張露，楊菁，魏敏，程苾恒，江燕，李雋

由SARS-CoV-2病毒引起的全球大流行是當今時代最引人注目且涉及全球健康危機的疾病之一。季節(jié)性流感的大流行會增加孕婦感染后的發(fā)病率和死亡率，妊娠時由于子宮形態(tài)改變、母體免疫抑制，激素水平變化以及肺容量減小，COVID-19使孕婦更容易出現(xiàn)病情惡化，患有肺炎的孕婦病情加重時更傾向于剖宮產(chǎn)終止妊娠，而隨之帶來的低體重兒、早產(chǎn)、新生兒窒息等的風險增加。目前，由于妊娠期感染COVID-19研究數(shù)據(jù)有限，對SARS-CoV-2母嬰垂直傳播和母乳喂養(yǎng)的安全性仍存在分歧，因此迫切需要系統(tǒng)科學的數(shù)據(jù)指導關(guān)鍵決策。

1 冠狀病毒流行病學特征

冠狀病毒(CoV)存在于包括鳥類和哺乳動物在內(nèi)的各種動物中。它們可以分為四個屬，分別命名為Alphacoronavirus、Betacorona-virus、Gammacoronavirus和Deltacoronavirus[1]。SARS-CoV-2是人類CoV(HCoV)的最新成員，其中還包括229E、OC43、HKU1、NL63、嚴重急性呼吸綜合征(SARS)CoV和中東呼吸綜合征(MERS)CoV。最早報道SARS-CoV感染病例可追溯到2002年，在隨后的7個月，SARS流行導致37個國家共8 000多人感染，病死率達到9.6%[2]。SARS-CoV感染會導致下呼吸道感染，細胞因子風暴，一些危重患者中可出現(xiàn)危及生命的急性呼吸窘迫綜合征等。在后非典時期，冠狀病毒研究重新引起了人們的關(guān)注，為尋找新型HCoV做出了更多努力。2012年，另一起高致病性HCoV暴發(fā)來自沙特阿拉伯，從發(fā)生急性肺炎和腎衰竭的患者中分離出一種新的HCoV，其后命名為MERS-CoV[3]。MERS-CoV可誘導腎、肺和原代T淋巴細胞凋亡[4]。鑒于冠狀病毒的高流行和廣泛分布，其基因組的廣泛遺傳多樣性和頻繁重組以及人與動物之間的界面活動增加，頻繁的跨物種感染和偶然的外溢事件，新型冠狀病毒很可能定期在人體內(nèi)出現(xiàn)[5-6]。

作為同一譜系中的病毒，SARS-CoV和SARS-CoV-2非常相似。核苷酸序列同源性達82%[7]。序列相似性預測，SARS-CoV-2與宿主抗病毒防御之間相互作用的模式和方式與SARS-CoV相似，它們有共同的細胞受體血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensin converting enzyme，ACE)2蛋白，傳播途徑和方式相似，兩種病毒通過飛沫傳播，密切接觸是主要的危險因素，兩者都有超級傳播者事件發(fā)生。SARS-CoV的臨床表現(xiàn)與SARS-CoV-2相似，但是大多數(shù)患者感染SARS-CoV-2后癥狀比較輕微，免疫病理機制和誘導促炎細胞因子風暴是重癥患者的主要病因，治療SARS-CoV的藥物已經(jīng)證實對SARS-CoV-2同樣有效[8-11]。妊娠期SARS-CoV-2或其他CoV感染時，母嬰不良結(jié)局的風險增加[12]。ACE2主要存在呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)，是腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system,RAS)的關(guān)鍵酶，當表達ACE2的細胞被SARS-CoV-2感染時，病毒復制并引起免疫反應，破壞ACE2細胞，使高表達ACE2的器官出現(xiàn)灌注不足，胎盤血液灌注減少。而人類和動物研究均表明，妊娠早期使用ACE抑制劑可導致孕婦體重減輕，血壓降低，子宮血流和羊水產(chǎn)生減少，繼而導致胎兒低血壓或死亡。ACE抑制劑在妊娠中期或晚期最常見的不良反應包括宮內(nèi)發(fā)育遲緩、新生兒低血壓、腎功能衰竭、羊水過少、動脈導管未閉和肺發(fā)育不良等[13]。

