馮慧，趙健，楊慧霞

宮頸癌是妊娠期女性最常見的惡性腫瘤，每10萬(wàn)例妊娠中就有1.5～12例孕婦罹患宮頸癌，占宮頸癌年發(fā)病率的5%～13%。過(guò)去，由于篩查不足等原因，我國(guó)妊娠期宮頸癌的發(fā)病率為55/10萬(wàn)[1]。人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)疫苗在我國(guó)獲批使用不足5年，且人群接種率低，無(wú)法有效實(shí)現(xiàn)宮頸癌的一級(jí)預(yù)防。因此，孕前或妊娠期規(guī)范的宮頸癌篩查管理成為發(fā)現(xiàn)宮頸癌前病變和減少妊娠期宮頸癌發(fā)病的關(guān)鍵。

1 妊娠女性宮頸癌篩查時(shí)機(jī)和方式

計(jì)劃妊娠的女性如果近1年內(nèi)未進(jìn)行過(guò)宮頸癌篩查或篩查異常而未治療者，建議孕前或初次產(chǎn)檢時(shí)行宮頸癌篩查，推薦對(duì)有條件的個(gè)體采用宮頸脫落細(xì)胞學(xué)聯(lián)合高危型HPV檢測(cè)進(jìn)行宮頸癌初篩。初篩結(jié)果無(wú)異常者可繼續(xù)備孕或妊娠；妊娠期無(wú)需再篩查，分娩后或間隔3～5年后再篩查[2]。初篩無(wú)異常但妊娠期出現(xiàn)非產(chǎn)科原因的陰道出血、宮頸不規(guī)則增生等癥狀時(shí)需轉(zhuǎn)診陰道鏡評(píng)估宮頸情況。初篩結(jié)果異常者需轉(zhuǎn)診陰道鏡甚至活檢進(jìn)行宮頸病變風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，其處理原則總體與非妊娠期一致，即遵循“同等風(fēng)險(xiǎn)，同等管理”，但又趨于保守。

2 妊娠期宮頸癌篩查異常的管理

2.1 妊娠期人乳頭瘤病毒感染的管理

HPV感染在宮頸癌初篩異常中最常見，其與機(jī)體免疫狀態(tài)密切相關(guān)。一般認(rèn)為妊娠期母體激素水平及免疫系統(tǒng)的巨大變化不利于機(jī)體清除HPV，從而易發(fā)生持續(xù)性感染。有研究發(fā)現(xiàn)妊娠期HPV的感染率較高[3]，HPV16、18、31、35、45、51、52及56亞型的感染率均較非妊娠女性顯著增高。然而，近年來(lái)多項(xiàng)Meta分析和縱向研究認(rèn)為妊娠期女性高危型HPV陽(yáng)性率與同年齡段非妊娠期女性無(wú)差別。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)不同妊娠期，HPV感染風(fēng)險(xiǎn)不同。有研究發(fā)現(xiàn)妊娠中期HPV感染風(fēng)險(xiǎn)顯著高于妊娠早期、妊娠晚期及分娩后[4]；但也有研究得出相反的結(jié)論，即妊娠期HPV感染呈V形分布[3]。由于細(xì)胞學(xué)正常的高危型HPV感染者宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)III+病變的風(fēng)險(xiǎn)較低，約2.1%[5]；且與非妊娠期女性一樣，妊娠女性HPV感染往往也是一過(guò)性的，多于分娩后或哺乳期后轉(zhuǎn)陰，因此單純高危型HPV感染而細(xì)胞學(xué)無(wú)異常的孕婦建議分娩后6周進(jìn)行聯(lián)合復(fù)查[6]。由于非妊娠女性單純HPV16、18(+)感染者發(fā)現(xiàn)CINIII+風(fēng)險(xiǎn)分別為5.3%和3.0%[7]，妊娠期細(xì)胞學(xué)無(wú)異常而HPV16/18(+)的孕婦可立即轉(zhuǎn)診陰道鏡，也可推遲至分娩后6周行陰道鏡檢查。

