劉暢，賴倚文，高天舒

1 遼寧中醫(yī)藥大學 遼寧沈陽 110847

2 遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 遼寧沈陽 110032

橋本氏甲狀腺炎（HT）是最常見的自身免疫性甲狀腺炎（AIT），是一種以甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）升高和甲狀腺組織大量淋巴細胞浸潤為典型特征的的器官特異性自身免疫病，占甲狀腺疾病的20%以上，好發(fā)于20～50歲女性。我國TPOAb陽性率為10.19%，TgAb陽性率為9.7%[1]。本病病程進展可能出現(xiàn)不孕、橋本腦?。℉E）等并發(fā)癥，HE發(fā)病率約為2.10/10萬[2]，HT引起的女性排卵功能障礙、不孕等約占下丘腦-垂體-卵巢軸功能失調(diào)的5%～15%[3]。

HT屬于中醫(yī)學“癭病”、“虛勞”范疇。足太陰脾經(jīng)“上膈，挾咽”，所治即所及，經(jīng)氣的充盈與否會對甲狀腺的病理生理產(chǎn)生影響。本課題組前期體質(zhì)學研究結果表明甲功正常期HT以氣虛質(zhì)最多[4]，普遍表現(xiàn)為脾虛，臨床研究和動物實驗研究均證實“健脾益氣”法對治療HT有明顯療效[5-6]。脾虛則生痰、瘀，二者又能夠相互轉(zhuǎn)化，推動病情，出現(xiàn)伴發(fā)癥狀。因此，導師高天舒教授提出本病的基本病機是脾氣虛弱，夾痰夾瘀，壅于頸前。筆者根據(jù)中醫(yī)理論結合相關文獻，從脾的病理生理，HT的病變發(fā)展，脾虛與免疫及HT的關系以及治療的有效方法幾個方面進行論述，從脾探析HT，旨在為從脾論治HT及其并發(fā)癥提供理論依據(jù)。

脾的病理生理

1 脾的生理功能

脾臟的健運與否決定著人體的正氣是否充足，故脾虛是疾病發(fā)生的關鍵。早在先秦時期，《靈樞·五癃津液別》中就明確記載了“脾為之衛(wèi)”的理論，脾氣健運對衛(wèi)氣抵御外邪的功能有著重要作用。漢代醫(yī)家張仲景在《金匱要略》中提出“脾旺不受邪”的理論，金元李東桓進一步發(fā)展了這一理論，認為“內(nèi)傷脾胃，百病由生”。皆說明脾的功能健旺對抗病防御起著關鍵作用。故重視補脾對預防疾病的發(fā)生和提高機體的抗病能力都有重要作用，正如《寓意草·論善后之法》中所說:“理脾則百病不生”。歷代醫(yī)家均認為脾是抗病防御的中心環(huán)節(jié)，脾氣健運是機體自穩(wěn)且具備防御功能的關鍵，提示脾與免疫功能相關。脾虛則百病生，故臨床治脾至關重要。

《素問·玉機真臟論》中記載：“脾脈者……孤臟以灌四傍”。脾居中央，化生氣血，灌溉四傍，四肢百骸及其余四臟的充養(yǎng)皆依賴于脾的運化功能，且脾主肌肉，若脾虛則肌肉不充，筋骨失養(yǎng)，與甲狀腺激素（TH）能促進骨的生長發(fā)育，維持其強度和結構以及TH能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)肌肉系統(tǒng)密切相關。TH對心臟還有顯著的正性肌力作用，對心功能及血液系統(tǒng)的調(diào)節(jié)至關重要，皆與脾統(tǒng)血的功能相關。

2 脾虛致痰瘀

脾主運化，脾氣健運，周身水液才能正常代謝輸布，若脾虛失健，水液代謝失調(diào)，津液停滯，化而為痰。脾為后天之本，氣血生化之源，若脾氣虛弱，化源匱乏而使氣血生成不足或因氣虛無力運血均可致瘀。脾虛生痰，痰作為有形之邪，又阻滯氣機，妨礙血的運行而生瘀。脾虛所生之瘀，又反過來影響氣機，津液內(nèi)停，化為痰濕。脾虛生痰瘀，痰瘀又相互轉(zhuǎn)化，加重病情，出現(xiàn)伴發(fā)癥狀。

