認(rèn)知功能預(yù)測(cè)因子。對(duì)于年齡>65周歲的老年人群，高cfPWV和認(rèn)知功能低下顯著相關(guān)，而在較為年輕的患者(45～65歲)中，這種關(guān)系并不顯著。

1.2動(dòng)脈粥樣斑塊與認(rèn)知功能 動(dòng)脈粥樣斑塊是認(rèn)知功能障礙的重要危險(xiǎn)因素之一。頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度增加或動(dòng)脈斑塊堵塞導(dǎo)致頸動(dòng)脈狹窄會(huì)造成患者認(rèn)知功能顯著下降[7]。即便是亞臨床期的動(dòng)脈硬化也會(huì)造成認(rèn)知功能損害，對(duì)于心血管疾病機(jī)制的前瞻性研究結(jié)果表明，隨著動(dòng)脈粥樣硬化指標(biāo)增加，患者認(rèn)知功能呈線性下降，伴有冠狀動(dòng)脈鈣化患者的認(rèn)知功能評(píng)分顯著低于無冠狀動(dòng)脈鈣化患者，并且腹主動(dòng)脈內(nèi)膜厚度與認(rèn)知功能也存在一定的相關(guān)性[8]。

1.3高血壓與認(rèn)知功能 高血壓是VD和AD的危險(xiǎn)因素，其對(duì)認(rèn)知功能的影響與患者年齡有關(guān)。研究表明青年階段血壓升高可影響中年階段認(rèn)知功能，具體表現(xiàn)為記憶能力、信息處理能力和執(zhí)行能力的損害，且患者青年階段血壓越高，對(duì)中年階段的認(rèn)知功能損害越嚴(yán)重[9]。Framingham隊(duì)列研究和Honolulu-Asia Aging隊(duì)列研究的結(jié)果顯示中年階段血壓升高可使老年階段認(rèn)知功能損害風(fēng)險(xiǎn)增加，中年時(shí)期收縮壓持續(xù)超過160 mmHg的患者，老年階段發(fā)生認(rèn)知功能損害的風(fēng)險(xiǎn)增加2倍[10]。Chen等[11]的研究結(jié)果顯示高血壓前期(收縮壓為120～139 mmHg/舒張壓為80～89 mmHg)的中年患者，10年后的認(rèn)知功能也會(huì)受到損害。老年階段高血壓與認(rèn)知功能的聯(lián)系仍存在較大爭議，許多大規(guī)模的流行病學(xué)研究結(jié)果示老年人群高血壓與認(rèn)知功能沒有相關(guān)性[10]。

1.4低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)與認(rèn)知功能 研究發(fā)現(xiàn)，血漿高濃度LDL-C可損害患者注意力、記憶力和語言流暢等能力[12]。Smit等[13]研究表明LDL-C與即時(shí)記憶能力和延遲記憶能力下降有關(guān)，是認(rèn)知功能損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，這種損害作用與腦血流減少和腦白質(zhì)的高負(fù)荷相關(guān)。

2 動(dòng)脈粥樣硬化影響VCI的病理機(jī)制

2.1炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激 動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展與動(dòng)脈內(nèi)膜炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，氧化的低密度脂蛋白沉積于血管內(nèi)膜，單核細(xì)胞浸潤演化為吞噬細(xì)胞，吞噬氧化的低密度脂蛋白，形成泡沫細(xì)胞引發(fā)一系列的炎癥反應(yīng)。大量炎癥介質(zhì)引起微血管重構(gòu)和血管損傷，進(jìn)一步加重局部腦組織缺血缺氧，造成認(rèn)知功能障礙和心血管事件[14]。同時(shí)炎癥細(xì)胞浸潤造成凝血功能異常，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部微循環(huán)，腦部血供進(jìn)一步減少[15]。頸動(dòng)脈是大腦重要供血?jiǎng)用}，頸動(dòng)脈粥樣硬化所致血管狹窄會(huì)直接影響大腦血液供應(yīng)，使大腦長期處于低灌注狀態(tài)。持續(xù)低灌注狀態(tài)會(huì)造成腦組織慢性缺血缺氧和物質(zhì)交換障礙，少突膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞氧化應(yīng)激增加，活性氧(ROS)產(chǎn)生增加，造成神經(jīng)元結(jié)構(gòu)損傷和功能障礙，從而造成VCI[16]。