2 妊娠期感染SARS-CoV-2的臨床特征

對385例妊娠合并新型冠狀病毒患者的系統(tǒng)性研究分析發(fā)現(xiàn)：95.6%患者為輕型，3.6%為重型，0.8%為危重型。17例患者需在重癥監(jiān)護室治療，包括6例患者需要機械通氣，1例患者死亡。256例新生兒中，死亡1例，3.1%需NICU治療，1.2%需機械通氣，4.7%為呼吸窘迫綜合征，肺炎發(fā)生率為1.2%，彌漫性血管內(nèi)凝血發(fā)生率為1.2%。30份臍血，23份羊水，12份胎盤，26份母乳樣品的新型冠狀病毒RT-PCR檢測均為陰性，該數(shù)據(jù)表明，懷孕期間COVID-19感染的臨床表現(xiàn)和疾病嚴重性與未懷孕的成年人相似，并且可能與不良的圍產(chǎn)期結(jié)局相關(guān)[14]。檢索截止2020年3月30日在線發(fā)表的中國孕產(chǎn)婦感染新型冠狀病毒肺炎的研究共15篇，79例分娩的孕婦中，90%為剖宮產(chǎn)分娩，對不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率進行統(tǒng)計，早產(chǎn)率37%，低出生體重發(fā)生率28%，胎兒窘迫發(fā)生率21%，胎膜早破發(fā)生率16%，死胎死產(chǎn)發(fā)生率1%，新生兒死亡發(fā)生率1%。該研究者認為，妊娠期高血壓、子癇前期、妊娠期糖尿病、雙胎妊娠與不良妊娠結(jié)局相關(guān)，此外，防止新型冠狀病毒可能存在的垂直傳播是選擇剖宮產(chǎn)和早產(chǎn)發(fā)生率較高的原因之一[15]?；趯OVID-19文獻的有限研究，Dang等[16]揭示了孕婦SARS-CoV-2感染后對胎兒和新生兒的潛在不利影響，包括早產(chǎn)、呼吸困難、宮內(nèi)生長受限、呼吸和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常以及免疫系統(tǒng)發(fā)育不良。這些影響的潛在機制是低氧血癥，冠狀病毒功能受體含量降低以及SARS-CoV-2感染引起的免疫相關(guān)損傷。研究認為SARS-CoV-2感染不僅影響孕婦，而且影響胎兒和新生兒的發(fā)育，導致各種妊娠并發(fā)癥并危及新生兒的正常發(fā)育直至成年[16]。

3 妊娠期感染SARS-CoV-2的診斷標準、藥物治療及產(chǎn)科處理

參照國家衛(wèi)健委對COVID-19患者的診斷標準及臨床分型，應注意與感染及非感染疾病相鑒別，如流感病毒、副流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒等其他已知病毒性肺炎，同時要關(guān)注患者在感染新型冠狀病毒基礎上合并其他病毒感染[17]?！度焉锲谂c產(chǎn)褥期新型冠狀病毒感染專家建議》提出新型冠狀病毒感染不是終止妊娠的指征，終止妊娠的指征取決于孕婦的疾病狀況，孕周及胎兒情況[17]。國家產(chǎn)科專業(yè)質(zhì)量控制中心喬杰、趙揚玉等認為對于輕型和普通型COVID-19孕婦，妊娠小于34周且無終止妊娠的醫(yī)學指征，可在嚴密監(jiān)測下繼續(xù)妊娠，而重型或危重型COVID-19孕婦應積極終止妊娠[18]。目前尚不清楚陰道分娩或剖宮產(chǎn)分娩哪種方式更安全，也缺乏陰道分娩是否會增加產(chǎn)程中母嬰垂直傳播風險研究，并且陰道分娩產(chǎn)程時間較長，有可能導致新生兒交叉感染，為盡可能地減少交叉感染以及減少產(chǎn)婦分娩過程中的體力消耗，可適當放寬剖宮產(chǎn)指征[19]。

抗病毒治療在中國已常規(guī)用于治療COVID-19感染，也建議孕婦使用，抗蛋白酶洛匹那韋/利托那韋的聯(lián)合治療，是已知的孕期相對安全的首選藥物方案。病毒對肺的廣泛損害大大增加了繼發(fā)細菌性肺炎的風險，當有細菌感染證據(jù)時應使用抗生素。通常不建議使用皮質(zhì)類固醇激素治療COVID-19肺炎，因為可能會延遲病毒從身體清除，但短期(3～5 d)使用了甲潑尼龍(每天1～2 mg/kg)在中國很常見，尤其是呼吸困難和嚴重低氧血癥，以減輕肺部炎癥并預防急性呼吸窘迫綜合征。因此，推薦這種方案仍適用于COVID-19孕婦，盡管其數(shù)據(jù)有效性和安全性需要進一步評估。對預期早產(chǎn)的患者，需肌肉注射倍他米松12 mg，24 h后再注射一次促進胎兒肺成熟[20]。核苷酸類似物瑞德西韋和氯喹抗瘧藥是抗COVID-19的有前途的藥物，在體外明確可以抑制SARS-CoV-2[21]。