HT的病變發(fā)展

HT早期由于遺傳和環(huán)境等因素導致甲狀腺腺體破壞，淋巴細胞、漿細胞及散在的單核細胞浸潤甲狀腺組織。超聲表現(xiàn)為甲狀腺內(nèi)實質(zhì)回聲不均勻減低，此期實質(zhì)血流最為豐富[7]。中后期大量淋巴細胞浸潤攻擊甲狀腺腺體濾泡，濾泡變小萎縮，腔內(nèi)膠質(zhì)減少，細胞失去正常形態(tài)，濾泡結構被破壞，濾泡間形成纖維間隔，出現(xiàn)致密透明的纖維組織。此期甲狀腺因不能代償，功能逐漸降低，超聲表現(xiàn)為實質(zhì)回聲彌漫性減低，出現(xiàn)網(wǎng)絡樣條索狀強回聲改變，并伴結節(jié)樣的回聲改變，實質(zhì)血流降低[7]。

HT中后期明顯出現(xiàn)甲狀腺的纖維樣改變，甲狀腺纖維化的病機主要與痰、瘀、虛有關[8]。故HT病理進程中出現(xiàn)的甲狀腺纖維化可能緣于脾虛所生之痰、瘀，痰瘀又可引發(fā)HT的伴發(fā)癥狀：痰瘀阻滯胞宮，則伴發(fā)不孕；痰瘀上犯清竅，痹阻腦絡，則伴發(fā)認知功能障礙。故痰瘀不僅是HT病程中的病理產(chǎn)物，也是導致HT伴發(fā)癥狀最重要的病理因素。

從免疫學角度探析脾虛與HT及其并發(fā)癥的關系

1 脾虛與HT

機體處在正常的免疫應答中時，免疫細胞不會破壞自身組織，而維持免疫應答的順利進行與各種免疫細胞是否健全和免疫調(diào)節(jié)機制是否正常有關。HT所引起的甲狀腺組織結構破壞，最終導致甲狀腺功能低下的原因與其免疫應答處于異常情況，T淋巴細胞亞群平衡失調(diào)，出現(xiàn)抑制性T淋巴細胞的遺傳性缺陷，使其對B淋巴細胞形成自身抗體不能發(fā)揮正常抑制作用，生成大量破壞性的甲狀腺自身抗體密不可分[9]，T淋巴細胞亞群中Th1/Th2的免疫失衡和調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）/Th17的失衡在HT發(fā)病中尤為關鍵，是機體免疫功能紊亂的重要表現(xiàn)。

脾虛證也涉及到免疫學的各個方面，其免疫學本質(zhì)包括T淋巴細胞亞群比例失衡[10]等，這與HT免疫監(jiān)控失常時出現(xiàn)的情況不謀而合。謝鳴[11]等研究表明，脾虛模型存在T細胞亞群調(diào)節(jié)功能的紊亂，李家邦[12]等研究表明，脾虛模型大鼠免疫功能失調(diào)，Th1/Th2細胞比例失衡，李萍[13]等研究結果提示健脾可恢復Treg/Th17細胞間的免疫平衡，以上皆說明脾虛時自身免疫系統(tǒng)的紊亂。且HT發(fā)展到疾病晚期時的臨床癥狀與脾虛證患者由于氣血生化障礙使病情發(fā)展到一定程度時出現(xiàn)的全身性虛損證候大致相同。綜上，脾虛與HT關系密切，是其發(fā)病的重要因素，亦是其病機的中心環(huán)節(jié)。探析HT的病因病機及治療時，當以脾為先。

2 HT與不孕

不孕的兩個常見原因，多囊卵巢綜合征[14]和子宮內(nèi)膜異位癥[15]中甲狀腺自身抗體滴度均遠高于正常女性，提示不孕與甲狀腺自身免疫密切相關。T細胞異常是HT和不孕的共同免疫基礎[16]，Th1細胞介導細胞免疫，分泌干擾素-γ（IFN-γ）等多種細胞因子參與炎癥反應，是甲狀腺自身免疫反應的驅(qū)動因子，其介導的促炎免疫應答與胚胎植入失敗有關。Th2細胞通過釋放白介素-4（IL-4），白介素-5（IL-5）和白介素-10（IL-10）介導體液免疫，抑制Th1細胞功能。在生理狀態(tài)下，Th1、Th2細胞處于互相調(diào)節(jié)，互相制約的動態(tài)平衡。Th1/Th2免疫失衡時，IFN-γ的高分泌和IL-4、IL-10的減少參與HT和不孕的發(fā)病。有研究[17]發(fā)現(xiàn)，甲狀腺自身免疫者體內(nèi)NK細胞增加40%，其過度活化增強細胞毒作用并向子宮遷移可能導致受孕失敗。此外，有研究表明甲狀腺自身抗體可能通過人絨毛膜促性腺激素受體[18]或靶向透明帶[19]改變生育能力。