2.2微血管病變 動(dòng)脈粥樣硬化及心血管相關(guān)危險(xiǎn)因素造成腦內(nèi)廣泛復(fù)雜的血管病變。病變血管平滑肌層變薄，膠原纖維增多，血管變得細(xì)長曲折，造成慢性彌漫性腦缺血[17]。微血管病變和血管廣泛炎癥反應(yīng)會(huì)破壞血腦屏障，引起神經(jīng)細(xì)胞功能障礙。此外，動(dòng)脈粥樣斑塊破裂脫落形成栓子，堵塞顱內(nèi)微小動(dòng)脈，引起無癥狀腦部微梗死，多發(fā)微梗死會(huì)引起患者認(rèn)知功能障礙[18]。Matsumoto等[16]研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床期頸動(dòng)脈粥樣硬化可引起大腦額葉和顳葉微血管病變，使病變?cè)缙诨颊叱霈F(xiàn)認(rèn)知功能損害。顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化是VCI的重要危險(xiǎn)因素，可加速VCI向VD發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化患者更容易患VCI和VD，是VCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與其他心血管危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)[19]。此外，顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化造成顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄，腦細(xì)胞慢性缺血缺氧是無癥狀VCI的可能機(jī)制[4]。

2.3神經(jīng)元退行性病變 通過動(dòng)脈硬化小鼠模型認(rèn)知功能研究，發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈硬化會(huì)造成血腦屏障破壞和海馬區(qū)神經(jīng)元退行性病變[20]。海馬區(qū)是學(xué)習(xí)和認(rèn)知能力重要腦區(qū)，該區(qū)神經(jīng)元退行性病變可能是VCI病因之一。

2.4β-淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)沉積 腦內(nèi)Aβ沉積于腦血管被稱為淀粉樣腦血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)，是AD、VCI和腦微梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[21]。高血壓可能通過涉及Aβ沉積等機(jī)制參與AD發(fā)病，介導(dǎo)認(rèn)知功能損害[22]。

3 動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的VCI治療

流行病學(xué)研究和臨床研究結(jié)果說明動(dòng)脈粥樣硬化是認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)行預(yù)防和治療，可作為保護(hù)認(rèn)知功能的一種新治療方式。動(dòng)脈粥樣硬化防治方法包括體育鍛煉、藥物治療和手術(shù)治療。

3.1體育鍛煉 目前，越來越多的臨床證據(jù)表明規(guī)律的體育鍛煉可以保護(hù)認(rèn)知。針對(duì)女性的Nurses′ Health Study隊(duì)列研究(隨訪時(shí)間15年)[23]和針對(duì)男性的Honolulu-Asia Aging Study隊(duì)列(隨訪時(shí)間30年)研究[24]結(jié)果發(fā)現(xiàn)，長期堅(jiān)持體育鍛煉的人群擁有更好的認(rèn)知功能，認(rèn)知功能下降風(fēng)險(xiǎn)較低。規(guī)律的體育鍛煉對(duì)輕度認(rèn)知功能損害患者也具有治療效果，Baker等[25]的臨床研究發(fā)現(xiàn)有氧運(yùn)動(dòng)可改善輕度認(rèn)知功能損害患者的執(zhí)行功能和心肺功能，且對(duì)于女性患者益處更大。研究發(fā)現(xiàn)，中等強(qiáng)度體育鍛煉對(duì)認(rèn)知功能損害患者的記憶能力也具有改善作用[26]。體育鍛煉對(duì)認(rèn)知功能改善作用可能與增加神經(jīng)營養(yǎng)因子生物利用度、減少腦小血管損害和改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能有關(guān)。