2.2 妊娠期異常宮頸細(xì)胞學(xué)的管理

妊娠期異常宮頸脫落細(xì)胞學(xué)管理與非妊娠女性相似，但總體采取保守原則。妊娠不是陰道鏡或活檢的禁忌證；但在缺乏浸潤(rùn)癌的直接證據(jù)情況下，無(wú)論是診斷性操作，還是治療性操作都可推遲到分娩后進(jìn)行。細(xì)胞學(xué)“輕度異常”即意義不明確的非典型鱗狀上皮細(xì)胞(atypical squamous cells of undetermined significance，ASC-US)、低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變(low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL)者，CINIII+的風(fēng)險(xiǎn)為3%～7%[7-8]；妊娠期其進(jìn)展為腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)較低，不足1%；而分娩后自發(fā)逆轉(zhuǎn)和完全緩解率可高達(dá)62%～82%[2，9-10]；且妊娠期進(jìn)行陰道鏡檢查異常發(fā)現(xiàn)率低，不增加其預(yù)測(cè)價(jià)值。因此，高危型HPV陰性的ASC-US孕婦，建議分娩后6周進(jìn)行細(xì)胞學(xué)和HPV聯(lián)合復(fù)查；高危型HPV陽(yáng)性的ASC-US孕婦和LSIL孕婦(無(wú)論是否感染HPV)可以行陰道鏡檢查，也可以推遲至分娩后6周再行陰道鏡檢查[2，9]。但對(duì)于宮頸篩查結(jié)果持續(xù)異常(間隔至少12個(gè)月)或分娩后無(wú)條件進(jìn)行復(fù)查隨訪的孕婦，推薦妊娠期完成陰道鏡檢查。高度鱗狀上皮內(nèi)病變(high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)、不除外高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變的非典型鱗狀細(xì)胞(atypical squamous cells cannot exclude HSIL，ASC-H)、非典型腺細(xì)胞(atypical glandular cells，AGC)、子宮頸管原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)和鱗狀細(xì)胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)被認(rèn)為是細(xì)胞學(xué)高度異常，往往提示宮頸較高的癌前病變風(fēng)險(xiǎn)。妊娠期細(xì)胞學(xué)HSIL孕婦超過(guò)50%存在CINII+病變[11]；AGC中9.7%～23%可發(fā)現(xiàn)CINII～I(xiàn)II或AIS，1%～10%可能發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)癌[12-14]。因此，同非妊娠期女性管理相同，推薦對(duì)所有細(xì)胞學(xué)為ASC-H、HSIL、AGC和AIS的孕婦行陰道鏡檢查，必要時(shí)對(duì)可疑部位活檢。

3 妊娠期陰道鏡檢查和活檢

妊娠期細(xì)胞學(xué)和陰道鏡檢查均提示低度病變者一般無(wú)需活檢；但如果鏡下低度病變范圍較大者需活檢，以排除其中的隱匿性高度病變。妊娠期陰道鏡下懷疑高度病變者于病變最明顯處行定位多點(diǎn)活檢。另外，建議對(duì)宮頸病變持續(xù)存在，可能導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的(如反復(fù)大量出血、感染的宮頸贅生物)、存在病變持續(xù)或進(jìn)展高危因素(如吸煙、免疫抑制)的孕婦進(jìn)行宮頸活檢。

陰道鏡檢查未發(fā)現(xiàn)異常時(shí)，需結(jié)合細(xì)胞學(xué)和HPV結(jié)果進(jìn)行宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)綜合分析，決定管理策略：輕度異常者(包括高危型HPV(+)的ASC-US、LSIL)推薦分娩后6周復(fù)查宮頸細(xì)胞學(xué)及HPV；高度異常者(即細(xì)胞學(xué)HSIL、SCC、AIS者及高危型HPV(+)的ASC-H或AGC孕婦)進(jìn)行四象限隨機(jī)多點(diǎn)活檢。對(duì)陰道鏡下未發(fā)現(xiàn)異常且高危型HPV陰性的ASC-H或AGC孕婦，推薦間隔不超過(guò)12周復(fù)查細(xì)胞學(xué)和陰道鏡，不推薦隨機(jī)活檢。這是因?yàn)楸M管ASC-H、AGC也被認(rèn)為是高度異常細(xì)胞學(xué)，但高危型HPV感染與否對(duì)其宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)具有很好的分流預(yù)測(cè)價(jià)值。研究發(fā)現(xiàn)，高危型HPV陽(yáng)性的ASC-H女性CINIII+的危險(xiǎn)性約25%，但HPV陰性者僅3.0%；HPV陽(yáng)性的AGC女性發(fā)現(xiàn)HSIL、AIS及浸潤(rùn)癌的風(fēng)險(xiǎn)為59.5%，HPV陰性的AGC女性上述比例為1.1%[12，15]。可見，HPV陰性的ASC-H或AGC，尤其陰道鏡下未發(fā)現(xiàn)異常者宮頸高度病變風(fēng)險(xiǎn)較低，妊娠期可以緊密隨訪。