4 SARS-CoV-2與垂直傳播

陳慧君等[22]對9例經(jīng)實驗室確診的COVD-19孕婦的臨床特征及其中6例乳汁、羊水、臍血、新生兒咽拭子標本進行檢測，其SARS-CoV-2的結(jié)果均為陰性，她認為可能由于樣本少和患者所處孕周的影響，尚未發(fā)現(xiàn)妊娠晚期SARS-CoV-2感染可導致垂直傳播引起胎兒宮內(nèi)感染。另一項對55例COVID-19孕婦和46例新生兒的結(jié)局分析，未發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2的垂直傳播證據(jù)[23]。陳爍等[24]首次報道對3例妊娠晚期感染SARS-CoV-2孕婦的胎盤進行病理學分析，未發(fā)現(xiàn)胎盤病毒感染的特異性改變，胎盤組織及新生兒核酸咽拭子檢測均陰性，提示目前無妊娠晚期感染SARS-CoV-2存在母胎垂直傳播的病理學證據(jù)。紐約市一項研究對675例即將分娩的婦女進行檢測發(fā)現(xiàn)，10.4%的婦女SARS-CoV-2陽性，其中78.6%無癥狀，對71例感染SARS-CoV-2母親分娩的新生兒進行SARS-CoV-2檢測均為陰性，但胎盤病檢顯示，患COVID-19的婦女與未患COVID-19的婦女相比，胎盤血流灌注異常以及胎糞污染的發(fā)生率增加[25]。胎盤血流灌注異常與死胎、胎兒生長受限，羊水過少和新生兒腦病發(fā)生有關(guān)[26]，可能會增加COVID-19孕產(chǎn)婦的不良妊娠結(jié)局。

然而，最近的病例報告似乎證明SARS-CoV-2仍然有垂直傳播的可能性，武漢大學中南醫(yī)院報道的6例COVID-19的孕婦分娩的新生兒中，有2例新生兒檢測IgM陽性，5例新生兒檢測IgG陽性。6例新生兒咽拭子和血液樣本的RT-PCR測試結(jié)果均為陰性。IgG在孕期可以通過胎盤轉(zhuǎn)移到胎兒體內(nèi)，出生時達高水平狀態(tài)，但是IgM因較大的分子結(jié)構(gòu)往往不能通過胎盤，這兩例新生兒IgM陽性可能是病毒穿透胎盤引起胎兒自身免疫產(chǎn)生所致[27]。對武漢市兒童醫(yī)院33例COVID-19母親分娩的新生兒進行分析，發(fā)現(xiàn)有3例新生兒確診感染SARS-CoV-2，由于在分娩過程中實施了嚴格的感染控制和預防措施，該研究認為新生兒上呼吸道或肛門SARS-CoV-2的來源很可能是母體，不能排除母嬰垂直傳播[28]。武漢大學人民醫(yī)院報道1例COVID-19孕婦在感染23天后在負壓手術(shù)間剖宮產(chǎn)分娩，新生兒出生2 h后SARS-CoV-2 IgG水平為140.32 AU/mL，IgM水平為45.83 AU/mL。Dong等[29]認為新生兒可能在母親診斷COVID-19到分娩的23天內(nèi)已經(jīng)暴露感染，并且實驗室檢查提示炎癥和肝損傷，出生2 h抽取的血液標本IgM明顯升高，支持垂直傳播的可能性。然而Kimberlin D W等[30]對Zeng和Dong等[27，29]的研究中3例新生兒的實驗室檢查結(jié)果進行分析判斷，認為IgM陽性可能不是先天性感染的證據(jù)。楊慧霞等[31]提出，明確是否存在宮內(nèi)感染仍需進一步動態(tài)觀察新生兒3～6個月IgM和IgG水平變化，并與母親的抗體滴度進行對比。