3.2藥物治療

3.2.1 降壓藥物治療 高血壓是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素之一，降壓藥物也被用于動(dòng)脈粥樣硬化治療，不同種類降壓藥對(duì)動(dòng)脈硬化的改善也不盡相同。Shahin等[27]的薈萃分析顯示血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)和血管緊張素受體阻斷劑(angiotensin receptor blocker，ARB)可降低患者PWV指數(shù)，改善動(dòng)脈僵硬程度，且ACEI改善效果強(qiáng)于ARB。在改善認(rèn)知功能方面，Radaideh研究團(tuán)隊(duì)[28]對(duì)853例患者進(jìn)行6個(gè)月ARB類藥物治療后，觀察到患者簡易精神狀態(tài)評(píng)分(Mini-Mental State Examination，MMSE)較治療前提高1%，患者認(rèn)知功能得到輕微改善。但是也有隊(duì)列研究結(jié)果表明，降血壓藥物并不能降低癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且降血壓藥物使用不當(dāng)可能會(huì)加重患者認(rèn)知功能損害[29]。由于降血壓藥物主要藥理作用為降低外周阻力，并非逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈硬化，故其對(duì)認(rèn)知功能的保護(hù)作用需謹(jǐn)慎看待。

3.2.2 他汀類藥物治療 他汀類藥物可以有效預(yù)防和延緩動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和進(jìn)展，李旭東等[30]的研究提示大劑量阿托伐他汀能使高血壓患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度減退，抑制動(dòng)脈粥樣硬化，但其對(duì)腦功能保護(hù)作用仍不清楚。Power等[31]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物不能減緩高齡患者認(rèn)知功能下降和癡呆發(fā)生，且目前沒有文獻(xiàn)證明中年應(yīng)用或長期應(yīng)用他汀類藥物能保護(hù)認(rèn)知功能。Zhu等[32]研究顯示，他汀類藥物可改善患者認(rèn)知功能，降低AD和VD風(fēng)險(xiǎn)，這種作用可能與Aβ等生物標(biāo)志物下降有關(guān)。此外，由于不同種類他汀類藥物通過血腦屏障能力不同，對(duì)認(rèn)知功能的保護(hù)作用可能也不相同。

3.3手術(shù)治療 手術(shù)治療可以直接解除粥樣斑塊引起的血管狹窄，手術(shù)方式分為動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)和動(dòng)脈支架成形術(shù)，均可恢復(fù)動(dòng)脈血流，預(yù)防腦血管事件，但對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化引起的VCI的預(yù)防和治療效果仍存在一定爭議[33]。施瑩等[34]的研究表明相對(duì)于沒有手術(shù)治療的患者，行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)支架植入術(shù)的心?；颊哌h(yuǎn)期認(rèn)知功能損害輕。國內(nèi)外多項(xiàng)研究證實(shí)頸動(dòng)脈介入手術(shù)可顯著改善患者認(rèn)知功能，可能是由于腦部動(dòng)脈供血增加和栓子減少等[33，35]。但是，少部分針對(duì)內(nèi)膜剝脫術(shù)和支架成形術(shù)認(rèn)知功能改善效果的研究出現(xiàn)了相反結(jié)果。Saito等[36]通過神經(jīng)生理學(xué)測(cè)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)20%～30%的患者在接受動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)后會(huì)出現(xiàn)與低密度脂蛋白異常有關(guān)的認(rèn)知功能障礙。Chida等[37]發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)后，腦部過度灌注引起再灌注損傷也可導(dǎo)致認(rèn)知障礙發(fā)生。總之，手術(shù)治療動(dòng)脈粥樣硬化解除血管狹窄對(duì)VCI的治療效果存在一定爭議，同時(shí)有很多混雜因素影響研究結(jié)果，仍需開展長時(shí)間大規(guī)模前瞻性研究予以論證，但手術(shù)治療對(duì)腦血管事件有明確預(yù)防作用，故應(yīng)提倡早期手術(shù)治療解除管腔狹窄，恢復(fù)腦部正常血供。

4 結(jié)語

諸多臨床研究和動(dòng)物模型研究均表明動(dòng)脈粥樣硬化是認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，它能損害患者的認(rèn)知功能，加速向VD發(fā)展。認(rèn)知功能損害主要與氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)、微血管功能障礙、神經(jīng)元退行性變以及Aβ沉積等機(jī)制有關(guān)，但各種機(jī)制之間相互作用仍不明確。目前，藥物治療和手術(shù)治療動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)認(rèn)知功能的防治作用仍存在一定爭議，但適量體育鍛煉對(duì)于認(rèn)知功能有保護(hù)作用。