3 HT與認知功能障礙

免疫細胞可能通過調(diào)控成體海馬神經(jīng)發(fā)生進而影響認知功能[20]，T細胞異常是HT和認知功能障礙的共同免疫學基礎，CD4+T淋巴細胞的損耗導致海馬神經(jīng)和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）表達顯著減少[21]，Th17細胞通過外周淋巴組織產(chǎn)生促神經(jīng)源性細胞因子間接影響神經(jīng)發(fā)生[22]，Treg細胞則是通過產(chǎn)生IL-10促進正常和缺血小鼠SVZ的神經(jīng)發(fā)生[23]。有研究表明，HT患者血清中白介素-6（IL-6）增加[24]，而IL-6與執(zhí)行功能和處理素的的能力呈負相關[25]，且IL-6等炎性因子的釋放介導了小膠質(zhì)細胞在神經(jīng)發(fā)生中的損傷作用，因此，認知功能障礙還可能由CX3CL1/CX3CR1信號通路介導的小膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元的交叉連接部分的損傷引起。此外，肥大細胞的缺失也可能導致明顯的海馬神經(jīng)損傷。

益氣化痰活血——有效方法

脾氣虧虛是HT的發(fā)病根本，故在治療時應以補脾為先。本課題組前期臨床研究[5]證明加味補中益氣湯聯(lián)合中藥外敷法能有效改善HT患者臨床癥狀及甲狀腺功能。動物實驗研究[26]證明Th17細胞通過JAK2/STAT3 途徑參與NOD.H-2h4小鼠AIT的免疫應答，miRNA-155可能通過抑制SOCS1促進Th17細胞分化介導炎癥反應，參與AIT發(fā)生。補中益氣湯能減少淋巴細胞浸潤，改善免疫失常，原因可能是通過影響miR155-SOCS1軸反饋性調(diào)控JAK2/STAT3信號通路進而抑制Th17細胞分化。夏仲元等研究結果[27]也證明，補中益氣顆粒能夠改善HT甲狀腺功能，與本課題組研究結果一致。

HT出現(xiàn)不孕、認知功能障礙等伴發(fā)癥狀則是在脾虛的基礎上夾痰夾瘀，故在補脾以扶正固本的基礎上還應化痰祛瘀以治標。因此，導師高天舒教授在補中益氣湯的基礎上自擬益氣化痰活血方，本課題組前期臨床研究結果顯示[28，29]益氣化痰活血方不僅能緩解HT患者臨床癥狀、改善甲狀腺功能，同時能顯著降低甲狀腺自身抗體滴度，改善甲狀腺腫大，且能調(diào)節(jié)血脂，改善記憶力。動物實驗研究[6，30，31]提示益氣化痰活血方能減輕AIT小鼠甲狀腺濾泡細胞及間質(zhì)內(nèi)淋巴細胞浸潤程度，提示此方能通過降低Th17細胞分化的始動因子或通過影響miR155-SOCS1軸反饋性調(diào)控JAK/STAT3信號通路、下調(diào)Th17細胞轉(zhuǎn)錄因子RORγt、RORα及信號轉(zhuǎn)導蛋白STAT3的表達、增強Th1，Th2，Treg進而抑制Th17細胞分化，從而減少白介素-17釋放發(fā)揮免疫抑制作用，減輕AIT的程度。益氣化痰活血方還可能通過調(diào)節(jié)亞臨床甲減大鼠的甲狀腺功能及海馬BDNF改善記憶能力[32]。黃燕[33]等應用健脾化痰活血法治療不孕證也取得良好療效，結果顯示此法對排卵期子宮內(nèi)膜厚度、全身癥狀和BMI的改善均有積極影響。在HT所致不孕、認知功能損傷發(fā)病中痰瘀是最重要的病理因素，說明此方在HT中后期出現(xiàn)伴發(fā)癥狀時，即脾虛痰瘀期也能發(fā)揮良好療效，在健脾益氣的基礎上又化痰祛瘀，從發(fā)病根本到致病因素均可有效緩解。

結 語

脾氣虧虛是HT形成的重要原因，健脾益氣是HT及其并發(fā)癥的根本治則，化痰活血是對健脾益氣法的有效補充。從脾論治HT及其并發(fā)癥可為HT及其并發(fā)癥的中醫(yī)藥治療提供重要參考。