需注意的是，妊娠期由于陰道壁松弛、宮頸柱狀上皮外翻、充血、水腫、宮頸黏液粘稠等變化，宮頸往往暴露困難，陰道鏡檢查和診斷難度增加，應(yīng)該由有經(jīng)驗(yàn)的陰道鏡醫(yī)師進(jìn)行檢查和活檢[16]。盡管妊娠期機(jī)體處于高凝狀態(tài)，但由于宮頸充血、水腫，活檢后需常規(guī)壓迫活檢部位，必要時(shí)可使用明膠海綿、止血紗布，或紗布?jí)浩戎寡?4 h。

4 妊娠期宮頸上皮內(nèi)瘤變的管理

妊娠不是宮頸癌或?qū)m頸癌前病變的高發(fā)因素，妊娠本身不會(huì)促進(jìn)宮頸病變的進(jìn)展和宮頸癌的發(fā)生；相反，有研究認(rèn)為妊娠期宮頸成熟過(guò)程中的短暫性缺血及妊娠中晚期和分娩時(shí)宮頸創(chuàng)傷引發(fā)的炎癥、修復(fù)反應(yīng)，可能有利于宮頸病變的逆轉(zhuǎn)。妊娠期CIN大多數(shù)保持穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)，進(jìn)展為浸潤(rùn)癌的風(fēng)險(xiǎn)極低，約0～0.4%。因此，妊娠期宮頸病變的主要管理原則是在除外宮頸浸潤(rùn)癌的前提下進(jìn)行隨訪。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)妊娠期LSIL進(jìn)展的危險(xiǎn)不高，且分娩后逆轉(zhuǎn)率超過(guò)82%～91.1%[1-2]。因此，建議病理確診為L(zhǎng)SIL(CINI、P16陰性的CINII)及局灶HSIL的孕婦，可分娩后6周復(fù)查細(xì)胞學(xué)及HPV。妊娠期病理學(xué)HSIL的患者分娩后逆轉(zhuǎn)率約60%，無(wú)一例進(jìn)展為癌[1]；但鑒于陰道鏡和活檢部位的主觀性強(qiáng)，建議病理診斷為HSIL(CINIII、P16陽(yáng)性CINII)的患者妊娠期行細(xì)胞學(xué)和陰道鏡密切隨訪以排除進(jìn)展為宮頸浸潤(rùn)癌的可能，隨訪間隔12～24周，直至分娩后6～8周再行宮頸全面評(píng)估(細(xì)胞學(xué)、HPV及陰道鏡)[2]；妊娠期隨訪中，如未發(fā)現(xiàn)病變進(jìn)展可不必重復(fù)活檢，但如果細(xì)胞學(xué)和∕或陰道鏡懷疑病變進(jìn)展時(shí)，需對(duì)可疑部位再次活檢。再次活檢病理提示HSIL或降級(jí)者，繼續(xù)密切隨訪；病變進(jìn)展者結(jié)合孕周、腫瘤分期、患者意愿等決定治療方案。妊娠期禁止行宮頸管搔刮、禁止行子宮內(nèi)膜活檢。診斷性錐切手術(shù)僅在高度懷疑宮頸浸潤(rùn)癌時(shí)實(shí)施[2]。此外，如果活檢病理未發(fā)現(xiàn)HSIL，但細(xì)胞學(xué)、陰道鏡任一項(xiàng)懷疑高級(jí)別病變的孕婦建議謹(jǐn)慎對(duì)待，采用妊娠期病理學(xué)HSIL的管理方法，即妊娠期密切隨訪。