5 COVID-19母乳喂養(yǎng)的安全性

呼吸道傳播是COVID-19一種已知的傳播途徑，但是其他的途徑也是有可能的，對于全球健康而言，通過母乳喂養(yǎng)或食用感染SARS-CoV-2母親的乳汁，是垂直傳播的一種可能途徑。但是，COVID-19對嬰兒喂養(yǎng)方式的影響很少受到關(guān)注，美國兒科學會、疾病控制和預防中心、世界衛(wèi)生組織、聯(lián)合國兒童基金會等有關(guān)最佳嬰兒喂養(yǎng)方法指南的信息不一致。世界衛(wèi)生組織建議嬰兒出生后1 h內(nèi)開始母乳喂養(yǎng)，繼續(xù)純母乳喂養(yǎng)6個月甚至2年，在整個喂養(yǎng)過程中采取適當?shù)暮粑婪雷o，手部衛(wèi)生和環(huán)境清潔措施。聯(lián)合國兒童基金會建議COVID-19陽性母親繼續(xù)母乳喂養(yǎng)，同時采取預防措施，在哺乳前后戴口罩和洗手。而美國疾病控制與預防中心既不建議也不鼓勵母乳喂養(yǎng)，母親及家人與醫(yī)療保健單位協(xié)商后作出決定[32]。Lackey等[32]對14項測試人乳中人冠狀病毒的研究進行總結(jié)分析，其中有13項(包括48個乳汁樣品)是SARS-CoV-2和人乳汁的研究，除了1個樣本外，所有的樣本均檢測出SARS-CoV-2陰性。SARS-CoV-2呈陽性的單一樣本與大量證據(jù)顯然是不一致的，該作者認為對此結(jié)果的解釋仍需謹慎，需對人乳基質(zhì)進行嚴格驗證和優(yōu)化的實驗方法至關(guān)重要。由于缺乏關(guān)于SARS-CoV-2是否可以在母乳中和/或在母乳喂養(yǎng)期間垂直傳播的嚴格證據(jù)，人們對在母嬰COVID-19感染期間母乳喂養(yǎng)的安全性和最佳實踐的信心不足，因此迫切需要嚴格的證據(jù)，以證明母乳喂養(yǎng)中COVID-19垂直傳播途徑是否存在，更好地指導嬰兒早期喂養(yǎng)的選擇和臨床管理。

6 妊娠合并COVID-19患者治愈后的隨訪研究

SARS主要臨床表現(xiàn)為嚴重急性進展性肺損傷，同時可出現(xiàn)心肌損害、肝腎功能損害以及繼發(fā)感染等，而在恢復期可能出現(xiàn)肺纖維化、骨質(zhì)疏松以及股骨頭壞死等[33]。為挽救SARS患者的生命，大部分患者較長時間使用大劑量的激素因此帶來相應的不良反應，這是SARS患者股骨頭缺血性壞死的主要因素[34]。對16例北京地區(qū)兒童SARS病例出院1年半后進行隨訪研究，未發(fā)現(xiàn)股骨頭壞死病例，原因可能是兒童SARS病例較輕，激素使用時間短，用量少；其次，兒童自身血供豐富，代償力強。雖然疾病暴發(fā)期間，可能伴有各種心理問題，但是隨訪3個月后兒童均無明顯的心理障礙[35]。Wong等[36]報道，妊娠合并SARS患者中，早期妊娠的7例孕婦，4例孕婦出現(xiàn)自然流產(chǎn)，5例孕周>24周的孕婦中，4例孕婦盡管分娩前已治愈康復，但是為早產(chǎn)分娩，其中2例存在胎兒生長受限。MERS-CoV感染的臨床表現(xiàn)各不相同，從無癥狀感染到更嚴重諸如急性呼吸窘迫綜合征，多器官功能衰竭，敗血癥、休克甚至死亡[37-38]。MERS患者相比SARS患者，急性呼吸窘迫綜合征發(fā)生率高，MERS-CoV患者的死亡率(36%)高于SARS患者(10%)[39]。1例孕婦感染MSER-CoV表現(xiàn)為呼吸衰竭需進入ICU治療，但分娩了一名健康的新生兒[40]。另一項調(diào)查5例感染MSER-CoV孕婦都需要在ICU治療，1例孕周為34周的孕婦出現(xiàn)死胎，另1例新生兒分娩后4 h死亡[41]。一項多中心描述性研究涉及16家西班牙醫(yī)院回顧了2020年3月13日至2020年3月29日期間診斷為COVID-19的42例妊娠晚期孕婦的記錄，當時她們感染處于妊娠的晚期，最初的臨床癥狀主要是咳嗽，發(fā)燒和呼吸困難，而腹瀉、頭痛或失眠較少見。有3例孕婦需要進入ICU治療，其中1例孕婦因嚴重血栓栓塞死亡，52.4%的孕婦是陰道分娩，37例新生兒收治新生兒科，在住院或隨訪期間沒有出現(xiàn)死亡，也沒有發(fā)現(xiàn)COVID-19垂直傳播[42]。

目前我們已經(jīng)對SARS-CoV-2的致病抗原、檢測、流行病學、診斷、治療及預防有較深刻的了解。但是對血清抗體在體內(nèi)持續(xù)陽性到多久，治愈后患者再感染的概率，是否會出現(xiàn)類似SARS患者后遺癥，遠期對這類治愈人群的機體及心理影響等，仍需要更多的臨床醫(yī)生有計劃、有組織地參與隨訪工作中。多學科、多中心共同合作并完成對COVID-19的大樣本隨訪研究，將是近些年新型冠狀病毒肺炎孕產(chǎn)婦相關(guān)臨床工作中的重點。