妊娠期宮頸癌和未行治療的HSIL孕婦早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)高于健康孕婦[17-18]，而未行治療的宮頸LSIL和單純HPV感染孕婦早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)與健康孕婦相同[19]。宮頸病變治療是否會(huì)導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局尚存在爭(zhēng)議。有研究發(fā)現(xiàn)孕前接受過(guò)宮頸治療，尤其宮頸錐切術(shù)的孕婦，早產(chǎn)、胎膜早破、絨毛膜羊膜炎、低出生體重兒等不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)較無(wú)宮頸治療史孕婦增加；切除或消融的宮頸組織越多，不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)越高；多次治療者更甚。不同治療方式早產(chǎn)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)略有不同，冷刀錐切術(shù)>激光錐切術(shù)>轉(zhuǎn)化區(qū)大環(huán)錐切術(shù)>消融治療；當(dāng)錐切深度超過(guò)10～12 mm時(shí)，切得越深，早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)越高[17-18]。但由于這些結(jié)果基于較差質(zhì)量的研究數(shù)據(jù)，當(dāng)校正可能混雜因素后，孕前宮頸切除術(shù)或消融治療與不良妊娠結(jié)局無(wú)關(guān)[2]。

5 妊娠期宮頸病變的分娩方式

感染HPV和罹患宮頸病變不影響孕婦的分娩方式。無(wú)論哪種分娩方式，新生兒均有可能感染HPV，剖宮產(chǎn)分娩者感染率低于陰道分娩者[20]。但新生兒發(fā)生HPV相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)極低，且主要為低危型HPV相關(guān)的疣狀增生。因此，HPV陽(yáng)性和∕或患有生殖道疣的孕婦也可經(jīng)陰道分娩，且不推薦對(duì)新生兒進(jìn)行常規(guī)HPV檢測(cè)。除了較大的宮頸增生或生殖道疣可能阻礙產(chǎn)道外，宮頸病變一般不影響分娩方式的選擇。而分娩方式對(duì)宮頸病變逆轉(zhuǎn)率無(wú)影響[21]。

6 妊娠女性人乳頭瘤病毒疫苗的接種

宮頸病變的一級(jí)預(yù)防毋庸置疑是及早接種HPV疫苗。2價(jià)、4價(jià)或9價(jià)HPV疫苗均未發(fā)現(xiàn)對(duì)妊娠結(jié)局或胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的不良影響[22]；但由于相關(guān)研究及證據(jù)較少，均不推薦妊娠期接種。但如果在疫苗接種過(guò)程中妊娠，停止后續(xù)接種；母乳喂養(yǎng)者停止哺乳后接種剩余劑次的HPV疫苗，而人工喂養(yǎng)者分娩后即可接種剩余劑次。不推薦哺乳期接種HPV疫苗。計(jì)劃妊娠者建議疫苗接種完成3個(gè)月后開始備孕。需要強(qiáng)調(diào)的一點(diǎn)是，HPV疫苗女性接種后宮頸癌篩查管理方法與普通女性相同。

7 結(jié)語(yǔ)

宮頸癌篩查是防控妊娠期宮頸病變的主要措施，但需權(quán)衡妊娠期檢查操作引起的孕婦焦慮、疼痛不適、陰道出血、流產(chǎn)、早產(chǎn)等風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)現(xiàn)、治療宮頸癌的獲益。宮頸脫落細(xì)胞學(xué)和∕或高危型HPV初篩無(wú)異常者常規(guī)隨訪；篩查結(jié)果提示：宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)較低者，包括非HPV16/18(+)，HPV(-)的ASC-US，分娩后6周復(fù)查；宮頸病變風(fēng)險(xiǎn)稍高者，即初篩結(jié)果為HPV16/18(+)、HPV(+)的ASC-US、LSIL的孕婦可以妊娠期行陰道鏡檢查也可將陰道鏡檢查推遲至分娩后；細(xì)胞學(xué)為ASC-H、HSIL、AGC、AIS或SCC者須行陰道鏡檢查。陰道鏡下未發(fā)現(xiàn)異常或擬診低度病變者不活檢；陰道鏡下可疑宮頸CINII～I(xiàn)II或?qū)m頸管病變進(jìn)展時(shí)推薦活檢。簡(jiǎn)言之，細(xì)胞學(xué)、陰道鏡(和∕或活檢)均未發(fā)現(xiàn)宮頸高度及以上病變者可分娩后復(fù)查；細(xì)胞學(xué)、陰道鏡及活檢中任一項(xiàng)提示高度病變者妊娠期密切隨訪監(jiān)測(cè)；高度懷疑或活檢證實(shí)宮頸浸潤(rùn)癌者行診斷性錐切或結(jié)合妊娠期、患者意愿等決定治療策略。